Farmaci antiepilettici

Idantoine

Le idantoine sono caratterizzate dalla presenza di un anello fenolico legato ad un anello a cinque membri, costituito da gruppi alternati di cheto e nitro in quattro angoli. La sostituzione delle catene laterali attaccate al quinto atomo di azoto che forma l'atomo di azoto (situato tra i due gruppi di cheto) ha un effetto significativo sull'attività farmacologica del composto. Oltre alla fenitoina, le altre tre idantoine sono usate come antiepilettici. La prima di queste, 5-etil-5-fenilidantoina, è comparsa prima della fenitoina. Le sue azioni anticonvulsivanti e sedative sono state utilizzate nel trattamento dei disturbi extrapiramidali. Tuttavia, l'alta incidenza di allergia ai farmaci ha limitato il suo uso.

Fenitoina

La fenitoina è stata introdotta nella pratica clinica nel 1938 come il primo agente antiepilettico non sedativo. Il suo effetto anticonvulsivante è stato confermato negli animali da esperimento utilizzando il modello di massimo shock elettrico. La fenitoina è attualmente il farmaco più utilizzato negli Stati Uniti per il trattamento delle crisi parziali e secondariamente generalizzate.

La fenitoina ha diversi punti di applicazione nel sistema nervoso centrale. L'effetto finale è di limitare la diffusione dell'attività epilettica dal sito della sua generazione primaria nella corteccia cerebrale e di ridurre la massima attività epilettica. La capacità della fenitoina di bloccare le convulsioni in animali sperimentali con il massimo elettroshock consente di prevedere la sua efficacia in crisi parziali e secondariamente generalizzate. Allo stesso tempo, la fenitoina non è in grado di bloccare le convulsioni causate dal pentilentetrazolo, che si correla con la sua inefficacia nelle assenze.

La fenitoina blocca lo sviluppo del potenziamento post-tetanico - un aumento dell'attività dei sistemi neuronali dopo la stimolazione ad alta frequenza. Il potenziamento post-tetanico è legato ai processi di plasticità dei neuroni, che sono una caratteristica importante di queste cellule; ma allo stesso tempo può partecipare all'amplificazione e alla disseminazione di scariche epilettiche. Si ritiene che la fenitoina blocchi il potenziamento post-tetanico, impedendo l'ingresso di ioni calcio nel neurone o aumentando il periodo refrattario dei canali del sodio dei neuroni. Quest'ultimo effetto sembra essere fondamentale nell'azione della fenitoina, poiché si dimostra che indebolisce le scariche ad alta frequenza di lunga durata in diversi sistemi neuronali.

Sebbene la fenitoina non influenzi l'ampiezza o la configurazione dei singoli potenziali d'azione, riduce la velocità con cui i neuroni generano potenziali d'azione in risposta a brevi periodi di stimolazione depolarizzante. Questo effetto è associato al blocco dei canali del sodio nei neuroni, si verifica solo nelle cellule depolarizzate e viene bloccato dall'iperpolarizzazione. Pertanto, il meccanismo d'azione della fenitoina è probabilmente quello di stabilizzare lo stato inattivo dei canali del sodio dei neuroni. Questo effetto dipende dall'attività della cellula e non è osservato nei neuroni che non appartengono alla categoria di rapida scarica.

La fenitoina sopprime anche la trasmissione sinaptica, inibendo il rilascio di alcuni neurotrasmettitori, probabilmente a causa del blocco dei canali del calcio di tipo L nelle terminazioni del nervo presinaptico. Nelle concentrazioni terapeutiche, la fenitoina ha anche un effetto sui sistemi regolatori del calcio nelle cellule cerebrali mediante la calmodulina.

Fenitoina è un trattamento popolare per attacchi parziali e secondariamente generalizzate, nonostante il fatto che causa una serie di effetti collaterali, che possono essere suddivisi in dose-dipendente, eccentrico e cronica.

Gli effetti tossici dose-dipendenti sono principalmente associati all'effetto della fenitoina sul sistema nervoso centrale e sono probabilmente dovuti alla sua capacità di bloccare i neuroni che si scaricano rapidamente. Molte cellule del cervello sono normalmente scaricate con rapidi lampi di impulsi e, di conseguenza, sono sensibili all'azione della fenitoina alla sua concentrazione terapeutica nel sangue. Pertanto, i nuclei vestibolari, reagendo a rapidi cambiamenti di equilibrio e postura, sono un esempio di un tale sistema. L'azione della fenitoina su queste cellule può spiegare lo sviluppo dell'atassia. Poiché i centri oculomotor nel ponte anche consistere in un neurone scarico veloce sostenere direzione dello sguardo eccentrico contro la resistenza delle forze elastiche delle orbite, l'indebolimento dei bit veloci in questo sistema porta alla comparsa di nistagmo. Sonnolenza, confusione e vertigini sono altri effetti collaterali dose-correlati di fenitoina. Questi effetti indesiderati possono essere osservati con la concentrazione terapeutica del farmaco nel sangue (10-20 μg / ml) e anche a una concentrazione inferiore (nei pazienti ipersensibili a questi effetti indesiderati o contemporaneamente assumendo diversi farmaci). Atassia, disartria, sonnolenza, confusione e nistagmo si verificano più spesso se la concentrazione del farmaco nel sangue aumenta a 20-40 μg / ml. Concentrazioni molto elevate nel sangue (solitamente superiori a 40 μg / ml) causano grave encefalopatia con lo sviluppo di oftalmoplegia, a volte coma.

