Epatite cronica C: cause

La causa dell'epatite C cronica è il virus dell'epatite C (HCV). È un virus di piccole dimensioni, di 30-38 nm, con un involucro e una parte interna, il core. L'involucro contiene le glicoproteine E1 ed E2, NS1. La parte interna contiene il genoma virale, un lungo RNA lineare a singolo filamento, e la proteina antigenica C (proteina C-core).

Il genoma virale contiene regioni che codificano per la sintesi di proteine strutturali e non strutturali. Le proteine strutturali includono la proteina C del core e le glicoproteine di membrana E1 ed E2. Le proteine non strutturali includono enzimi che svolgono un ruolo nella replicazione virale, l'RNA polimerasi RNA-dipendente, le proteine NS2 e NS4, l'elicasi NS3 (metalloproteinasi). Il ruolo chiave nella replicazione del virus C spetta alla proteinasi NS3, un enzima che catalizza la fase finale della sintesi della poliproteina virale. Gli anticorpi circolanti nel sangue vengono prodotti per ciascuna delle proteine strutturali e non strutturali. Questi anticorpi non hanno proprietà neutralizzanti il virus.

Esistono 6 genotipi del virus dell'epatite C, la cui classificazione si basa sull'analisi della regione 5'-terminale della regione non strutturale NS5 (genotipi la, lb, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4, 5, 6).

In Nord Africa sono diffusi 4 genotipi, in Asia settentrionale e sudorientale e in Estremo Oriente 1, 2, 6 e negli USA 1.

Ci sono oltre 500.000.000 di portatori del virus dell'epatite C in tutto il mondo. Il genotipo 1b è associato a un decorso più grave della malattia, a livelli sierici più elevati di HCV RNA, a una peggiore risposta alla terapia antivirale e a una maggiore probabilità di grave recidiva di epatite C dopo trapianto di fegato. Il genotipo 4 è associato a una scarsa risposta alla terapia con interferone.

L'infezione cronica da HCV solitamente inizia in una forma lieve, ma nel 50% dei pazienti la malattia progredisce nell'arco di 10 anni, nel 10-20% dei casi si sviluppa la cirrosi epatica e, meno spesso, il cancro al fegato.

Il virus dell'epatite C è un virus a RNA. I marcatori sierici del virus dell'epatite C sono l'RNA del virus e gli anticorpi anti-HCV (HCVAb).

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Come si trasmette l'epatite C?

L'epatite C cronica si trasmette in diversi modi:

• parenterale, in particolare trasfusionale (trasfusione di sangue, dei suoi componenti - crioprecipitato, fibrinogeno, fattori VIII e IX; somministrazione parenterale di vari farmaci; emodialisi); l'HCV è la causa principale di epatite post-trasfusionale (85-95% di tutti i casi);
• tratto sessuale;
• dalla madre al feto (attraverso la placenta).

Le manifestazioni istologiche dell'epatite C cronica variano da CPH a CAH con o senza cirrosi. La diffusione dell'epatite C dipende in larga misura da fattori ambientali.

Esistono 2 meccanismi principali di danno epatico causato dal virus dell'epatite C:

• effetto citopatico (citotossico) diretto del virus sugli epatociti;
• danno epatico immuno-mediato, supportato dai dati secondo cui l'epatite virale C può essere associata a malattie autoimmuni (sindrome di Sjogren, crioglobulinemia, ecc.), nonché dal rilevamento di infiltrazione di cellule linfoidi costituita da linfociti B e T nelle biopsie epatiche di pazienti con epatite virale C.

I marcatori del virus dell'epatite C vengono rilevati tra il personale medico dei reparti di ematologia nel 12,8%, nei pazienti con malattie del sangue nel 22,6%, nei pazienti con epatite cronica nel 31,8%, nei pazienti con cirrosi epatica nel 35,1% dei casi, nella popolazione della Russia nell'1,5-5% dei residenti.

