Etomidato

L'etomidato è un derivato imidazolo carbossilato. È costituito da due isomeri, ma solo l'isomero 11(+) è il principio attivo. Come il midazolam, che contiene un anello imidazolico, i farmaci subiscono un riarrangiamento intramolecolare a pH fisiologico, a seguito del quale l'anello si chiude e la molecola diventa liposolubile. A causa della sua insolubilità in acqua e dell'instabilità in soluzione neutra, il farmaco viene prodotto principalmente come soluzione al 2% contenente glicole propilenico per il 35% del suo volume. A differenza del tiopentale sodico, l'etomidato è chimicamente compatibile con miorilassanti, lidocaina e farmaci vasoattivi.

Etomidate: posto in terapia

Introdotto nella pratica clinica nel 1972, l'etomidato ha rapidamente guadagnato popolarità tra gli anestesisti grazie alle sue favorevoli proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche. Successivamente, i frequenti effetti collaterali hanno portato a restrizioni sul suo utilizzo. Tuttavia, negli ultimi anni, il rapporto beneficio/effetto collaterale è stato riconsiderato e l'etomidato è tornato in uso clinico perché:

• L'etomidato provoca un rapido inizio del sonno e ha effetti minimi sull'emodinamica
• la probabilità e la gravità degli effetti collaterali si sono rivelate esagerate;
• la combinazione razionale con altri farmaci ne neutralizza gli effetti collaterali;
• L'avvento di un nuovo solvente (emulsione grassa) ha ridotto l'incidenza degli effetti collaterali.

Attualmente, viene utilizzato principalmente quando è necessaria l'induzione e l'intubazione in sequenza rapida nei pazienti con patologie cardiovascolari, malattie reattive delle vie aeree e ipertensione intracranica.

In precedenza, l'etomidato veniva utilizzato anche nella fase di mantenimento dell'anestesia. Ora, a causa degli effetti collaterali, viene utilizzato a questo scopo solo in interventi a breve termine e procedure diagnostiche, dove la velocità di risveglio è particolarmente importante. Il tasso di recupero delle funzioni psicomotorie è prossimo a quello del metoesitale. La durata del sonno dopo una singola somministrazione di induzione dipende linearmente dalla dose: ogni 0,1 mg/kg del farmaco somministrato fornisce circa 100 secondi di sonno. Sebbene non vi siano dati convincenti che confermino le proprietà anti-ischemiche dell'etomidato, esso è ampiamente utilizzato negli interventi vascolari neurochirurgici. In questo caso, si tiene conto anche della sua capacità di ridurre l'elevata pressione intracranica. Nei pazienti con trauma in concomitanza con l'uso di alcol e/o droghe, l'etomidato non causa depressione emodinamica e non complica la valutazione postoperatoria dello stato mentale. Se utilizzato durante la terapia elettroconvulsiva, le convulsioni possono essere più lunghe rispetto a quelle dopo la somministrazione di altri ipnotici.

La sedazione mediante infusione continua di etomidato è attualmente limitata da limiti di tempo. La sedazione a breve termine è preferibile nei pazienti cardiaci con instabilità emodinamica.

L'etomidate non è raccomandato per il mantenimento dell'anestesia o per la sedazione prolungata.

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Effetto sul sistema nervoso centrale

L'etomidato ha un effetto ipnotico 6 volte più forte del metoesitale e 25 volte più forte del tiopentale sodico. Non ha attività analgesica. Dopo la somministrazione endovenosa di una dose di induzione del farmaco, il sonno si verifica rapidamente (in un ciclo avambraccio-cervello).

Effetto sul flusso sanguigno cerebrale

L'etomidato ha un effetto vasocostrittore sui vasi cerebrali e riduce la concentrazione plasmatica (MC) (di circa il 30%) e la pressione intraoculare (PMOa) (del 45%). La pressione intracranica inizialmente elevata si riduce significativamente (fino al 50% dopo l'introduzione di dosi elevate), avvicinandosi ai valori normali, e rimane tale anche dopo l'intubazione. La pressione arteriosa (PA) non varia, quindi la pressione arteriosa peritoneale (PCP) non varia o aumenta. La reazione dei vasi al livello di anidride carbonica è preservata. La dose di induzione di etomidato riduce la pressione intraoculare (del 30-60%) per tutta la durata dell'azione ipnotica del farmaco.