Le complicazioni extrapiramidali nell'uso della fenitoina non si verificano spesso, sebbene a volte siano molto gravi. Possono assumere la forma di distonia, coreoatetosi, tremore o asterixis. Effetti simili possono essere sia idiosincratici che dose-dipendenti, poiché una diminuzione della dose a volte porta a regredire con ipercinesia.

L'influenza della fenitoina sulle funzioni cognitive attrae un'attenzione speciale. Sebbene sia generalmente riconosciuto che ha meno effetto sulle funzioni cognitive rispetto ai barbiturici, non vi è consenso sul fatto che interrompa la funzione cognitiva più della carbamazepina. Sebbene i dati iniziali indicassero il beneficio della carbamazepina, l'analisi successiva ha mostrato che, con concentrazioni comparabili nel sangue, entrambi i farmaci avevano effetti approssimativamente uguali sulle prestazioni cognitive.

Poiché effetto fenitoina sulla conduzione atrioventricolare e automaticità ventricolare, sotto somministrazione parenterale rapido può compromettere lo sviluppo della frequenza cardiaca e ipotensione arteriosa, anche se alcuni di questi effetti sono indubbiamente associati con l'azione di glicole propilenico, che serve come solvente. Sebbene un effetto dose-dipendente sul tratto gastrointestinale sia raro, alcuni pazienti hanno nausea, vomito, dolore epigastrico e diminuzione o aumento del peso corporeo.

Le reazioni idiosincratiche in particolare durante l'assunzione di fenitoina - un'allergia, che si manifesta solitamente con eruzione cutanea simile morbillo eruzioni cutanee. Complicanze cutanee più grave quando assumono il farmaco - dermatiti ekfoliativny, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica - si verificano con una frequenza di 1 a 10-50.000 febbre, artralgie, linfoadenopatia e simil-influenzali sintomi possono verificarsi solo o in combinazione con eruzioni cutanee .. La linfoadenopatia può essere così grave da causare sospetti sulla presenza di linfoma.

La fenitoina è metabolizzata nel fegato e l'epatotossicità può verificarsi con una somministrazione sia acuta che prolungata. Un piccolo aumento del livello di aspartato aminotransferasi (ACT) e alanina aminotransferasi (ALT) è osservato in circa il 10% dei pazienti. Sebbene i segni di colestasi con un leggero aumento del livello di fosfatasi alcalina si osservino frequentemente, un aumento del livello di bilirubina sierica è relativamente raro. L'induzione dell'enzima gamma-glutamil transpeptidasi appartenente al sistema del citocromo P450 può essere osservata con somministrazione subacuta o cronica di fenitoina, ma non indica un danno epatico. La decisione di interrompere il trattamento con fenitoina può essere presa sulla base del quadro clinico e dei dati sul livello degli enzimi epatici in dinamica, e non sulla base di un singolo studio dell'attività di uno degli enzimi.

Le reazioni ematologiche avverse con la fenitoina sono relativamente rare, ma possono essere gravi e persino letali. Queste complicazioni comprendono leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosi, coagulazione intravascolare disseminata e aplasia isolata dei globuli rossi. Con la somministrazione a lungo termine di fenitoina, a volte si verificano macrocitosi e anemia megaloblastica che regrediscono quando viene assunto acido folico. La fenitoina può anche causare cambiamenti immunologici caratteristici della sindrome lupus con aumento dei livelli di anticorpi antinucleo, così come nefrite interstiziale, poliartrite nodosa e altre manifestazioni di disfunzioni immunitarie. Occasionalmente, la fenitoina riduce il livello di immunoglobuline nel siero.

La possibilità di effetti tossici cronici limita l'uso di fenitoina, con la maggiore preoccupazione è un difetto estetico. Fenitoina provoca proliferazione del tessuto sottocutaneo, che porta ad un ispessimento della pelle sul naso, lineamenti facciali grossolani, iperplasia gengivale (che talvolta richiede la correzione chirurgica di intervento ortodontico), la crescita dei capelli sul viso e il tronco. Iperplasia delle gengive si verifica nel 25-50% dei pazienti, in particolare con scarsa igiene orale, anche se il difetto estetico è più visibile nelle donne e nei bambini. La proliferazione del tessuto connettivo occasionalmente causa la contrattura di Dupuytren, la malattia di Peyronie e la fibrosi polmonare.

La fenitoina può anche causare polineuropatia, di solito manifestata dalla perdita dei riflessi di Achille e un leggero rallentamento nell'eccitazione delle fibre nervose periferiche. Neuropatia clinicamente significativa con lo sviluppo di debolezza e disturbi della sensibilità durante l'assunzione di fenitoina si verifica raramente.

Con la somministrazione a lungo termine di fenitoina, è possibile lo sviluppo di uno stato simile alla rachite associato a un'interruzione nella conversione dei precursori della vitamina D in una forma metabolicamente attiva. Sebbene quasi la metà dei pazienti trattati con fenitoina per diversi anni sviluppi significativi cambiamenti nella densità ossea e livelli sierici di 25-idrossicolecalciferolo, fratture ossee o ossalgia sono estremamente rari. Tuttavia, alcuni medici raccomandano l'assunzione contemporanea di vitamina D con fenitoina.

