Esperal

L'Esperal, un agente avversivo o sensibilizzante all'alcol, provoca una reazione fisica tossica acuta se miscelato con alcol. Ricerche in corso e risultati clinici hanno chiarito il meccanismo d'azione del farmaco e ne hanno stabilito la sicurezza e l'efficacia nel trattamento dei disturbi da consumo di alcol in alcune popolazioni di pazienti.[ 1 ]

Il disulfiram è stato il primo farmaco approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento della dipendenza cronica da alcol. Nella sua forma pura, il disulfiram è una polvere di colore bianco-biancastro, inodore e insapore, solubile in acqua e alcol.

Educazione del paziente

I pazienti devono ricevere informazioni dettagliate su Esperal. L'uso di questo medicinale deve includere monitoraggio continuo, trattamento e consulenza. Se utilizzato senza un'adeguata educazione del paziente, motivazione e interventi di supporto, è improbabile che Esperal abbia un effetto maggiore di un breve periodo sui modelli di consumo di alcol, in particolare nei pazienti con scarsa aderenza al trattamento, forme più gravi di dipendenza da alcol o entrambe.

Oltre a fornire ai pazienti l'istruzione generale descritta nel Capitolo 6, gli operatori sanitari devono informare i pazienti dei seguenti punti chiave riguardanti la terapia Esperal:

• Vantaggi e limiti di questo farmaco
• Cosa aspettarsi da Esperal e tempi normali per il suo pieno effetto
• Dettagli completi sulla reazione disulfiram-alcol
• Importanti avvertenze relative al consumo di bevande alcoliche durante l'assunzione del farmaco.
• Avvertenze sull'uso di alcol in forme mascherate, ad esempio in salse, aceti, sciroppi per la tosse, lozioni dopobarba o unguenti.
• L'importanza della consulenza continua e della partecipazione a un gruppo di 12 passi o di auto-aiuto durante la terapia Esperal
• L'importanza di informare il consulente e il medico prescrittore in caso di errore o ricaduta
• L'importanza di informare i medici o i dentisti che il paziente sta assumendo questo medicinale quando è previsto un intervento chirurgico, incluso un intervento odontoiatrico.
• L'importanza di avere una scheda di sicurezza che indichi che il paziente sta assumendo Esperal, i sintomi di possibili reazioni disulfiram-alcol e il medico o la struttura da contattare in caso di emergenza
• Segnalare immediatamente al medico eventuali sintomi di possibili lesioni neurologiche.
• Segnalare immediatamente al medico qualsiasi sintomo di possibile danno epatico.
• Si consiglia ai medici di documentare che il paziente ha ricevuto e compreso le informazioni sopra descritte e di ottenere il consenso informato scritto del paziente per il trattamento prima di prescrivere Esperal.

Indicazioni Esperal

Il disulfiram è uno dei tre farmaci approvati dalla FDA per il trattamento della dipendenza da alcol. È un'opzione di seconda linea ( acamprosato e naltrexone sono agenti di prima linea) nei pazienti con adeguata supervisione medica. Esperal è sicuro ed efficace nel trattamento supervisionato a breve e lungo termine di individui dipendenti da alcol ma motivati a smettere di bere. Sono in corso ricerche sul trattamento di pazienti con dipendenza da alcol comorbida con PTSD, dipendenza da alcol e cocaina e dipendenza da cocaina da sola. [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Studi recenti su Esperal come inibitore del proteasoma e agente demetilante del DNA mostrano nuove promettenti potenziali applicazioni terapeutiche in tumori maligni e infezioni fungine. Esperal potrebbe svolgere un ruolo primario o aggiuntivo nel trattamento di infezioni fungine farmaco-resistenti (in particolare la candidosi) e tumori maligni, inibendo la proteina di trasporto ABC responsabile della resistenza. Inoltre, i dati mostrano che i metaboliti del disulfiram inducono p53, mediando l'apoptosi e la morte cellulare. Sono in corso ricerche sul ruolo del disulfiram come agente antitumorale.

Modulo per il rilascio

Flaconcini da 20 pezzi, 1 flaconcino in confezione di cartone. Flaconcini in polipropilene da 20 compresse da 500 mg.

