Epatite autoimmune - Cause e patogenesi

La causa dell'epatite autoimmune è sconosciuta. Sono evidenti alterazioni immunitarie. I livelli sierici di gammaglobuline sono estremamente elevati. Risultati positivi al test delle cellule LE in circa il 15% dei pazienti hanno portato al termine "epatite lupoide". Gli anticorpi tissutali sono presenti in una percentuale significativa di pazienti.

L'epatite cronica (lupoide) e il lupus eritematoso sistemico classico non sono malattie identiche, poiché il lupus classico raramente presenta alterazioni a livello epatico. Inoltre, i pazienti con lupus eritematoso sistemico non presentano anticorpi contro la muscolatura liscia e i mitocondri nel sangue.

Nella patogenesi dell'epatite autoimmune, un ruolo importante spetta ai difetti della regolazione immunitaria, in particolare alla riduzione della funzione T-soppressore dei linfociti e alla comparsa di vari autoanticorpi. Questi anticorpi si fissano sulla membrana degli epatociti, creando le condizioni per lo sviluppo di reazioni citotossiche anticorpo-dipendenti che danneggiano il fegato e causano lo sviluppo di infiammazione immunitaria.

Meccanismi immunitari e autoanticorpi

L'epatite cronica autoimmune è una malattia caratterizzata da una regolazione immunitaria alterata, rappresentata da un difetto nei linfociti T soppressori (regolatori). Ciò determina la produzione di autoanticorpi contro gli antigeni di superficie degli epatociti. Non è noto se il difetto nell'apparato di regolazione immunitaria sia primario o conseguenza di alterazioni acquisite nella struttura antigenica dei tessuti.

L'infiltrato mononucleare nella zona portale è costituito da linfociti B e cellule T helper, con cellule citotossiche/soppressorie relativamente rare. Ciò è coerente con l'ipotesi che la citotossicità anticorpo-dipendente sia il principale meccanismo effettore.

I pazienti presentano livelli persistentemente elevati di anticorpi circolanti contro il virus del morbillo, probabilmente dovuti a un'iperfunzione immunitaria piuttosto che alla riattivazione del virus persistente.

La natura dell'antigene bersaglio della membrana epatocitaria resta da chiarire. Un possibile antigene, la proteina di membrana epatica (LMP), sembra svolgere un ruolo significativo nello sviluppo della necrosi a stadi. È stata dimostrata l'immunità cellulo-mediata alle proteine di membrana. I linfociti T del sangue periferico attivati sulle membrane epatiche potrebbero essere importanti per l'attacco autoimmune nell'epatite cronica.

Un gran numero di autoanticorpi viene rilevato nel siero dei pazienti. Il loro ruolo nella patogenesi e nel decorso della malattia è sconosciuto, ma hanno un grande valore diagnostico. Non vi sono dati certi a sostegno del fatto che gli anticorpi contro antigeni cellulari possano mediare in modo indipendente un attacco autoimmune.

Gli anticorpi antinucleari sono presenti nel siero di circa l'80% dei pazienti. I pattern di immunofluorescenza omogenei (diffusi) e "a chiazze" sono equivalenti. Il pattern "a chiazze" è più comune nei pazienti giovani con elevati livelli di transaminasi sieriche.

Il contenuto di DNA a doppio filamento aumenta in tutti i tipi di epatite cronica e i titoli più elevati si osservano nei pazienti con epatite autoimmune, nei quali scompare dopo la terapia corticosteroidea. Questa è una manifestazione aspecifica dell'attività infiammatoria.

Gli anticorpi contro la muscolatura liscia (actina) sono presenti in circa il 70% dei pazienti con epatite autoimmune e vengono rilevati in circa il 50% dei pazienti con colangite biliare primitiva (CBP). Vengono rilevati anche a basso titolo nell'epatite acuta A e B o nella mononucleosi infettiva. Titoli superiori a 1:40 sono raramente rilevati, ad eccezione dell'epatite cronica autoimmune di tipo I. Gli anticorpi appartengono alla classe IgM e l'antigene è l'S-actina della muscolatura liscia e scheletrica. È presente anche nella membrana cellulare e nel citoscheletro delle cellule epatiche. Pertanto, la comparsa di anticorpi contro la muscolatura liscia può essere considerata una conseguenza del danno epatico.