Con la somministrazione a lungo termine di fenitoina, la funzione del sistema endocrino soffre spesso, dal momento che il farmaco si lega intensivamente alle proteine del siero del latte, aumentando la clearance degli ormoni tiroidei. Sebbene la maggior parte dei pazienti abbia eutiroidismo e un livello normale di ormone stimolante la tiroide, alcuni sviluppano l'ipotiroidismo. La fenitoina può anche interrompere la secrezione di insulina in pazienti predisposti allo sviluppo del diabete, e in casi estremi può provocare lo sviluppo di iperglicemia. Fenitoina è anche in grado di aumentare la concentrazione nel sangue di ACTH e cortisolo, ridurre il rilascio di ormone antidiuretico, luteinizzante aumento secrezione dell'ormone ed aumentare il metabolismo del testosterone e estradiolo. Questi effetti, così come l'effetto sulle scariche epilettiformi, possono influenzare i processi fisiologici alla base dell'attività sessuale.

Con il trattamento a lungo termine con fenitoina, l'atrofia cerebellare si sviluppa spesso con una diminuzione del numero di cellule di Purkinje. La domanda è ampiamente dibattuta se questa atrofia sia causata da crisi o dal farmaco stesso. Apparentemente, entrambi i fattori contribuiscono a questo, dal momento che è dimostrato che con una somministrazione prolungata, il farmaco provoca atrofia cerebellare nei cani sani. Il significato clinico di questo fenomeno non è chiaro.

La sindrome idantoina fetale è manifestazioni polimorfici: labbro leporino, palatoschisi, ipertelorismo, difetti nel atriale e ventricolare sviluppo anomalie del setto dello scheletro e del sistema nervoso centrale, ipospadia, malformazioni intestinali, ritardo dello sviluppo, ipoplasia delle dita e modello di pelle o, il sottosviluppo mentale. Questa sindrome dovrebbe essere chiamato sindrome anticonvulsivante del feto, come molti neonati affetti hanno sperimentato in effetti in utero di un certo numero di farmaci antiepilettici.

La fenitoina è disponibile come acido libero o sale di sodio. La forma più comunemente usata - dilantina - è disponibile sotto forma di capsule contenenti 30 e 100 mg di fenitoina sodica. L'ultima dose è equivalente a 92 mg di acido libero. Altre forme di sodio fenitoina, comprese le compresse contenenti 50 mg di farmaco (Dilatin Infatab) e forme generiche del farmaco hanno un'emivita più breve rispetto alla dilantante convenzionale. La fenitoina viene rilasciata e la forma della sospensione per somministrazione orale, perché è ben assorbita in questo modo di somministrazione (il periodo di semieliminazione in questo caso è di circa 22 ore). Più del 95% della fenitoina assorbita viene metabolizzata nel fegato, principalmente mediante glucuronizzazione. Il metabolismo della fenitoina è fornito principalmente dall'isoenzima CYP2C della famiglia di enzimi P450.

La concentrazione terapeutica di fenitoina nel sangue è solitamente 10-20 μg / ml. Una caratteristica importante del metabolismo della fenitoina è cinetiche lineari: aumentando la dose ricevuta all'interno di un aumento lineare della concentrazione sierica del farmaco avviene in un intervallo relativamente ristretto, quindi anche un piccolo aumento della dose comporta un forte aumento nel suo livello sangue. Questo fenomeno è dovuto al fatto che il fegato è più metabolizzare fenitoina ad una velocità proporzionale alla sua concentrazione nel siero (cinetica di primo ordine), e comincia a metabolizzare con una velocità costante (cinetica di ordine zero). Una volta che il livello del farmaco nel sangue raggiunge il limite inferiore dell'intervallo terapeutico, un ulteriore aumento della dose deve essere effettuato una volta alla settimana di non più di 30 mg - al fine di evitare gravi manifestazioni di intossicazione.

La fenitoina si lega intensamente alle proteine del siero, specialmente all'albumina, con circa il 10% della quantità totale che rimane libera. Poiché solo la fenitoina non legata penetra nella barriera emato-encefalica, i cambiamenti nel legame con le proteine del siero possono influenzare l'effetto del farmaco. Ciò diventa particolarmente importante in alcune situazioni, ad esempio l'ipoproteinemia dovuta a malnutrizione o malattie croniche, nonché cambiamenti nei livelli di proteine nel siero durante la gravidanza. Sebbene la concentrazione sierica totale di fenitoina diminuisca durante la gravidanza, il livello di fenitoina libera può rimanere lo stesso.

La fenitoina si trova praticamente in tutti i fluidi corporei, compreso il liquido cerebrospinale, la saliva (che può servire come fonte per misurare la concentrazione di fenitoina libera), il latte materno, la bile. A causa della sua elevata solubilità nei lipidi, la fenitoina è concentrata nel cervello e la sua concentrazione nel cervello può essere del 100-300% della concentrazione totale nel siero.

La fenitoina interagisce con un certo numero di altri farmaci. Quindi, può influenzare l'assorbimento, legarsi alle proteine del siero, il metabolismo, la farmacodinamica di altri farmaci o sperimentare l'influenza corrispondente di altri farmaci.

L'interazione tra farmaci antiepilettici è complessa e variabile. Ad esempio, il fenobarbital induce enzimi epatici che metabolizzano la fenitoina, ma simultaneamente sostituiscono la fenitoina dal legame con le proteine del siero e competono con esso per metabolizzare gli enzimi. Di conseguenza, con la somministrazione simultanea di fenobarbital, la concentrazione di fenitoina può aumentare e diminuire. Interazione tra fenitoina e carbamazepina o acido valproico è variabile, ma nella maggior parte dei casi, fenitoina aumenta il metabolismo di altri mezzi, che richiede un aumento della loro dosi. Al contrario, la carbamazepina inibisce il metabolismo della fenitoina, aumentandone la concentrazione nel siero. L'interazione tra fenitoina e primidon è ancora più complessa. La fenitoina riduce la concentrazione del primidone più nel siero, ma aumenta la concentrazione nel sangue del suo metabolita - il fenobarbital. Mentre il felbamato e il topiramato aumentano il livello di fenitoina nel siero, vigabatrin ridurrà la sua concentrazione nel sangue. Questi cambiamenti di solito si verificano entro il 10-30%.

