Ehrlichiosi

L'ehrlichiosi è un gruppo di malattie infettive zoonotiche acute, prevalentemente trasmissibili, caratterizzate da polimorfismo delle manifestazioni cliniche.

Epidemiologia dell'ehrlichiosi

Il mantenimento e la diffusione in natura degli agenti patogeni dell'ehrlichiosi monocitaria e granulocitaria sono associati alle zecche ixodide, mentre l'agente patogeno dell'ehrlichiosi sennetsu è presumibilmente associato a molluschi e pesci.

Negli Stati Uniti, l'agente eziologico dell'ehrlichiosi monocitaria è trasmesso dalle zecche A. americanum, D. variabilis, I. pacificus e, in una parte significativa dell'Eurasia, dalla I. persulcatus. Il principale vettore dell'anaplasmosi granulocitaria negli Stati Uniti è la zecca I. scapularis, in Europa dalla I. ricinus e nella regione della Siberia occidentale dalla I. persulcatus. Il tasso di infezione da ehrlichiosi di diverse zecche ixodidi può variare dal 4,7 al 50%. Inoltre, nel corpo di una singola zecca possono coesistere diversi microrganismi (ad esempio, ehrlichiosi, borrelia e virus dell'encefalite da zecche) ed è possibile che una persona venga infettata contemporaneamente da questi agenti patogeni.

I principali serbatoi di E. canis sono considerati i cani, mentre gli ospiti di E. chaffeensis sono i cervi. Anche cani e cavalli potrebbero essere possibili serbatoi di E. chaffeensis. Anticorpi contro E. phagocytophila sono stati trovati in diverse specie di roditori selvatici, ma a quanto pare negli Stati Uniti l'ospite principale di questi ehrlichi è il criceto dai piedi bianchi, così come il ratto selvatico, e in Gran Bretagna il capriolo. In Russia e Ucraina, l'ospite principale di Anaplasma phagocytophilum è l'arvicola selvatica.

L'Ehrlichia penetra nel corpo umano attraverso la saliva di una zecca infetta. Nel caso della febbre sennetsu, l'infezione è associata al consumo di pesce crudo.

Persone di qualsiasi età sono suscettibili alla malattia; gli uomini predominano tra coloro che si ammalano. Negli Stati Uniti, è stato accertato che l'ehrlichiosi monocitaria si verifica tra i residenti permanenti di alcuni stati del sud del paese con la stessa frequenza della febbre maculosa delle Montagne Rocciose, endemica in queste aree. Cacciatori, residenti rurali e persone che frequentano frequentemente foreste e taiga hanno maggiori probabilità di ammalarsi. Sono possibili anche malattie di gruppo.

L'ehrlichiosi è attualmente registrata in molti paesi. Negli Stati Uniti, l'ehrlichiosi monocitaria è stata confermata da test sierologici in quasi tutto il Paese. Casi isolati di ehrlichiosi monocitaria sono stati registrati sierologicamente in Europa (Spagna, Belgio, Portogallo) e in Africa (Mali). L'anaplasmosi granulocitaria, oltre che negli Stati Uniti, è stata registrata tra le persone attaccate da zecche ixodide in Inghilterra, Italia, Danimarca, Norvegia e Svezia.

In Russia sono state rilevate anche ehrlichiosi monocitaria e granulocitaria. Uno studio PCR su zecche raccolte nel Territorio di Perm ha rivelato che I. persulcatus era infettato da ehrlichiosi monocitaria, classificata come E. muris. Questo tipo di ehrlichiosi è stato descritto in Giappone, ma la sua patogenicità per l'uomo era sconosciuta. Dal 1999 al 2002, anticorpi contro E. muris ed E. phagocytophila, nonché contro A. phagocytophilum, sono stati rilevati in pazienti punti da una zecca. Nel Territorio di Perm, in Russia, la quota di anaplasmosi granulocitaria nella struttura delle infezioni trasmesse da zecche è del 23% ed è seconda solo alla borreliosi trasmessa da zecche; in oltre l'84% dei casi, queste malattie si presentano come infezioni miste.