Farmacodinamica

Nello stomaco, il disulfiram viene convertito nel metabolita attivo dietilditiocarbammato. Nel sangue, viene convertito in acido dietilditiocarbammico (DDC), che si decompone formando dietilammina e disolfuro di carbonio. Il DDC subisce un metabolismo di fase II per formare metaboliti solfossido e solfone. Questi composti S-ossidati sono i potenti metaboliti attivi che esercitano l'azione di Esperal. [ 5 ], [ 6 ]

Dipendenza da alcol

Il disulfiram inibisce irreversibilmente l'aldeide deidrogenasi (ALDH1A1) competendo con la nicotinamide adenina dinucleotide (NAD) a livello del residuo di cisteina nel sito attivo dell'enzima. L'ALDH1A1 è un enzima epatico coinvolto nella principale via ossidativa del metabolismo dell'alcol, che converte l'etanolo in acetaldeide. A dosi terapeutiche di Esperal, il consumo di alcol aumenta i livelli sierici di acetaldeide, causando sudorazione, palpitazioni, vampate di calore, nausea, vertigini, ipotensione e tachicardia. Questa costellazione di sintomi è nota come reazione disulfiram-alcol e scoraggia il consumo di alcol. La reazione è proporzionale alla dose del farmaco e dell'alcol. Pertanto, Esperal non è un farmaco anti-craving e non modula il meccanismo neurobiologico della dipendenza.

Dipendenza da cocaina

Esperal inibisce anche la dopamina beta-idrossilasi (DBH), l'enzima che converte la dopamina in noradrenalina, causandone l'accumulo. L'aumento dei livelli di dopamina corregge il deficit sottostante nei pazienti dipendenti da cocaina. Studi recenti hanno dimostrato una riduzione della frequenza e della quantità di consumo di cocaina nei pazienti trattati con Esperal.

A differenza di altri farmaci approvati per il trattamento della dipendenza da alcol, Esperal non agisce direttamente sui recettori degli oppiacei, dell'acido gamma-amminobutirrico o del glutammato nel cervello. Tuttavia, ha alcuni effetti sul sistema nervoso centrale inibendo l'enzima dopamina β-idrossilasi e influenzando la funzione serotoninergica. Non è ancora chiaro se Esperal riduca direttamente il desiderio di bere. Tuttavia, il farmaco interferisce sicuramente con il metabolismo dell'alcol, causando una grave reazione quando i pazienti mescolano Esperal e alcol. Si ritiene che la consapevolezza del paziente di una possibile grave reazione al consumo di alcol aumenti la sua motivazione ad astenersi. Alcuni esperti (ad esempio, Schuckit, 2006) mettono in dubbio l'efficacia del farmaco poiché il tempo tra l'assunzione di alcol e la reazione può arrivare fino a 30 minuti e l'intensità della reazione è imprevedibile.

Effetto sull'ossidazione dell'alcol

Normalmente, l'enzima alcol deidrogenasi presente nel fegato e nel cervello converte l'alcol in acetaldeide. L'enzima aldeide deidrogenasi (ALDH), anch'esso presente nel fegato e nel cervello, ossida l'acetaldeide, un sottoprodotto, in acido acetico. Esperal blocca questa ossidazione inibendo l'ALDH, causando un rapido aumento dei livelli di acetaldeide nel sangue in caso di consumo di alcol. Il risultato è chiamato reazione disulfiram-alcol e può aumentare i livelli di acetaldeide nel sangue di 5-10 volte rispetto all'assenza di Esperal. Il farmaco non influenza la velocità di eliminazione dell'alcol dall'organismo.

Reazione disulfiram-alcol

La reazione disulfiram-alcol inizia solitamente circa 10-30 minuti dopo l'ingestione di alcol. I suoi effetti collaterali variano da moderati a gravi (Appendice 3-2). L'intensità dipende dalle caratteristiche individuali del paziente. La reazione è solitamente proporzionale alla quantità di Esperal e di alcol ingerita. Effetti lievi possono verificarsi a concentrazioni di alcol nel sangue comprese tra 5 e 10 mg/100 ml. A 50 mg/100 ml, gli effetti sono solitamente completamente sviluppati. Quando la concentrazione raggiunge 125-150 mg/100 ml, può verificarsi perdita di coscienza. Sebbene le reazioni disulfiram-alcol possano essere pericolose per la vita, i dosaggi ridotti e l'attento esame medico dei pazienti, ormai prassi comune, hanno reso questo esito estremamente raro.