Anticorpi contro il recettore dell'asialoglicoproteina umana. L'antigene è un componente della proteina specifica del fegato (LSP). La sua presenza è strettamente associata all'infiammazione e all'attività epatitica.

Gli anticorpi antimitocondriali sono solitamente assenti o il loro titolo è molto basso.

Genetica

Come per altre malattie autoimmuni, le donne sono preponderanti tra i pazienti (8:1). La malattia può essere familiare.

I linfociti T effettori riconoscono un antigene solo se è presentato da molecole HLA autologhe sulla superficie degli epatociti danneggiati. L'interazione tra le molecole HLA, i peptidi antigenici presenti nella loro regione di base e i recettori delle cellule T è decisiva. Alcuni alleli nei loci HLA indicano una predisposizione individuale alla malattia corrispondente. Solo la predisposizione è ereditaria, non la malattia stessa, che può essere "innescata" da un antigene.

Il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) è localizzato sul braccio corto del cromosoma 6. I geni MHC di classe I e II sono altamente polimorfici. L'epatite autoimmune di tipo I nella popolazione bianca è associata all'HLA-A1-B8-DR3 o all'HLA-DR4. Nei giapponesi, la malattia è associata principalmente all'HLA-DR4. Le informazioni sull'epatite autoimmune di tipo II sono limitate. L'analisi della regione ipervariabile dell'HLA di classe II ha dimostrato che nella popolazione bianca la lisina in posizione 71 è fondamentale per lo sviluppo dell'epatite autoimmune di tipo I, mentre la posizione 13 è importante nei giapponesi.

Anche i geni che codificano per il complemento sono polimorfici e sono noti come geni HLA di classe III. L'allele C4A-QO dell'HLA di classe III è notevolmente aumentato nell'epatite autoimmune di tipo I e II. In futuro, la tipizzazione HLA potrebbe essere utilizzata per determinare la suscettibilità all'epatite cronica autoimmune. Tuttavia, per ulteriori progressi, è essenziale chiarire la natura del peptide antigenico nel letto HLA presentato ai linfociti.

Cambiamenti morfologici nel fegato

Il quadro morfologico corrisponde a quello di un'epatite cronica grave. L'attività del processo è irregolare e alcune aree possono essere praticamente normali.

Nella zona 1 sono visibili infiltrati cellulari, principalmente di linfociti e plasmacellule, che penetrano tra le cellule epatiche. L'aumentata formazione di setti isola gruppi di cellule epatiche a forma di rosette. La degenerazione grassa è assente. Sono visibili zone di collasso. Il tessuto connettivo si introduce nel parenchima. La cirrosi si sviluppa rapidamente, solitamente di tipo macronodulare. Apparentemente, epatite cronica e cirrosi si sviluppano quasi simultaneamente.

Nel tempo, l'attività del processo diminuisce, l'infiltrazione cellulare e il numero di necrosi a gradino diminuiscono, e il tessuto fibroso diventa più denso. All'autopsia, nei casi avanzati, si osserva un quadro di cirrosi inattiva. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, un'indagine approfondita consente di identificare zone di necrosi a gradino e formazione di rosette alla periferia dei linfonodi.

Sebbene l'infiammazione e la necrosi possano scomparire completamente durante le remissioni e la malattia rimanga inattiva per periodi di tempo variabili, la rigenerazione è inadeguata perché l'architettura perilobulare non torna alla normalità e il modello di danno è ancora rilevabile nelle fasi successive.

All'esordio della malattia, la cirrosi si sviluppa solo in un terzo dei pazienti, ma viene solitamente diagnosticata 2 anni dopo l'esordio. Ripetuti episodi di necrosi seguiti da collasso stromale e fibrosi aggravano la cirrosi. Col tempo, il fegato si rimpicciolisce e subisce macroscopiche alterazioni cirrotiche.

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