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Effetto sul sistema cardiovascolare

L'effetto minimo dell'etomidato sulla circolazione sanguigna è il suo principale vantaggio rispetto ad altri agenti di induzione. I principali parametri emodinamici rimangono invariati quando si utilizzano dosi di induzione convenzionali (0,2-0,4 mg/kg) nella chirurgia non cardiaca in pazienti cardiaci. Quando vengono somministrate dosi elevate e nei pazienti con coronaropatia, le alterazioni emodinamiche sono minime. La pressione arteriosa può diminuire del 15% a causa di una diminuzione delle resistenze vascolari periferiche totali. Gli effetti sulla contrattilità e sulla funzione di conduzione sono insignificanti. Nei pazienti con valvulopatia mitralica o aortica, la pressione arteriosa diminuisce di circa il 20% e può verificarsi tachicardia. Nei pazienti geriatrici, l'induzione con etomidato, così come la sua infusione di mantenimento, causa una riduzione del 50% del flusso sanguigno e del consumo di ossigeno nel miocardio.

La stabilità emodinamica è in parte determinata dalla debole stimolazione del sistema nervoso simpatico e dei barocettori da parte dell'etomidato. Data la mancanza di proprietà analgesiche del farmaco, la risposta simpatica alla laringoscopia e all'intubazione tracheale non viene inibita dall'induzione con etomidato.

Effetto sul sistema respiratorio

L'effetto dell'etomidato sulla respirazione è molto più debole rispetto ai barbiturici. Si osserva un breve periodo (3-5 minuti) di iperventilazione dovuto a tachipnea. Talvolta si osserva un breve periodo di apnea, soprattutto con la somministrazione rapida del farmaco. In questo caso, la PaCO2 aumenta leggermente, ma la PaO2 non cambia. La probabilità di apnea aumenta significativamente dopo la premedicazione e la coinduzione.

Effetti sul tratto gastrointestinale e sui reni

L'etomidato non influisce sulla funzionalità epatica e renale anche dopo somministrazioni ripetute.

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Effetto sulla risposta endocrina

I dati pubblicati negli anni '80 sulla capacità dell'etomidato di inibire la sintesi steroidea costituirono la ragione principale dello scetticismo riguardo all'uso di questo farmaco. Tuttavia, studi comparativi successivi portarono alla conclusione che:

• dopo l'induzione con etomidato, la soppressione adrenocorticale è un fenomeno di durata relativamente breve;
• non vi sono prove convincenti di esiti clinici avversi associati all'induzione con etomidato;
• L'etomidate è sicuro da utilizzare negli interventi chirurgici traumatici maggiori per quanto riguarda il rischio di complicazioni infettive, infarto del miocardio e disturbi emodinamici.

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Effetto sulla trasmissione neuromuscolare

Esistono prove dell'effetto dell'etomidato sul blocco neuromuscolare causato dai miorilassanti non depolarizzanti.

In particolare, l'effetto del pancuronio risulta ridotto, mentre quello del rocuronio risulta potenziato.

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Farmacocinetica

L'etomidate viene somministrato esclusivamente per via endovenosa, dopodiché si distribuisce rapidamente nell'organismo, legandosi per il 75% alle proteine plasmatiche. La solubilità lipofila del farmaco è moderata; a pH ematico fisiologico, il farmaco presenta un basso grado di ionizzazione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è ampio e varia da 2,5 a 4,5 L/kg. La cinetica dell'etomidate è descritta al meglio da un modello a tre settori. Nella fase di distribuzione iniziale, il T1/2 è di circa 2,7 minuti, nella fase di ridistribuzione di 29 minuti e nella fase di eliminazione di 2,9-3,5 ore. L'etomidate viene metabolizzato nel fegato, principalmente mediante idrolisi esterasica nel corrispondente acido carbossilico (il principale metabolita inattivo), nonché mediante N-dealchilazione. L'ipotermia e la riduzione del flusso ematico epatico possono rallentare significativamente il metabolismo dell'etomidate.

A causa dell'intenso metabolismo, la clearance epatica è piuttosto elevata (18-25 ml/min/kg). La clearance totale dell'etomidato è circa 5 volte superiore a quella del tiopentale sodico. Circa il 2-3% del farmaco viene escreto immodificato dai reni, il resto viene escreto come metabolita nelle urine (85%) e nella bile (10-13%).