I primi ricercatori ritenevano che i pazienti dovessero sperimentare almeno una reazione controllata disulfiram-alcol per comprenderne gli effetti. La pratica di indurre deliberatamente una reazione somministrando dosi elevate di Esperal in combinazione con un "carico alcolico" è stata abbandonata. Per la maggior parte dei pazienti, una descrizione chiara e convincente della reazione è sufficiente.

Possibili effetti della reazione disulfiram-alcol.

Parte del corpo interessata	Moderare	Forma grave
Pelle del corpo	Sudorazione e vampate di calore, soprattutto nella parte superiore del torace e del viso.	Nessuno
Sistema respiratorio	Iperventilazione Difficoltà a respirare/mancanza di respiro	Depressione respiratoria
Testa, collo, gola	Odore di acetaldeide nell'alito Visione offuscata Pulsazioni alla testa e al collo Sete	Nessuno
Stomaco, apparato digerente	Nausea/vomito	Nessuno
Torace, cuore, sistema circolatorio	Dolore al petto/palpitazioni Ipotensione Tachicardia	Collasso cardiovascolare Aritmia Infarto del miocardio (in soggetti con malattia coronarica preesistente) Scompenso cardiaco congestizio acuto (in soggetti con disfunzione miocardica preesistente)
Cervello / sistema nervoso	Vertigini Svenimenti Irrequietezza marcata Confusione	Convulsioni dell'inconscio
Un altro	Debolezza	Morte

I primi ricercatori ritenevano che i pazienti dovessero sperimentare almeno una reazione controllata disulfiram-alcol per comprenderne gli effetti. La pratica di indurre deliberatamente una reazione somministrando dosi elevate di Esperal in combinazione con un "carico alcolico" è stata abbandonata. Per la maggior parte dei pazienti, una descrizione chiara e convincente della reazione è sufficiente.

Farmacocinetica

Circa l'80-95% di Esperal assunto per via orale viene assorbito dal tratto gastrointestinale e rapidamente distribuito nei tessuti e negli organi. Viene quindi metabolizzato in vari disolfuri misti. La frazione non assorbita viene escreta dall'organismo. Il disulfiram si lega irreversibilmente all'ALDH. Possono essere necessarie fino a 2 settimane affinché l'organismo sintetizzi una quantità sufficiente di enzima libero per metabolizzare adeguatamente l'alcol. Per questo motivo, l'assunzione di alcol può causare sintomi spiacevoli per 2 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose di Esperal.

Dosaggio e somministrazione

I medici non devono prescrivere Esperal finché non siano stati adottati i seguenti accorgimenti:

• Informare il paziente su Esperal e ottenere il consenso informato.
• Attendere che il paziente si sia astenuto dall'alcol per almeno 12 ore e/o che il livello di alcol nel respiro o nel sangue sia pari a zero.
• Eseguire un esame fisico, test di funzionalità epatica e renale di base e un test di gravidanza per le donne. Eseguire un elettrocardiogramma se clinicamente indicato (ad esempio, anamnesi di cardiopatia).
• Completare l'anamnesi medica e psichiatrica. Determinare eventuali allergie al disulfiram o ad altri farmaci; farmaci con o senza prescrizione, comprese le vitamine; anamnesi di malattie cardiovascolari, diabete, patologie della tiroide, disturbi convulsivi, disturbi del sistema nervoso centrale o malattie renali o epatiche; e, per le donne, stato riproduttivo, inclusa una gravidanza in corso o la pianificazione di una gravidanza o di un allattamento.

Dosaggio

Esperal è disponibile solo per uso orale. Le compresse sono disponibili nel formato da 500 mg. Le compresse possono essere frantumate e mescolate con liquidi (acqua, caffè, latte, succo di frutta) e devono essere assunte una volta al giorno. Il farmaco non deve essere iniziato finché il paziente non si sia astenuto dall'alcol per almeno 12 ore. I pazienti devono evitare alcol e prodotti contenenti alcol per almeno 14 giorni dopo l'interruzione di Esperal, poiché sono state segnalate reazioni disulfiram-alcol fino a 2 settimane dopo l'interruzione. Non vi è alcun beneficio nell'aumentare la dose di Esperal a più di 500 mg/die.