L'immunità nell'epatite C non è ottimale (viene definita subottimale), il che non fornisce un controllo affidabile sul processo infettivo. Pertanto, l'epatite virale acuta C si trasforma così spesso in cronica, e questo spiega anche la frequente reinfezione da virus C. Il virus dell'epatite C "sfugge" alla sorveglianza immunologica. Ciò è dovuto alla capacità unica del virus dell'epatite C di modificare costantemente la struttura antigenica, rinnovandosi più volte anche nell'arco di un minuto. Questa costante variabilità del virus dell'epatite C fa sì che entro 24 ore compaiano 10 ^10-11 varianti antigeniche dell'HCV, simili ma immunologicamente diverse. In tale situazione, il sistema immunitario non ha il tempo di riconoscere continuamente un numero sempre maggiore di nuovi antigeni e di produrre continuamente anticorpi che li neutralizzino. Nella struttura dell'HCV, la massima variabilità si osserva negli antigeni di membrana, mentre la proteina C del core subisce poche variazioni.

Il decorso dell'infezione da HCV si estende per molti anni (come un'infezione virale lenta). L'epatite cronica clinicamente manifesta si sviluppa in media dopo 14 anni, la cirrosi epatica dopo 18, l'epatocarcinoma dopo 23-18 anni.

Una caratteristica distintiva dell'epatite virale acuta C è un decorso torpore, latente o asintomatico, che di solito rimane inosservato per lungo tempo, ma progredisce gradualmente e successivamente porta rapidamente allo sviluppo di cirrosi epatica con carcinoma epatocellulare (il virus dell'epatite C è un "killer silenzioso").

I marcatori della fase di replicazione del virus dell'epatite C sono il rilevamento di anti-HCVcoreIgM e IgG nel sangue con il coefficiente anti-HCVlgG/IgM entro 3-4 U in assenza di aHTH-HCVNS4 e il rilevamento di HCV-RNA nel sangue.

Il virus dell'epatite C può replicarsi anche extraepaticamente, compresi i monociti.

Meccanismi di danno epatico nell'epatite C cronica

Si ritiene che il virus abbia un effetto citopatico diretto. Questo effetto è diverso dal danno causato dall'HBV, che si ritiene sia immunomediato. Vi sono crescenti prove che anche i meccanismi immunitari svolgano un ruolo nella cronicità dell'infezione da HCV.

I flavivirus citotossici tendono a causare danno epatocellulare diretto senza infiammazione significativa. Nell'infezione cronica da HCV, l'istologia epatica rivela un danno minimo nonostante la progressione. La risposta linfocitaria è debole, con eosinofilia citoplasmatica degli epatociti. A differenza dell'epatite B cronica, il trattamento dell'infezione cronica da HCV con IFN è accompagnato da una rapida diminuzione dell'attività dell'ALT e della concentrazione di HCV-RNA.

Esiste una correlazione tra la gravità della malattia e il livello di viremia. Livelli molto elevati di viremia e gravi danni epatici si osservano nei pazienti con infezione cronica da HCV dopo trapianto di fegato.

La risposta immunitaria all'HCV è debole, come dimostrato dall'aumentata attività dell'ALT, accompagnata da un aumento dei titoli di HCV-RNA. Con l'inoculazione di un numero significativo di particelle virali (trasfusione di sangue), la malattia epatica è più grave rispetto a un ingresso meno massiccio del virus nell'organismo (uso di droghe per via endovenosa).

I portatoridi HCV presentano una viremia persistente da HCV senza epatopatia clinicamente evidente. Non esiste alcuna correlazione tra i livelli di RNA dell'HCV nel tessuto epatico e l'attività istologica.

La terapia immunosoppressiva riduce l'attività delle transaminasi sieriche, sebbene la viremia aumenti.

I risultati dell'immunomicroscopia elettronica suggeriscono che i linfociti T citotossici intralobulari favoriscono il danno epatico. I linfociti citotossici riconoscono gli epitopi del core e del rivestimento proteico dell'HCV. Studi in vitro sull'epatocitotossicità autologa hanno dimostrato in modo convincente che la tossicità dei linfociti T CD8⁺ restrittiva per HLA-1 è un importante meccanismo patogenetico nell'infezione cronica da HCV.

I test sierologici per gli autoanticorpi (antinucleare, antimuscolo liscio e fattore reumatoide) sono positivi. Tuttavia, questi autoanticorpi non influenzano la gravità della malattia e non hanno alcun significato patogenetico.

Sono state ottenute prove di citotossicità epatica nell'infezione cronica da HCV. Anche la risposta immunitaria all'HCV è chiaramente documentata, ma il suo ruolo come fattore protettivo e come fattore causale dell'infezione cronica rimane poco chiaro.