L'ipoproteinemia può causare un aumento della frazione libera di etomidato nel sangue e un aumento dell'effetto farmacologico. Nella cirrosi epatica, il Vdss raddoppia, ma la clearance non cambia, quindi la T1/2β aumenta di circa due volte. Con l'età, il volume di distribuzione e la clearance dell'etomidato diminuiscono. Il principale meccanismo per la rapida cessazione dell'effetto ipnotico dell'etomidato è la sua ridistribuzione ad altri tessuti meno perfusi. Pertanto, la disfunzione epatica non influisce significativamente sulla durata dell'effetto. L'accumulo del farmaco è insignificante. Il metabolismo intensivo in combinazione con le caratteristiche dell'etomidato già elencate consentono la somministrazione del farmaco in dosi ripetute o per infusione prolungata.

Immagine elettroencefalografica

L'EEG durante l'anestesia con etomidato assomiglia all'effetto dei barbiturici. L'aumento iniziale dell'ampiezza delle onde alfa viene sostituito dall'attività delle onde gamma. Un ulteriore approfondimento dell'anestesia è accompagnato da periodiche scosse di soppressione. A differenza del tiopentale sodico, le onde B non vengono registrate. L'etomidato causa un aumento dose-dipendente della latenza e una diminuzione dell'ampiezza delle risposte corticali precoci agli impulsi uditivi. L'ampiezza e la latenza dei SSEP aumentano, aumentando l'affidabilità del loro monitoraggio. Le risposte tardive del tronco encefalico non cambiano. L'ampiezza dei MEP diminuisce in misura minore rispetto al propofol.

L'etomidato aumenta l'attività convulsiva nel focus epilettico e può provocare crisi epilettiche. Viene utilizzato per la chiarificazione topografica delle aree soggette a rimozione chirurgica. L'elevata frequenza di movimenti mioclonici durante l'uso di etomidato non è associata ad attività di tipo epilettiforme. Si presume che la causa possa essere uno squilibrio nei processi di inibizione ed eccitazione nell'interazione talamo-corticale, con conseguente eliminazione dell'effetto repressivo delle strutture sottocorticali profonde sull'attività motoria extrapiramidale.

L'etomidato riduce anche il rilascio di glutammato e dopamina nella zona ischemica. L'attivazione dei recettori NMDA è coinvolta nel danno cerebrale ischemico.

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Interazione

L'assenza di un effetto analgesico dell'etomidato determina la necessità del suo uso combinato con altri farmaci, principalmente con gli oppioidi. Gli oppioidi neutralizzano alcuni degli effetti indesiderati dell'etomidato (dolore durante la somministrazione, mioclono), ma i derivati del fentanil ne rallentano l'eliminazione. I farmaci antipertensivi contribuiscono anche a ridurre la probabilità di mioclono e, a differenza degli oppioidi, non aumentano il rischio di nausea e vomito postoperatori (PONV). È possibile potenziare gli effetti dei farmaci antipertensivi se usati insieme all'etomidato.

L'uso combinato di etomidato con ketamina, mediante titolazione delle dosi, riduce le fluttuazioni della pressione arteriosa, della frequenza cardiaca e della pressione di perfusione coronarica nei pazienti con coronaropatia. L'uso combinato con altri anestetici per via endovenosa o inalatoria, oppioidi, neurolettici e tranquillanti modifica i tempi di recupero, aumentandoli. In caso di assunzione di alcol, l'effetto dell'etomidato risulta potenziato.

Reazioni speciali

Dolore all'inserimento

Il dolore è avvertito dal 40-80% dei pazienti quando l'etomidato viene somministrato disciolto in glicole propilenico (paragonabile al diazepam). Dopo 48-72 ore può svilupparsi tromboflebite superficiale. Come con altri farmaci sedativo-ipnotici (diazepam, propofol), la probabilità di dolore è ridotta utilizzando vene più grandi e somministrando preventivamente piccole dosi di lidocaina (20-40 mg) o oppioidi. La somministrazione intra-arteriosa accidentale di etomidato non è accompagnata da danno locale o vascolare.

Segni di agitazione e mioclono

L'uso di etomidato è accompagnato dalla comparsa di movimenti muscolari nella fase di induzione dell'anestesia, la cui frequenza varia ampiamente (dallo 0 al 70%). La comparsa di mioclono è efficacemente prevenuta dalla premedicazione, che include BD o oppioidi (incluso il tramadolo). La premedicazione riduce anche la probabilità di agitazione psicomotoria e delirio postoperatorio, che si verificano più spesso (fino all'80%) con l'uso di etomidato rispetto alla somministrazione di qualsiasi altro ipnotico endovenoso considerato. La frequenza di mioclono, dolore durante la somministrazione e tromboflebite si riduce con la tecnica di infusione di etomidato. Tosse e singhiozzo si osservano in circa lo 0-10% dei pazienti.