Dosaggio iniziale	250 mg/giorno in 1 dose al mattino o alla sera per 1-2 settimane.
Dosaggio medio di mantenimento	250 mg/giorno
Intervallo di dosaggio	125–500 mg/giorno
Dosaggio massimo	500 mg/giorno

Ulteriori informazioni sul dosaggio includono quanto segue:

• I pazienti che manifestano sedazione con Esperal devono assumerlo prima di coricarsi. Se la sedazione diurna persiste, ridurre la dose.
• Se il paziente riesce a bere alcolici senza problemi durante la dose iniziale standard (il che accade raramente), si può aumentare il dosaggio (la dose può essere aumentata a 500 mg/die con un attento monitoraggio). Non superare mai i 500 mg/die.
• Informare i pazienti che dimenticano una dose di assumerla non appena se ne ricordano. Tuttavia, se è quasi l'ora della dose successiva, è consigliabile saltare la dose dimenticata.
• Informare i pazienti di non assumere mai una dose doppia di Esperal.

Controllo del trattamento

Esistono solide evidenze che la somministrazione supervisionata sia essenziale per l'aderenza alla terapia Esperal (ad esempio, Brewer et al., 2000; Kristenson, 1995; revisione di Fuller & Gordis, 2004 ). Sebbene non assolutamente necessaria, la somministrazione supervisionata da parte di un farmacista, di un operatore sanitario o di un familiare è preferibile come componente chiave del piano di trattamento.

La tabella mostra i regimi di test di laboratorio raccomandati per la terapia con Esperal. In generale, la funzionalità epatica richiede un monitoraggio costante a causa dell'associazione occasionale di Esperal con danno epatico. A differenza del danno epatico indotto dall'alcol, che in genere mostra un elevato rapporto aspartato aminotransferasi/alanina aminotransferasi, il danno epatico indotto da disulfiram mostra in genere aumenti equivalenti e molto elevati di entrambi gli enzimi ( Bjornsson, Nordlinder & Olsson, 2006 ). Le donne in gravidanza devono interrompere immediatamente l'assunzione del farmaco. Lo screening tossicologico delle urine non è un metodo ideale per rilevare il consumo di alcol, sebbene a volte possa rilevare il consumo di alcol entro poche ore dal test.

Studi di laboratorio sulla terapia Esperal

Intervallo / Periodo	Tipo di test
Prima di iniziare la terapia Esperal per confermare l'astinenza e determinare i valori basali dopo la stabilizzazione	Esame dell'alcol nel respiro o nel sangue (se clinicamente indicato per confermare l'astinenza) Test di funzionalità epatica: alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma-glutamil transferasi, fosfatasi alcalina, lattato deidrogenasi, bilirubina, proteine totali, albumina, tempo di protrombina Emocromo completo, esami chimici di routine (se clinicamente indicato) Test di funzionalità renale: azoto ureico nel sangue (BUN) standard, creatinina Test di gravidanza (donne in età fertile)
10–14 giorni dopo l'inizio della terapia, poi mensilmente (o più frequentemente) per i primi 6 mesi di terapia; ogni 3 mesi in seguito	Esami di funzionalità epatica: alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma-glutamil transferasi, bilirubina.
Mensilmente durante la terapia	Test di gravidanza (donne in età fertile)
Come clinicamente indicato durante la terapia	Test di funzionalità renale: azotemia, creatinina. Screening tossicologico delle urine: eseguito solo in caso di sospetto consumo non segnalato di alcol o droghe.

Durata del trattamento e sospensione di Esperal

L'uso a lungo termine di Esperal non causa tolleranza. La somministrazione giornaliera continua può essere continuata fino a quando il paziente non abbia raggiunto un'astinenza alcolica stabile e duratura. A seconda del paziente, la terapia con questo farmaco può essere continuata per diversi mesi o anni. Uno studio di 9 anni su 180 pazienti con dipendenza cronica da alcol (Krampe et al., 2006) ha concluso che l'effetto positivo della terapia supervisionata a lungo termine (da 12 a 20 mesi) con il farmaco era di natura psicologica piuttosto che farmacologica, poiché il placebo ha funzionato altrettanto bene di Esperal. Tuttavia, lo studio ha dimostrato che la probabilità che un paziente continui ad astenersi per diversi anni dopo l'interruzione della terapia farmacologica è direttamente correlata alla durata della terapia supervisionata con Esperal o placebo.