Negli Stati Uniti i tassi di mortalità sono pari al 3-5% per l'ehrlichiosi monocitica e al 7-10% per l'anaplasmosi granulocitica.

L'attivazione delle zecche nelle stagioni più calde determina la stagionalità dell'ehrlichiosi monocitaria: aprile-settembre con un picco tra maggio e luglio. L'anaplasmosi granulocitaria è caratterizzata da due picchi di incidenza: il picco più significativo tra maggio e giugno è associato all'attività dello stadio ninfale del portatore, e il secondo picco tra ottobre (fino a dicembre) è associato alla predominanza di zecche adulte in questo periodo.

Nelle aree endemiche, è necessario effettuare una profilassi specifica di emergenza in caso di puntura di zecca (dose singola di 0,1 g di doxiciclina). La profilassi non specifica consiste nell'adottare misure anti-zecca prima di recarsi in un'area endemica per le zecche ixodidi (abbigliamento speciale e chiuso, trattamento con secaricidi). Dopo aver visitato un'area endemica, è necessario l'autopalpazione e l'esame reciproco per identificare le zecche attaccate.

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Quali sono le cause dell'ehrlichiosi?

Il nome generico Ehrlichia fu proposto nel 1945 da Sh.D. Moshkovsky in onore di Paul Ehrlich. Gli Ehrlichia sono organismi gram-negativi, immobili, simili alla rickettsiosi, parassiti intracellulari obbligati che si riproducono per scissione binaria e non formano spore. Secondo la classificazione moderna, la tribù Ehrlichia fa parte della famiglia delle Rickettsiaceae, ordine Rickettsiales, tribù degli α-proteobatteri. Oltre ai generi non classificati e al genere Ehrlichia stesso, la tribù comprende anche altri tre generi di batteri (Anaplasma, Cowdria, Neorickettsia) che causano malattie nei mammiferi. Il genere Ehrlichia è suddiviso in tre genogruppi. Il genogruppo canis unisce quattro specie di Ehrlichia: E. canis, E. chaffeensis, E. ewingii, E. muris. Il genogruppo phagocytophila include E. bovis, E. equi, E. phagocytophila, E. platus. Diverse genospecie di Ehrlichia spp. Il genogruppo risticii comprende due specie: E. risticii ed E. sennetsu. Alcune Ehrlichia non sono ancora state classificate e sono raggruppate in Ehrlichia spp.

Almeno quattro specie di questi batteri possono causare la malattia nell'uomo. Due specie di Ehrlichia sono considerate gli agenti eziologici dell'ehrlichiosi monocitaria: E. chaffeensis ed E. muris. Anche Anaplasma phagocytophilum, l'agente eziologico dell'ehrlichiosi granulocitaria umana (chiamata anaplasmosi granulocitaria dal 2004), è classificato come membro della tribù Ehrlichia (genere Anaplasma). E. sennetsu, l'agente eziologico della febbre sennetsu, è altamente endemico in un'area limitata del Giappone meridionale.

Morfologicamente, tutti i tipi di Ehrlichia sono piccoli microrganismi pleomorfi coccoidi od ovoidali, che presentano una colorazione blu scuro o viola quando colorati secondo Romanovsky-Giemsa. Si trovano nei vacuoli - fagosomi del citoplasma delle cellule eucariotiche colpite (principalmente leucociti) - sotto forma di cluster compatti di singole particelle del patogeno, chiamate morule per il loro aspetto. I vacuoli citoplasmatici contengono solitamente da 1 a 5 Ehrlichia, e il numero di tali vacuoli può raggiungere i 400 o più in una cellula. La microscopia elettronica di Ehrlichia ha rivelato un'ultrastruttura simile a quella di Rickettsia e lo stesso metodo di riproduzione: la scissione binaria semplice. Una caratteristica della parete cellulare di un singolo Ehrlichia è il distacco della membrana esterna dalla membrana citoplasmatica e il suo aspetto ondulato. La membrana interna mantiene un profilo liscio e contornato.