La fenitoina è indicata per convulsioni parziali e secondariamente generalizzate, compreso lo stato epilettico. Questo elenco include crisi motorie focali, sensoriali focali, convulsioni tonico-cloniche complesse parziali e secondariamente generalizzate. La fenitoina è utile nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, ma con assenze, convulsioni miocloniche e atoniche, di solito è inefficace. Con lo stato epilettico, la fenitoina può essere somministrata per via endovenosa in una dose di carico di 18-20 mg / kg. Tuttavia, in questo caso preferibilmente somministrata fosfentoin, in una dose di carico di -18-20 mg / kn In altre situazioni in cui la concentrazione del sangue terapeutico raggiungere per un giorno, il farmaco è somministrato in una dose di carico di 400 mg tre volte al giorno. Il rischio di un effetto collaterale del tratto gastrointestinale, particolarmente alto nei pazienti che non hanno precedentemente assunto fenitoina, di solito limita la dose orale ad una singola dose da 500 mg. Nei casi meno urgenti, il trattamento con fenitoina inizia alla dose di 300 mg / die (o 3-5 mg / kg). Poiché il periodo di semi-elutazione del farmaco è di 22 ore, questa dose garantisce uno stato di equilibrio entro 5-7 giorni. Sebbene le capsule di diluizione possano essere assunte una volta al giorno, altre forme di fenitoina possono richiedere un doppio apporto, a seconda delle differenze di biodisponibilità. La dose di fenitoina può essere aumentata di 100 mg a settimana fino a quando si raggiunge un effetto terapeutico o un effetto tossico o si raggiunge un intervallo terapeutico raccomandato di 10-20 μg / ml. Dopo aver raggiunto il range terapeutico, un ulteriore aumento della dose alla volta viene effettuato da non più di 30 mg alla volta per evitare il verificarsi di un effetto tossico nella porzione non lineare della curva metabolica e il rischio associato. Le capsule contenenti 50 mg di sostanza, con una singola ammissione, di solito non assicurano il mantenimento della concentrazione terapeutica del farmaco nel corso della giornata. La sospensione di fenitoina per somministrazione orale contiene 125 mg di principio attivo in un misurino da 5 millimetri e alcool allo 0,6%. Viene anche prodotta una sospensione contenente 5 mg di 30 mg del farmaco. Poiché il metabolismo dei bambini è più rapido che negli adulti, a questa età è consigliabile assumere il farmaco due volte al giorno.

Quando somministrata per via endovenosa, la fenitoina non può essere miscelata con glucosio, il che riduce la sua solubilità. La velocità di somministrazione non deve superare i 50 mg al minuto. Durante e dopo la somministrazione, la pressione sanguigna e lo stato di conduzione del cuore devono essere monitorati al fine di rispondere in modo tempestivo a una violazione della conduzione del cuore o di una caduta della pressione sanguigna. L'assunzione giornaliera di fenitoina è possibile per decenni. Con l'ammissione prolungata, rimane una droga efficace e ben tollerata. Alcuni pazienti assumono fenitoina per più di 50 anni. Sebbene nel complesso l'efficacia del farmaco sia preservata, gli individui hanno la tachifilassi. Il ritiro del farmaco viene effettuato gradualmente entro 1-3 mesi, se gli effetti collaterali non richiedono una cessazione più rapida del farmaco.

Si raccomanda di iniziare il trattamento con fenitoina con una dose di 3-7 mg / kg al giorno, il più delle volte 5 mg / kg / die (nell'adulto medio - 300 mg / die). Questa dose viene solitamente prescritta in 1-2 dosi divise. Per il trattamento possono essere utilizzate capsule a lunga durata d'azione contenenti 100 mg e 30 mg di principio attivo o una sospensione contenente 125 mg o 30 mg di principio attivo in 5 ml. Quando si assumono farmaci generici o forme con un'azione breve, la dose giornaliera deve essere prescritta in 2-3 dosi. La fenitoina per la somministrazione parenterale è disponibile come soluzione contenente 50 mg / ml di fenitoina di sodio in fiale o flaconcini da 2 ml. La fenitoina sodica per somministrazione parenterale non può essere somministrata per via intramuscolare a causa di effetti irritanti sul tessuto.

Fosfenitoina

La fosfenitoina è un estere fosfato di fenitoina, che si dissolve più facilmente del composto progenitore. Fosfenitoina spaccati dalle fosfatasi nei polmoni e vasi sanguigni per formare fenitoina, con un tempo di dimezzamento di 10 min Da fosfenitoina più solubile in soluzioni acquose di fenitoina, che, a differenza fenitoina, non richiede la presenza di glicole propilenico e etanolammina per soluzione stabilizzante. Si suggerisce che alcuni degli effetti collaterali della fenitoina somministrata per via endovenosa siano associati a questi solventi.

La fosfenitoina causa meno dolore e irritazione nel sito di iniezione rispetto alla fenitoina per via endovenosa. Inoltre, la fosfenitoina, apparentemente, in misura minore rispetto alla fenitoina, causa ipotensione arteriosa, disturbi del ritmo cardiaco e necrosi tissutale quando colpisce la nave. Questi benefici sono dimostrati da studi clinici ed esperienza clinica.