Per alcuni pazienti che hanno completato con successo il trattamento Esperal e che si trovano ad affrontare situazioni ad alto rischio di ricadute, come eventi sociali o viaggi, potrebbe essere opportuno continuare la terapia insieme a interventi comportamentali per aiutarli a far fronte alla situazione ad alto rischio ed evitare ricadute.

Non si verifica alcuna sindrome da astinenza con la sospensione di Esperal, ma i pazienti devono essere avvisati che potrebbero verificarsi reazioni alcol-disulfiram entro 2 settimane dalla sospensione del farmaco.

Utilizzare Esperal durante la gravidanza

Sebbene Esperal non sia assolutamente controindicato, dovrebbe essere evitato perché il rischio per il feto non è noto. (Le pazienti in gravidanza devono ricevere terapia comportamentale, se necessario in ambiente ospedaliero.) Non somministrare Esperal a madri che allattano. Le pazienti devono interrompere l'allattamento prima di assumere questo farmaco.

Controindicazioni

Esperal non è un'opzione sicura per tutti. Questo farmaco è assolutamente controindicato nei pazienti con coronaropatia significativa o insufficienza cardiaca. Casi di insufficienza cardiaca e decesso si sono verificati in pazienti con grave miocardiopatia subito dopo l'inizio della terapia. Esperal è controindicato in caso di psicosi, poiché potrebbe peggiorarla. È necessaria cautela nei pazienti con anamnesi di epatopatia e il medico deve valutare rischi e benefici. I pazienti che assumono metronidazolo, paraldeide, alcol o prodotti contenenti alcol (salse, sciroppi per la tosse, aceto) non devono assumere questo farmaco e devono essere informati in anticipo su come evitare una reazione disulfiram-alcol. Non somministrare mai a un paziente con o senza sospetta ingestione di alcol. È necessario il consenso informato e la comprensione della reazione disulfiram-alcol. Esperal può essere un'opzione terapeutica con cautela nei pazienti con convulsioni, diabete, patologie della tiroide, traumi cranici e malattie renali a causa della possibilità di una reazione accidentale disulfiram-alcol.

Avvertenze sul disulfiram

Condizioni o circostanze del paziente	Raccomandazioni per il trattamento
Anamnesi di malattie cardiache, diabete mellito, ipotiroidismo, epilessia, danni cerebrali, nefrite cronica o acuta, cirrosi epatica o insufficienza epatica	Usare con cautela. Non ci sono prove che i pazienti con epatopatia preesistente siano più inclini a grave epatotossicità a seguito della terapia con Esperal.
Pazienti con epatite C	Sulla base dei dati attualmente disponibili, se i livelli basali delle transaminasi sono normali o solo moderatamente elevati (meno di cinque volte il limite superiore della norma), utilizzare con un attento monitoraggio della funzionalità epatica.
Bambini e adolescenti	La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state stabilite. Uno studio suggerisce che Esperal potrebbe essere sicuro ed efficace negli adolescenti ( Niederhofer & Staffen, 2003 ). Usare con cautela.
Pazienti che assumono o hanno recentemente assunto metronidazolo, paraldeide, alcol o prodotti contenenti alcol (ad esempio sciroppi per la tosse, tonici); anche pazienti esposti a dibromuro di etilene o ai suoi vapori (ad esempio in vernici, diluenti, vernici, gommalacca)	Non usare Esperal finché le sostanze non siano state eliminate dal corpo del paziente.
Pazienti che utilizzano prodotti contenenti alcol in forme mascherate (ad esempio aceti, salse, lozioni dopobarba, unguenti)	Chiedere ai pazienti di testare qualsiasi prodotto contenente alcol prima di utilizzarlo, applicandolo su una piccola area di pelle per 1-2 ore. Se non si verificano arrossamenti, prurito o effetti collaterali, il prodotto è sicuro da usare.
Età pari o superiore a 61 anni	Potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio.