In base alla distribuzione dei ribosomi e delle fibrille di DNA, l'Ehrlichia, in particolare l'Ehrlichiosi monocitaria, è rappresentata da due tipi di cellule morfologicamente diverse.

• Con distribuzione uniforme in tutto il citoplasma - cellule di tipo reticolare; hanno dimensioni di 0,4-0,6x0,7-2,0 µm.
• Con la concentrazione e la compattazione dei componenti specificati al centro della cella. Questo tipo di cella ha dimensioni di 0,4-0,8x0,6 µm.

Si presume che le cellule di tipo reticolare rappresentino uno stadio precoce dello sviluppo microbico, mentre le cellule di secondo tipo riflettono la fase stazionaria del ciclo vitale. L'uscita di Ehrlichia avviene per rottura della membrana della morula-vacuolo e quindi della parete cellulare della cellula bersaglio, oppure per esocitosi (spremitura) di Ehrlichia dalla morula o per esocitosi dell'intera morula dalla cellula.

In termini di composizione antigenica, Ehrlichia non ha proprietà comuni con le rickettsie trasmesse da zecche e dal gruppo del tifo, né con la Borrelia. All'interno del gruppo Ehrlichia stesso, sono presenti antigeni crociati.

L'Ehrlichia non cresce su terreni nutritivi artificiali. L'unico substrato disponibile per l'accumulo di Ehrlichia al fine di studiarla e preparare antigeni specifici è costituito da cellule eucariotiche trapiantabili di tipo macrofago (linea di macrofagi canini DN 82) o di tipo epiteliale (linea di cellule endoteliali umane, cellule VERO, HeLa, LEC). Questo processo è laborioso e richiede molto tempo; l'accumulo di Ehrlichia in queste cellule è insignificante. Inoltre, i topi bianchi possono essere utilizzati per la riproduzione di E. sennetsu, in cui l'Ehrlichia causa un processo generalizzato con l'accumulo del patogeno nei macrofagi del liquido peritoneale e nella milza.

Patogenesi dell'ehrlichiosi

La patogenesi e la patomorfologia dell'ehrlichiosi non sono state sufficientemente studiate a causa della limitata disponibilità di dati autoptici, ma studi sperimentali sui macachi hanno permesso di studiare questa malattia più in dettaglio a livello istomorfologico.

La patogenesi dell'ehrlichiosi monocitaria e granulocitaria nella fase iniziale è causata dalla penetrazione del patogeno attraverso la pelle ed è identica a quella delle rickettsiosi. Non rimangono tracce nel sito di attacco della zecca. Il patogeno penetra nei tessuti sottostanti e si diffonde per via ematogena in tutto il corpo. Proprio come nelle rickettsiosi, il patogeno penetra nelle cellule, si riproduce nel vacuolo citoplasmatico e poi ne esce. Sono colpiti prevalentemente i macrofagi di milza, fegato, linfonodi e midollo osseo. Necrosi focale e infiltrati linfoistiocitari perivascolari possono svilupparsi in molti organi e nella pelle. Megacariocitosi ed emofagocitosi si sviluppano nella milza, nel fegato, nei linfonodi e nel midollo osseo, e in risposta si forma un'ipoplasia mieloide. L'infiltrazione perivascolare poliorgano da parte di linfoistiociti, l'emofagocitosi negli organi e nel midollo osseo, la compromissione della permeabilità vascolare e lo sviluppo di emorragie negli organi interni e nella cute sono particolarmente pronunciati nei casi gravi della malattia. In caso di esito fatale dell'ehrlichiosi monocitaria, si verifica un danno totale degli organi vitali con compromissione irreversibile della loro funzione. L'E. chaffeensis è in grado di penetrare nel liquido cerebrospinale e causare meningite. Le alterazioni nella composizione cellulare del sangue sono descritte come "sindrome da emofagocitosi". Il meccanismo di soppressione delle difese immunitarie nell'ehrlichiosi è ancora sconosciuto, ma l'esito fatale si sviluppa più spesso nei pazienti con segni clinici di lesioni secondarie di natura fungina o virale. Esistono dati sperimentali che suggeriscono che l'ehrlichia possa essere caratterizzata dal processo di L-trasformazione.