Sebbene la molecola della fosfenitoina sia il 50% più pesante della molecola fenitoina, si ritiene che le dosi di fenitoina e fosfenitoina siano equivalenti. Pertanto, la somministrazione di 1000 mg di fosfenitoina fornisce la stessa concentrazione di fenitoina nel siero come la somministrazione di 1000 mg di fenitoina. La fosfenitoina può essere somministrata con sicurezza ad una velocità di 150 mg al minuto, cioè tre volte più veloce della fenitoina. Con questa introduzione diventa più veloce e fornisce caratteristiche di legame più favorevoli della proteina, con conseguente introduzione fosfenitoina nel livello di sangue aumenta libera fenitoina veloce come con l'introduzione di fenitoina. Inoltre, la fosfenitoina può anche essere somministrata per via intramuscolare.

Gli effetti collaterali della fosfenitoina sono sostanzialmente gli stessi della fenitoina, ma sembrano essere meno pronunciati. Un'eccezione è il prurito alla faccia, al tronco o ai genitali associati alla rapida somministrazione di fosfenitoina, probabilmente dovuta alla formazione di acido formico durante il metabolismo. Altri importanti problemi associati all'uso della fosfenitoina sono il costo più elevato del farmaco (rispetto alla fenitoina) e la sua limitata disponibilità. Inoltre, esiste il rischio di errore: la fenitoina può essere confusa con la fosfenitoina, che può portare a un'iniezione endovenosa eccessivamente rapida e potenzialmente pericolosa di fenitoina.

Questo è il

È stato usato dal 1956. Di solito viene utilizzato in situazioni in cui la fenitoina è efficace, ma a causa dell'effetto tossico, la sua ulteriore somministrazione è diventata impossibile. Non provoca quasi mai difetti estetici e, in misura minore, causa atassia rispetto alla fenitoina. Per le carenze di etotoina c'è un breve periodo di semieliminazione, che richiede l'assunzione del farmaco 3-4 volte al giorno e, apparentemente, un'efficacia inferiore rispetto alla fenitoina. È disponibile in compresse da 250 e 500 mg. Con il meccanismo di azione, è probabilmente simile alla fenitoina. Il trattamento inizia con una dose di 250 mg 4 volte al giorno (1 g / die) o una dose giornaliera di 100 mg di fenitoina a 250-500 mg di etotoina. La dose di etotoina può essere aumentata di 250-500 mg una volta alla settimana prima dell'inizio dell'effetto o della comparsa di effetti collaterali intollerabili. La dose totale può raggiungere 2-3 g / die. La concentrazione terapeutica sierica è in genere 15-45 μg / ml. Provoca gli stessi effetti collaterali della fenitoina, ma la loro probabilità è inferiore. L'unico effetto collaterale relativamente unico di etotoina è la distorsione della percezione visiva, espressa nella maggiore luminosità della luce percepita. L'iperplasia delle gengive e i cambiamenti estetici provocati dalla fenitoina, quando la fenitoina viene sostituita dall'etino, può regredire.

Un'altra idantoina clinicamente importante è la mefenitoina, 3-metil-5-etil-5-fenilidantoina. L'effetto terapeutico ha un metabolita attivo di mephenitina - 5-fenilgilantoina, formata da mepenitoina per demetilazione. Sulle proprietà della mefenitoina è simile a idantoine e barbiturici ed è attivo sia sul modello di massimo shock elettrico che sul modello di sequilengetrazolo negli animali da esperimento. Introdotto nel 1945, è usato per trattare crisi parziali e secondariamente generalizzate. La mefenitoina è disponibile in compresse da 100 mg. La dose giornaliera varia da 200 a 800 mg. Poiché il metabolita attivo di mephenitoin ha un periodo di semieliminazione di circa 3-6 giorni, viene prescritto 1 volta al giorno. Sebbene l'efficacia della mifenitoina nelle crisi parziali e secondariamente generalizzate sia fuori dubbio, non si applica ai farmaci di prima scelta a causa della tossicità. Rispetto alla fenitoina, il mephenitoin causa spesso rash, linfoadenopatia, febbre, complicanze ematologiche gravi e persino letali.

Barbituratı

Introdotto nella pratica clinica nel 1912, il fenobarbital per diversi decenni è rimasto il farmaco antiepilettico più utilizzato. Attualmente, è ancora la droga di scelta per alcuni tipi di convulsioni in paesi in cui i costi e la facilità d'uso dei farmaci antiepilettici sono le priorità principali. Negli Stati Uniti, l'uso di fenobarbital è diminuito a causa di un effetto sedativo pronunciato e un effetto negativo sulla funzione cognitiva. Chimicamente, il fenobarbitale è acido 5-etil-5-fenilbarbiturico. A causa delle differenze nelle proprietà fisiche e chimiche, l'effetto dei diversi barbiturici è molto diverso. Barbiturici con una durata d'azione (come il fenobarbital) sono farmaci antiepilettici, mentre i barbiturici ad azione breve (come tiopentale e methohexital) relativamente inefficaci in crisi epilettiche e anche possono rafforzare attività epilettiforme. Il fenobarbitale e il primidone sono i due barbiturici più usati nel trattamento dell'epilessia.