Effetti collaterali Esperal

Esperal ha un profilo di rischio accettabile. Tuttavia, è associato a numerosi effetti collaterali e interazioni farmacologiche, inclusa la morte. Gli effetti collaterali più comuni e meno gravi includono mal di testa, sonnolenza, affaticamento e alito cattivo (o sapore metallico). [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Sono stati segnalati eventi dermatologici, neurologici, psichiatrici e cardiaci. Gli eventi avversi gravi includono epatite, epatotossicità, psicosi, convulsioni, neuropatia periferica e neurite ottica. Gli eventi avversi dermatologici sono rari e includono dermatite esfoliativa, rash e prurito. L'insufficienza epatica può svilupparsi dopo molti mesi di terapia. Sono stati segnalati casi di insufficienza epatica fulminante con esito fatale nonostante l'interruzione del farmaco (1 caso ogni 30.000 pazienti trattati all'anno).

Gli effetti collaterali psichiatrici sono rari. Sono stati segnalati psicosi, stati confusionali, mutismo, scuotimento della testa, disturbi della memoria e, raramente, stupore, e gli effetti sono dose-dipendenti. I sintomi solitamente si risolvono con l'interruzione del farmaco e un breve ciclo di terapia antipsicotica. La psicosi può derivare da un'interazione tra Esperal e cannabis. Effetti neurologici avversi possono verificarsi già 10 giorni dopo l'esordio. La polineuropatia assonale è un effetto collaterale raro. Alcuni casi di grave polineuropatia sensomotoria a carico dei nervi cranici sono stati segnalati entro poche settimane dall'inizio della terapia con Esperal alla dose di 500 mg. La neuropatia si verifica in 1 caso ogni 1000 pazienti che assumono Esperal all'anno.

Interazioni farmacologiche si verificano con composti che utilizzano il sistema enzimatico del citocromo P450 per il metabolismo ossidativo. Questa interazione può verificarsi con i seguenti farmaci: amitriptilina, imipramina, fenitoina, clordiazepossido, diazepam, omeprazolo e paracetamolo. Possono verificarsi interazioni farmacologiche con altri farmaci non elencati. La lenta eliminazione di Esperal può causare una reazione disulfiram-alcol entro quattordici giorni dalla sospensione.

Effetti collaterali di Esperal e il loro trattamento

Neurite ottica	Di solito diagnosticato dopo che il paziente lamenta un deficit visivo. Interrompere l'assunzione del farmaco ed eseguire una visita oculistica.
Neurite periferica, polinevrite, neuropatia periferica	Di solito la diagnosi viene fatta dopo che il paziente lamenta parestesia (intorpidimento o formicolio). Interrompere l'assunzione di Esperal e tenere il paziente sotto osservazione o prescrivere un esame neurologico.
Epatite, inclusa l'epatite colestatica e fulminante, e insufficienza epatica*	In caso di comparsa o osservazione di sintomi di disfunzione epatica, è necessario eseguire un'anamnesi medica e un esame obiettivo, nonché eseguire test di funzionalità epatica di follow-up. Se si rilevano segni clinici o di laboratorio di disfunzione epatica, interrompere immediatamente la somministrazione di Esperal. Mantenere il monitoraggio clinico dei sintomi e della funzionalità epatica. Seguire i risultati fino alla risoluzione.
Psicosi	Sono state segnalate reazioni psicotiche a Esperal, solitamente associate ad alti dosaggi del farmaco, tossicità associata ad altri farmaci (ad esempio, metronidazolo, isoniazide) o smascheramento di psicosi sottostanti in pazienti che sperimentano lo stress dell'astinenza da alcol. Se viene diagnosticata una psicosi e sono presenti altri farmaci interagenti, ridurre o interrompere il farmaco e trattare le psicosi sottostanti come indicato.

* I gravi danni al fegato causati da Esperal sono rari e la sua esatta eziologia è sconosciuta.

Overdose

In caso di sovradosaggio, contattare il centro antiveleni locale. Non sono disponibili informazioni sul trattamento del sovradosaggio da Esperal né un antidoto. Potrebbe essere necessaria una terapia di supporto con ossigeno supplementare, monitoraggio cardiaco e fluidi per via endovenosa. Se i sintomi sono gravi, consultare un medico. Casi di ingestione di 5 g o più hanno causato parkinsonismo, coreoatetosi e sindrome talamica. Le dosi non devono superare i 500 mg/die per il trattamento della dipendenza da alcol e le dosi per il trattamento delle neoplasie non sono ancora state determinate.