Nella febbre sennetsu, la porta d'ingresso si trova nella mucosa orale o nella faringe. L'infezione si diffonde poi attraverso i vasi linfatici e sanguigni ed è accompagnata da linfoadenopatia generalizzata, danno al midollo osseo e leucopenia. L'endotelio capillare è talvolta coinvolto nel processo infettivo, come evidenziato dalla comparsa di un'eruzione petecchiale o eritematosa.

Nell'ehrlichiosi diminuisce la produzione di citochine, regolatori della risposta immunitaria di varie famiglie (TNF-α, IL-6, fattore cholonestimolante granulociti-macrofagi), e aumenta la produzione di IL-1beta, IL-8 e IL-10, il che contribuisce alla morte dei batteri fagocitati e indica la partecipazione delle cellule immunocompetenti alle reazioni infiammatorie locali.

Sintomi dell'ehrlichiosi

L'ehrlichiosi ha un periodo di incubazione di 1-21 giorni e la malattia clinicamente manifesta di 2-3 settimane, ma a volte può durare fino a 6 settimane. I sintomi dell'ehrlichiosi sono vari: da asintomatici a quadri clinici pronunciati con decorso grave e potenzialmente letale. Sintomi comuni dell'ehrlichiosi: comparsa improvvisa di febbre, brividi, affaticamento, mal di testa, dolori muscolari, anoressia, nausea e vomito, nonché altri sintomi aspecifici di intossicazione osservati nelle infezioni da rickettsie. Nell'ehrlichiosi sennetsu non sono stati descritti esiti fatali e raramente si osserva un'eruzione cutanea, mentre nell'ehrlichiosi monocitica e granulocitica la mortalità raggiunge il 3-10% e un'eruzione cutanea eritematosa o petecchiale si registra rispettivamente nel 2-11% (fino al 36%) dei casi. I sintomi principali della febbre sennetsu sono un aumento della temperatura corporea fino a 38-39 °C, una linfoadenopatia generalizzata e un aumento del contenuto di monociti nel sangue periferico.

La durata del periodo febbrile nella febbre sennetsu non supera le 2 settimane, nell'ehrlichiosi monocitaria i 23 giorni, nell'anaplasmosi granulocitaria le 3-11 settimane. Poiché l'ehrlichiosi non presenta segni clinici patognomonici, i pazienti sono spesso sospettati di essere affetti da vari tipi di rickettsiosi, sepsi, influenza, infezioni delle vie respiratorie superiori, mononucleosi infettiva, ecc.