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Fenobarbital

Il fenobarbital è attivo su un numero di modelli sperimentali di epilessia, incluso il modello di massimo shock elettrico e convulsioni di pentilentetrazolo. Sebbene gli studi su modelli animali hanno dimostrato che fenobarbital più ampio spettro di attività di quella di fenitoina e carbamazepina, il fenorbarbital clinica è utile soprattutto quando gli stessi tipi di attacchi che questi farmaci, ossia subito attacchi parziali e secondari generalizzati.

Il fenobarbital potenzia i potenziali postsinaptici inibitori mediati dal recettore GABA, aumentando la durata dell'apertura dei canali del cloruro del recettore in risposta all'azione del GABA. Oltre a migliorare inibitoria potenziali postsinaptici fenobarbital attenua risposta eccitatorio glutammato in colture neuronali, scarichi blocchi neuronali veloci (probabilmente agendo sui canali del sodio), bloccati in certe situazioni, entrata di ioni calcio nei neuroni.

Il fenobarbitale è ben assorbito dopo l'ingestione o l'iniezione intramuscolare. Il livello terapeutico di fenobarbital nel sangue varia da 5 a 40 μg / ml, ma il più delle volte si trova nell'intervallo da 10 a 30 μg / ml. Circa il 45% del fenobarbital nel sangue è associato a proteine del siero, ma solo una frazione libera (55%) è in grado di penetrare nel cervello. Il fenobarbitale viene metabolizzato dal sistema enzimatico del citocromo-P450 epatico. Sebbene il fenobarbitale induca enzimi epatici microsomali, ciò non si traduce in un'autoinduzione significativa. Una percentuale significativa (25%) di fenobarbital invariato viene eliminata dai reni, il resto viene metabolizzato nel fegato, trasformandosi principalmente in beta-idrossi-fenobarbital. Eliminazione di fenobarbital e dei suoi metaboliti è lineare, in cui i mezzi di eliminazione farmaco varia da 72 a 120 ore. I neonati eliminazione possono raggiungere 150 ore, gradualmente accorciando nei primi anni di vita. A causa del lungo periodo di semieliminazione, il fenobarbital può essere somministrato una volta al giorno e nient'altro che la forza dell'abitudine è dettata dalla raccomandazione di prenderlo tre volte. Formula strutturale una volta al giorno. Se il trattamento non è iniziato con una dose di fenobarbital di carico, conseguire una concentrazione di equilibrio del farmaco nel siero richiede parecchie settimane di somministrazione.

Aggiunta di acido valproico livello aumenta rapidamente sangue fenobarbital del 20-50%, mentre la ricezione contemporanea di fenitoina ha sulla concentrazione nel sangue di effetto variabile fenobarbital. Carbamazepina, topiramato e benzodiazpiny di solito non influiscono sul livello di fenobarbital nel sangue. Poiché fenobarbital indurre enzimi microsomiali epatici, trasformazione metabolica di altri farmaci antiepilettici fenobarbital aggiungendo accelerato. Anche se fenitoina, fenobarbital migliora il metabolismo, idantoina siero non può essere cambiato, dal momento che entrambi i farmaci competono per le stesse vie metaboliche. Fenobarbital può causare una leggera diminuzione della concentrazione ematica di carbamazepina, variabile cambia nel livello carbamazepina-10,11-epossido metabolita e minimamente riduce i livelli ematici di acido valproico. Un certo numero di farmaci può influenzare i livelli nel sangue di fenobarbital, compresi propossifene e fenotiazine che aumentano la concentrazione del barbiturici nel sangue. Al contrario, fenobarbital può ridurre la concentrazione di teofillina nel sangue, tetracicline, Coumadin, fenotiazine, vitamina D. Come carbamazepina e la fenitoina, fenobarbital può ridurre il livello di estrogeni endogeni - questo porta al fatto che a basso dosaggio contraccettivi orali possono perdere efficacia. In combinazione con altri sedativi e ipnotici, tra cui alcol e benzodiazepine, fenobarbital può causare depressione in pericolo la vita della respirazione.

Il fenobarbitale è utilizzato per il trattamento acuto e cronico di crisi parziali e secondariamente generalizzate. Sebbene sia utile anche per le crisi generalizzate tonico-cloniche generalizzate, le convulsioni atoniche, le assenze e le crisi miocloniche, in questi casi la sua efficacia è più variabile. Per creare una concentrazione terapeutica nel sangue, la dose giornaliera di fenobarbital negli adulti deve essere 1-1,5 mg / kg, nei bambini 1,5-3,0 mg / kg. Con lo stato epilettico, il fenobarbital può essere somministrato per via endovenosa a una dose di carico di 18-20 mg / kg ad una velocità non superiore a 100 mg / min. Se la dose di carico non viene applicata, la concentrazione di equilibrio del farmaco nel sangue viene raggiunta dopo molte settimane.

Il fenobarbital è efficace come fenitoina e carbamazepina controllo delle crisi parziali e può servire come un farmaco di scelta nel caso di crisi epilettiche nei bambini, così come convulsioni febbrili nei bambini. Tuttavia, in quest'ultimo caso, il fenobarbital spesso porta allo sviluppo di iperattività e difficoltà di apprendimento.

Uno dei principali effetti collaterali dose-dipendenti del fenobarbital è la sonnolenza. La sedazione è più pronunciata nei primi 1-2 mesi di trattamento. I pazienti che assumono il fenobarbital per anni spesso non notano sedazione e affaticamento fino a quando il farmaco non viene gradualmente cancellato. Altri effetti collaterali causati dal farmaco sul sistema nervoso centrale (atassia, disartria, vertigini, nistagmo, deterioramento cognitivo) sono relativamente comuni, specialmente in presenza di un'alta concentrazione di droga nel sangue.