Interazioni con altri farmaci

Preparazione, rimedio, medicina	L'effetto Esperal	Azione consigliata
Benzodiazepine Clordiazepossido (Librium ® ) Diazepam (Valium ® )	Riduce la clearance plasmatica del clordiazepossido o del diazepam.	Sostituto di Oxazepam (Serax ® ) o lorazepam (Ativan ® )
Isoniazide	Può causare andatura instabile, cambiamenti nello stato mentale	Interrompere l'assunzione di Esperal se si verificano effetti indesiderati.
Rifampicina ( Rifadin®, Rimactan® )	Se utilizzato con isoniazide per trattare la tubercolosi, vedere Effetti dell'isoniazide sopra.	Se necessario, regolare il dosaggio.
Metronidazolo (Flagyl® )	Aumenta la probabilità di confusione o psicosi.	Esperal e metronidazolo non devono essere prescritti contemporaneamente.
Anticoagulante orale (ad esempio, warfarin [Coumadin ® ])	Inibisce il metabolismo del warfarin	Se necessario, regolare il dosaggio.
Ipoglicemico orale	Forma reazioni simili al disulfiram con l'alcol.	Monitorare attentamente la somministrazione concomitante di ipoglicemizzanti orali ed Esperal.
Fenitoina (Dilantin ® )	Aumenta i livelli sierici inibendo il CYP 450 2C9	Ottenere il livello sierico basale di fenitoina prima della terapia con Esperal; rivalutare il livello durante la terapia; regolare il dosaggio se il livello di fenitoina aumenta
Teofillina	Aumenta i livelli sierici inibendo il CYP 450 1A2	Ottenere il livello basale di teofillina sierica prima della terapia con Esperal; rivalutare il livello durante la terapia; regolare il dosaggio se il livello di teofillina sierica aumenta
Antidepressivi triciclici, amitriptilina (Elavil ® )	Può causare delirio se usato contemporaneamente	Adeguare il dosaggio, interrompere l'assunzione di Esperal o passare a un'altra classe di antidepressivi.
Desipramina (Norpramin ® ), imipramina (Tofranil ® )	Riduce la clearance corporea totale e aumenta l'emivita e i livelli plasmatici massimi di desipramina o imipramina.	Monitorare attentamente; aggiustare il dosaggio se necessario.

Condizioni di archiviazione

Tenere fuori dalla portata dei bambini; tenere ben chiuso nel contenitore originale; conservare a temperatura ambiente, lontano da fonti di calore e umidità eccessivi (non in bagno o vicino a un lavandino); gettare via quando è scaduto o non è più necessario.

Analoghi

Analoghi del farmaco sono Antakson, Naltrexin, Lidevin con Biotredin, Teturam e Vivitrol con Medichronal e Disulfiram, nonché Colme e Naltrex.

Esperal può essere utilizzato come coadiuvante nel trattamento psicosociale per la cessazione dell'alcolismo nei pazienti che riescono a raggiungere un'astinenza iniziale di almeno 12 ore, si impegnano a mantenere l'astinenza, accettano di assumere farmaci e non hanno controindicazioni al farmaco.

Efficienza

Le prove dell'efficacia del trattamento Esperal sono contrastanti. (Per consultare alcuni dei rapporti, consultare la Bibliografia Annotata e la Revisione della Letteratura sul sito www.kap.samhsa.gov.)

Risultati positivi

Gli studi che dimostrano l'efficacia di Esperal nel trattamento della dipendenza da alcol spesso enfatizzano le circostanze in cui viene somministrato ai pazienti. In particolare, si ritiene che il livello e la qualità della supervisione del paziente durante l'assunzione del farmaco siano elementi importanti del suo successo (ad esempio, Brewer, Meyers e Johnsen, 2000; Kristenson, 1995 ). Alcuni studi hanno dimostrato che l'assunzione di Esperal prescritta dal tribunale aumenta l'efficacia aumentando l'aderenza al trattamento farmacologico ( Martin, Clapp, Alfers e Beresford, 2004; Martin, Mangum e Beresford, 2005 ). Anche l'uso di incentivi, la stipula di contratti con il paziente e il partner per garantire l'aderenza, promemoria regolari al paziente, l'educazione comportamentale e il supporto sociale del paziente possono aumentare l'efficacia di Esperal aumentando l'aderenza.