Nei pazienti con anaplasmosi granulocitaria, la malattia ha avuto un esordio acuto, con un aumento della temperatura durante il primo giorno a 39-40 °C, accompagnato da brividi. Contemporaneamente, si sono manifestati forte mal di testa, dolori muscolari e articolari. Con il progredire della malattia, i pazienti hanno lamentato insonnia persistente, sonno agitato e sonnolenza durante il giorno. Nessuno dei pazienti presentava disturbi neurologici. Sono stati osservati tachicardia, ipotensione e toni cardiaci ovattati; metà dei pazienti ha manifestato nausea e vomito nei primi due giorni di malattia. Secondo la letteratura, un'eruzione cutanea eritematosa, papulare o petecchiale viene rilevata in una fase precoce nel 10% dei pazienti, nella prima settimana di malattia nel 23% e per tutta la durata della malattia nel 36,2%. L'eruzione cutanea si diffonde su tutto il corpo, esclusi i palmi delle mani e le piante dei piedi. Nel territorio di Khabarovsk, l'eruzione cutanea è stata riscontrata nell'87% dei casi; Comparve tra il 1° e l'8° giorno, più spesso il 3° giorno di malattia. L'eruzione cutanea era prevalentemente maculata, di colore rosa pallido, gli elementi non si fondevano tra loro e le dimensioni non superavano i 10 mm. Non è stato osservato alcun fenomeno di eruzione cutanea. L'eruzione cutanea si è regredita senza effetti residui, di solito tra l'8° e il 9° giorno. In alcuni pazienti, nel sito di attacco della zecca, è stato osservato un infiltrato denso fino a 20 mm, ricoperto al centro da una crosta marrone scuro (questa reazione locale si è verificata solo in pazienti con attacco di zecca a lungo termine, superiore alle 24 ore). Nessun paziente presentava linfoadenopatia. In concomitanza con febbre alta, secchezza delle fauci, anoressia e ritenzione fecale per diversi giorni, sono stati osservati imbrunimento delle urine e ittero sclerale nel 20% dei pazienti; ingrossamento del fegato nel 33% dei pazienti. Il segno di laboratorio più costante nella maggior parte dei pazienti con ehrlichiosi monocitaria e granulocitaria era un aumento dell'attività delle transferasi epatiche nel siero sanguigno (ALT - 3-4 volte, AST - 1,5-2,5 volte). Nell'emogramma sono state osservate leucopenia, neutropenia (non più di 2,0x10 ⁹ /l) e uno spostamento pronunciato della formula verso sinistra. Nel 71% dei pazienti è stata registrata una trombocitopenia moderata, la VES era spesso aumentata (in media fino a 23 mm/h). Sono state osservate alterazioni delle urine nel 40% dei pazienti, caratterizzate da proteinuria (0,033-0,33 g/l) a leucocituria moderata (fino a 30-40 nel campo visivo).

Nei pazienti affetti da ehrlichiosi monocitaria del Territorio di Perm (1999-2000), sono stati osservati sintomi pressoché identici, ad eccezione di fenomeni catarrali in 1/4 dei pazienti, linfonodi sottomandibolari ingrossati fino a 1,5 cm e sviluppo di meningite in diversi pazienti. Alcuni di loro presentavano un danno al nervo facciale di tipo centrale. A differenza dei pazienti con anaplasmosi granulocitaria, i pazienti con ehrlichiosi monocitaria non presentavano rash cutaneo. L'iniezione dei vasi della sclera e della congiuntiva è stata osservata nel 42% dei casi. Sono possibili epatomegalia, sclera subitterica e colorazione scura delle urine con aumento del livello di bilirubina e dell'attività delle aminotransferasi. In alcuni pazienti è stato osservato un decorso a due ondate della malattia: la seconda ondata ha avuto un decorso più grave, manifestato da febbre alta e prolungata e grave intossicazione; in alcuni pazienti, in questo periodo, si è sviluppata meningite sierosa. È stato inoltre osservato un aumento dei livelli di creatinina, ma non si sono osservate manifestazioni cliniche di insufficienza renale. In metà dei pazienti sono stati riscontrati trombocitopenia, aumento della VES (16-46 mm/h) e leucopenia (2,9-4,0x10 ^{9 /l).}

I sintomi clinici scompaiono tra il 3° e il 5° giorno dopo l'inizio della terapia antibiotica. I convalescenti mantengono l'astenia per 4-6 settimane dopo la dimissione. Nei casi gravi di ehrlichiosi monocitaria e granulocitaria e in assenza di terapia etiotropica, è stata osservata più spesso disfunzione renale. Fino all'insufficienza renale (9%), si è osservata la comparsa di sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (CID) con emorragia gastrointestinale, polmonare o multipla. Nel 10% dei pazienti con anaplasmosi granulocitaria è stato osservato lo sviluppo di infiltrati polmonari. Alcuni pazienti hanno manifestato convulsioni all'esordio della malattia e si è sviluppato uno stato comatoso.