Nei bambini e negli anziani, prendendo il fenobarbital, a volte c'è un'iperattività paradossa, non una sedazione. In tutti i pazienti con l'uso di fenobarbital possono verificarsi alcune manifestazioni di depressione, che aumenta il rischio di azioni suicide.

Gli effetti collaterali idiosincratici associati all'assunzione di fenobarbital comprendono l'ipersensibilità, l'esantema e le complicanze ematologiche ed epatiche non frequenti. Negli uomini che assumono il fenobarbital, le funzioni sessuali possono essere violate e nelle donne il desiderio sessuale può diminuire. Necrosi epatica, colestasi e disturbi gastrointestinali sono rari.

Pentobarbital indotta aumento dell'attività enzimatica microsomiale fegato può influenzare il metabolismo della vitamina D, che porta ad osteomalacia, così come carenza di folati causa e anemia megaloblastica. Inoltre, l'uso prolungato di fenobarbital può indurre proliferazione di tessuto connettivo, anche se un difetto estetico di solito non accade così evidente come quando assumendo la fenitoina. Proliferazione del tessuto connettivo indotta da somministrazione di fenobarbital può portare allo sviluppo di contrattura di Dupuytren in pennelli, morbo di Peyronie, Sindrome "congelata" spalla, dolori diffusi alle articolazioni in presenza o assenza di fibromatosi palmare (sindrome Ledderhouza).

Il fenobarbitale ha un effetto avverso sulla funzione cognitiva e questo effetto può persistere anche dopo l'interruzione del farmaco. Farwell (1990) ha riscontrato che nei bambini che assumono il fenobarbitale il fattore di intelligenza (QI) è inferiore di 8,4 punti rispetto al gruppo di controllo e 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco è inferiore di 5,2 rispetto al controllo.

Mentre fenobarbital è raccomandato dalla American College di Ostetricia e Ginecologia per il trattamento di epilessia durante la gravidanza, troppo poche prove a suggerire che in questa situazione è più sicuro di molti altri agenti anti-epilettici. Fenobarbital ammissione durante la gravidanza è associato con la comparsa di malformazioni fetali, tra traheoezofagalnyh fistola, ipoplasia del piccolo intestino e polmone anomalie dita, difetti del setto ventricolare, ipospadia, meningomyelocoele, ritardo mentale e microcefalia. Non v'è alcuna prova diretta che queste malformazioni associate con l'assunzione di fenobarbital - questi possono essere attribuite ad altri farmaci antiepilettici concomitanti, l'epilessia in sé o altre malattie correlate.

Fenobarbital e altri mezzi di indurre enzimi epatici (ad esempio, fenitoina ikarbamazepin), accelerare il metabolismo dei fattori di coagulazione, tra protrombina, portando a complicazioni emorragiche del neonato. Queste complicazioni possono essere prevenute prescrivendo una futura madre di vitamina K ad una dose di 10 mg per via orale una settimana prima della consegna. Poiché la data esatta di nascita non può essere prevista, la vitamina K deve essere assunta dopo l'ottavo mese di gravidanza.

Il fenobarbital è disponibile in compresse da 15, 30, 60 e 100 mg. L'assunzione di fenobarbital richiede particolare attenzione, perché le compresse con differenti dosi di pazienti sono spesso percepite come le stesse "piccole pillole bianche" e possono erroneamente prendere una pillola con una dose diversa. In un adulto, il trattamento di solito inizia a una dose di 90-120 mg al giorno (se non assunto a una dose di carico). Sebbene le compresse da 100 mg siano più convenienti, all'inizio del trattamento è meglio assumere 3-4 compresse da 30 mg: ciò facilita una graduale titolazione della dose. Le compresse da 15 mg possono essere utili per una dose di titolazione sottile o per il ritiro graduale di fenobarbital, che può durare per diversi mesi, se qualsiasi effetto collaterale grave non richiede un ritiro più rapido del farmaco. Il fenobarbitale per somministrazione endovenosa è disponibile in diverse dosi. Per via endovenosa, il farmaco deve essere somministrato a una velocità non superiore a 100 mg / min, mentre deve essere considerata la possibilità di depressione respiratoria e attività cardiaca. Alcuni preparati fenobarbital per la somministrazione parenterale contengono glicole propilenico, un ingrediente che irrita i tessuti.

Primidone

È un 2-deossi-analogo del fenobarbital. È efficace nelle crisi epilettiche, probabilmente a causa dei suoi due metaboliti attivi - acido feniletilmalonico (FEMC) e fenobarbital. In condizioni sperimentali, il primidone non è inferiore nell'efficacia del fenobarbitale sul modello di convulsioni causato dall'elettroshock massimale, ma meno efficace nelle convulsioni indotte dal pentilentetrazolo. Allo stesso tempo, ha un vantaggio rispetto al fenobarbital nei modelli di epilessia mioclonica.

Primidone e FEMC sono relativamente pochi composti viventi con un periodo di semieliminazione di 5-15 ore. Circa la metà della dose di primidone viene escreta invariata dai reni. Raggiungere la concentrazione di equilibrio del fenobarbitale nel siero sembra corrispondere all'inizio dell'effetto terapeutico del primidone. Primodon è ben assorbito se assunto per via orale. Circa il 25% si lega alle proteine del siero. Primodon interagisce anche con altri farmaci, come il fenobarbital.