La maggior parte degli esperti (ad esempio, Schuckit, 2006 ) concorda sul fatto che Esperal richieda il suo utilizzo in un programma di trattamento farmacologico dedicato per ottenere una risposta ottimale. Uno studio suggerisce che potrebbe essere più efficace nel promuovere l'astinenza a breve termine e nel mantenere il trattamento dopo la disintossicazione piuttosto che nel prevenire le ricadute a lungo termine (ad esempio, Chandrasekaran, Sivaprakash e Chitraleka, 2001 ). Tuttavia, lo studio più rigoroso sulla terapia con disulfiram ( Fuller et al., 1986 ) ha costantemente dimostrato che Esperal (250 mg/die), rispetto al placebo (1 mg/die) o alla vitamina, ha ridotto la percentuale di giorni di consumo di alcol nel corso dello studio (1 anno) nei veterani maschi che hanno riferito di bere. Tuttavia, non vi è stata alcuna differenza tra i gruppi di trattamento nella percentuale di veterani che sono rimasti astinenti per l'intero periodo di studio.

Risultati negativi

Alcuni esperti respingono Esperal come opzione terapeutica valida, in particolare in ambito di cure primarie. Questa conclusione si basa su risultati contrastanti degli studi clinici su Esperal e sui gravi effetti collaterali che possono derivare dalla reazione disulfiram-alcol, nonché su preoccupazioni relative ad altri effetti collaterali potenzialmente gravi e "problemi di aderenza" ( Williams, 2005, pp. 1776-1777). La possibilità di fornire una supervisione continua di Esperal può essere limitata in ambito di cure primarie.

Pazienti idonei

Il gruppo di consenso ha concluso che il disulfiram è più efficace per i pazienti che hanno intrapreso la disintossicazione o che si trovano nelle prime fasi dell'astinenza, soprattutto quando sono impegnati ad astenersi e sono adeguatamente monitorati costantemente. Esperal potrebbe non ridurre il desiderio di bere alcolici. Tuttavia, può aiutare a motivare il paziente ad astenersi. Come con altri farmaci, l'efficacia complessiva aumenta anche quando Esperal viene somministrato in combinazione con interventi comportamentali intensivi.

I pazienti con grave compromissione della capacità di giudizio o elevata impulsività dovuti a gravi malattie mentali o deterioramento cognitivo potrebbero non essere candidati idonei al trattamento con questo farmaco.

Sicurezza

Il disulfiram è utilizzato per trattare la dipendenza da alcol da quasi 60 anni. I decessi dovuti a reazioni disulfiram-alcol sono diventati rari perché vengono utilizzate dosi inferiori e i pazienti con gravi patologie cardiache sono esclusi dal trattamento con Esperal ( Chick, 1999 ). La sua epatotossicità rimane un problema in alcuni pazienti.

Gli effetti collaterali sono generalmente minori. Le reazioni avverse gravi sono rare. Tuttavia, i pazienti trattati con disulfiram devono essere monitorati per l'epatotossicità. Esperal può causare epatite, ma il rischio è basso. Si stima che l'epatite indotta da disulfiram si verifichi in 1 su 25.000 ( Wright, Vafier e Lake, 1988 ) - 1 su 30.000 ( Chick, 1999, p. 427) pazienti trattati all'anno. Un numero sproporzionato di questi casi potrebbe essere dovuto all'uso di Esperal per trattare l'allergia al nichel (un'indicazione rara ma nota per l'uso del disulfiram).

Attenzione alle insidie di Esperal

Esperal non deve mai essere somministrato a un paziente in stato di ebbrezza o senza la sua piena consapevolezza. Il medico deve istruire i familiari in merito. Prima di iniziare la terapia, il medico deve informare i pazienti e i loro familiari della reazione disulfiram-alcol, incluso il fatto che tale reazione può verificarsi entro 14 giorni tra l'ultima dose del farmaco e il consumo di alcol.