Diagnosi di ehrlichiosi

I principali segni che permettono una diagnosi di ehrlichiosi sono i dati clinici e di laboratorio, uniti all'anamnesi epidemiologica: il soggiorno del paziente in una zona endemica per l'ehrlichiosi, un'infestazione da zecche.

L'esame degli strisci di sangue colorati secondo Romanovsky-Giemsa dà risultati positivi (vacuoli nel citoplasma dei neutrofili o monociti contenenti gruppi di Ehrlichia) raramente e solo nella fase acuta della malattia.

La diagnosi sierologica dell'ehrlichiosi viene eseguita utilizzando RNIF, ELISA e, meno frequentemente, immunoblotting. La sieroconversione si verifica durante la prima settimana di malattia e gli anticorpi rilevati nei pazienti guariti possono persistere per 2 anni. Il titolo anticorpale minimo è 1:64-1:80 esaminando un campione di siero prelevato durante il periodo febbrile o la convalescenza precoce, nonché entro un periodo non superiore a un anno dall'esordio della malattia. I titoli anticorpali massimi nell'ehrlichiosi monocitaria nella terza-decima settimana di malattia erano 1:640-1:1280. Se i risultati dei test sierologici non sono conclusivi, la PCR è promettente.

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Diagnosi differenziale dell'ehrlichiosi

Poiché non vi sono sintomi patognomonici di ehrlichiosi e la malattia può progredire come un'infezione mista, la diagnosi differenziale è difficile. È piuttosto difficile suggerire una diagnosi clinica, anche tenendo conto delle alterazioni del quadro ematico. La presenza di un'infezione da zecche 1-3 settimane prima della malattia fa sospettare una borreliosi sistemica da zecche (borreliosi di Lyme) e, nelle aree endemiche, altre febbri trasmesse da zecche (febbre maculata del Colorado e delle Montagne Rocciose). La diagnosi differenziale viene effettuata anche con mononucleosi infettiva, tifo e febbre tifoide, leptospirosi. L'infezione mista che si verifica frequentemente (ehrlichiosi con la forma classica di borreliosi trasmessa da zecche ed encefalite trasmessa da zecche) lascia il segno sul quadro della malattia e spesso non presenta chiari segni differenziali necessari per la diagnosi clinica; tuttavia, nell'anaplasmosi granulocitaria, i sintomi di supporto possono essere un'epatite anitterica acuta, nonché grave leucopenia, linfopenia e un aumento del numero di elementi a bande all'esordio della malattia.

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Indicazioni per la consultazione con altri specialisti

Le complicazioni potenzialmente letali (grave insufficienza renale, emorragia massiva, ecc.) richiedono la consultazione di un rianimatore e il successivo trattamento del paziente in terapia intensiva.

Indicazioni per il ricovero ospedaliero

Le indicazioni al ricovero ospedaliero sono considerate un decorso grave della malattia e lo sviluppo di complicanze. Il 50-60% dei pazienti necessita di ricovero ospedaliero, con circa il 7% dei pazienti che necessita di terapia intensiva.

Trattamento dell'ehrlichiosi

L'Ehrlichia è sensibile ai farmaci della serie delle tetracicline (tetraciclina, doxiciclina) e, in misura minore, al cloramfenicolo.

Le più efficaci sono la tetraciclina (0,3-0,4 g quattro volte al giorno per 5-10 giorni) o la doxiciclina (0,1 g due volte il primo giorno, poi una volta sola): si può utilizzare anche la levomicetina. Il trattamento dell'ehrlichiosi deve essere combinato con misure patogenetiche e sintomatiche (disintossicazione, controllo delle complicanze, ecc.).

Esame clinico

La visita medica non è regolamentata. Si raccomanda la supervisione medica fino al ripristino della capacità lavorativa.

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Qual è la prognosi dell'ehrlichiosi?

L'ehrlichiosi ha una prognosi grave quando, in assenza di un trattamento tempestivo e completo, si sviluppano gravi complicazioni.