Con il propofol, il mioclono si verifica meno frequentemente che con etomidato o metoesitale, ma più frequentemente che dopo tiopentale sodico. Si osserva brevemente al momento dell'induzione dell'anestesia o durante il mantenimento dell'anestesia, in presenza di respirazione spontanea preservata. L'eccitazione si osserva raramente.

Depressione respiratoria

L'etomidato causa raramente apnea e inibisce leggermente la ventilazione e lo scambio di gas.

L'apnea con sodio oxibato si verifica al raggiungimento della fase di sonno chirurgico (dose di LS 250-300 mg/kg). A causa del lento risveglio dopo interventi a breve termine, è necessario mantenere la pervietà delle vie aeree e la ventilazione meccanica ausiliaria.

Cambiamenti emodinamici

L'etomidato ha scarso effetto sui parametri emodinamici.

Reazioni allergiche

Con l'uso di etomidato, le reazioni allergiche sono rare e limitate a eruzioni cutanee. Il farmaco non causa rilascio di istamina nelle persone sane o nei pazienti con malattie respiratorie reattive. L'incidenza di tosse e singhiozzo è paragonabile a quella dell'induzione con metoesitale.

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Sindrome da nausea e vomito postoperatoria

Tradizionalmente, l'etomidato era considerato un farmaco che causava spesso la sindrome da PONV. Secondo studi precedenti, l'incidenza di questa sindrome era del 30-40%, il doppio rispetto all'uso di barbiturici. L'uso combinato con oppioidi aumentava solo la probabilità di PONV. Tuttavia, studi recenti hanno messo in dubbio l'elevata emetogenicità dell'etomidato.

Reazioni di risveglio

Con l'anestesia con etomidato, il risveglio avviene più rapidamente, con un chiaro orientamento e un netto ripristino della coscienza e delle funzioni mentali. In rari casi, sono possibili agitazione, disturbi neurologici e mentali e astenia.

Altri effetti

L'infusione prolungata di dosi elevate di etomidato può portare a uno stato iperosmolare a causa del solvente glicole propilenico (l'osmolarità del farmaco è di 4640-4800 mOsm/l). Questo effetto indesiderato è molto meno pronunciato nella nuova formulazione di etomidato (non ancora registrata in Russia), a base di trigliceridi a catena media, grazie alla quale l'osmolarità del farmaco è scesa a 390 mOsm/l.

Precauzioni

Bisogna tenere conto dei seguenti fattori:

• età. La durata d'azione dell'etomidato può aumentare leggermente con l'età. Nei bambini e negli anziani, la dose di induzione dell'etomidato non deve superare 0,2 mg/kg;
• durata dell'intervento. Con l'uso prolungato di etomidato, sono possibili inibizione della steroidogenesi nelle ghiandole surrenali, ipotensione, squilibrio elettrolitico e oliguria;
• Malattie cardiovascolari concomitanti. Nei pazienti con ipovolemia e con l'introduzione di elevate dosi di induzione di etomidato (0,45 mg/kg), la riduzione della pressione arteriosa può essere significativa e accompagnata da una riduzione della gittata cardiaca. Per la cardioversione, l'etomidato è preferibile dal punto di vista della stabilità emodinamica, ma può complicare la valutazione dell'elettrocardiogramma (ECG) in caso di mioclono;
• le malattie respiratorie concomitanti non hanno un impatto significativo sul regime posologico dell'etomidato;
• Malattie epatiche concomitanti. Nella cirrosi, il volume di distribuzione dell'etomidato aumenta e la clearance non cambia, quindi il suo T1/2 può aumentare significativamente;
• Le malattie accompagnate da ipoalbuminemia sono la causa dell'aumento degli effetti dell'etomidato. Il GHB può aumentare indirettamente la diuresi;
• Non ci sono dati sulla sicurezza dell'etomidato per il feto. Riferimenti isolati ne indicano le controindicazioni all'uso durante la gravidanza e l'allattamento. Il suo uso per alleviare il dolore durante il travaglio è inappropriato a causa della mancanza di attività analgesica;
• patologia intracranica. L'etomidato deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di convulsioni;
• Anestesia in ambito ambulatoriale. Nonostante le eccellenti caratteristiche farmacocinetiche, l'uso diffuso dell'etomidato in ambito ambulatoriale è limitato dall'elevata frequenza di reazioni di eccitazione. L'uso combinato di oppioidi e BD prolunga il periodo di recupero. Questo priva l'etomidato dei suoi vantaggi quando utilizzato in day hospital;

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