Primidone è usato per trattare le crisi parziali, crisi generalizzate secondarie e crisi miocloniche volte. Sebbene nella maggior parte studi comparativi di efficacia di una situazione di stallo tra il primidone e fenobarbital, i pazienti che assumono primidone, spesso abbandonato lo studio rispetto ai pazienti trattati con fenobarbital e carbamazepina e la fenitoina. La ragione di questo è che durante l'assunzione di effetti collaterali primidone (sonnolenza, nausea, vomito, vertigini) si verificano molto più frequentemente, soprattutto nella prima settimana di trattamento. I pazienti che hanno continuato a ricevere primidone più di 1 mese, sono usciti dallo studio non più di quando gli altri mezzi. In questo periodo anche notato differenze significative tra i farmaci sulla incidenza di effetti collaterali e l'efficacia. Circa il 63% dei pazienti trattati con primidone, non c'era crisi epilettiche dopo 1 anno di trattamento - per il confronto: convulsioni completamente regrediti nel 58% dei pazienti trattati con fenobarbital, il 55% dei pazienti trattati con carbamazepina, e il 48% dei pazienti trattati con fenitoina.

Una caratteristica importante dell'applicazione primidon è la necessità di una titolazione lenta della dose. Ad alcuni pazienti già dopo ricevimento della prima dose lo sonnolento affilato si sviluppa. Grave sonnolenza può persistere per diversi giorni. A questo proposito, è consigliabile iniziare il trattamento con una dose di prova di 50 mg. Se il paziente sta prendendo questa dose, allora gli può essere somministrata la dose successiva - 125 mg, che deve essere assunto durante la notte per 3-7 giorni. Successivamente, la dose viene aumentata di 125 mg ogni 3-7 giorni. La dose efficace negli adulti è di solito 250-500 mg 3 volte al giorno. Considerando la breve emivita del primidone e del suo metabolita FEMK, si raccomanda di assumere il farmaco in modo frazionario entro 24 ore. Durante le convulsioni notturne, l'intera dose giornaliera può essere prescritta per la notte. Con questo schema di trattamento, il livello di fenobarbital sarà costante per tutto il giorno.

Il livello terapeutico del primidone nel sangue varia da 4 a 15 μg / ml, il più delle volte 12 μg / ml. A causa del breve periodo di semieliminazione, la concentrazione del primidone durante il giorno può variare. Alcuni medici ignorano il livello di primidone nel sangue e stimano solo la concentrazione di equilibrio del fenobarbital, che, a causa del suo lungo periodo di semieliminazione, non dipende da quanto tempo ha impiegato dall'assunzione del farmaco al momento del prelievo di sangue.

Considerato l'alto rischio di crisi di astinenza, il farmaco deve essere sospeso con estrema cautela. Di solito il farmaco viene sospeso gradualmente, per diversi mesi (con passaggio a compresse contenenti 125 mg e 50 mg), se gli effetti collaterali gravi non richiedono una cancellazione più rapida.

Gli effetti collaterali durante l'assunzione di primidone sono gli stessi del trattamento con fenobarbital. Questi includono sonnolenza, atassia, deterioramento cognitivo, depressione, irritabilità, iperattività, disturbi gastrointestinali. Gli effetti collaterali idiosincratici e cronici sono identici a quelli osservati con il fenobarbital.

Primidone è disponibile in compresse da 50, 125 e 250 mg, nonché una sospensione per somministrazione orale (250 mg in 5 ml). La forma di primidone per l'amministrazione parenterale negli Stati Uniti non si applica. I pazienti che non sono in grado di assumere il primidone all'interno, come misura temporanea possono essere assegnati per via parenterale al fenobarbital. Quando si passa da un farmaco a un altro, si deve tenere presente che 250 mg di primidone sono equivalenti a circa 30 mg di fenobarbital.

Altri barbiturici

Il mefobarbital (metilfenobarbital) è indicato per il trattamento di crisi parziali e secondariamente generalizzate e, possibilmente, di crisi generalizzate primarie. Allo stesso tempo, sembra essere inefficace in assenza.

In caso di ingestione di mefobarbital non è pieno come il fenobarbital, quindi la sua dose deve essere superiore del 50-300% rispetto alla dose di fenobarbital. Si dovrebbe anche tenere conto del fatto che esistono due forme racemiche del composto che differiscono per assorbimento, efficienza e metabolismo. Circa il 66% di mefobarbital si lega alle proteine del siero, mentre il periodo di semieliminazione per gli enantiomeri legati è di circa 48 ore. Il mefobarbitale viene metabolizzato nel fegato e i suoi metaboliti vengono escreti nelle urine. La maggior parte del farmaco è demetilato nel fegato con formazione di fenobarbital, che consente di misurare il livello terapeutico del fenobarbital dopo aver raggiunto uno stato di equilibrio con mefobarbital. Sebbene il metabolismo di mefobarbital produca altri composti che derivano dall'idrossilazione aromatica, non è noto se contribuiscano all'effetto terapeutico del farmaco. La concentrazione terapeutica di mefobarbital nel sangue varia da 0,5 a 2,0 μg / ml, ma la concentrazione nel sangue del fenobarbitale è considerata un indicatore più affidabile, correlato meglio con l'effetto clinico.

Le indicazioni e gli effetti collaterali di mefobarbital sono gli stessi del fenobarbital. Sebbene alcuni medici credano che il mefobarbital in alcuni casi abbia un effetto sedativo meno pronunciato rispetto al fenobarbital, questo non è confermato negli studi clinici. Come altri barbiturici, il mefobarbital può causare dipendenza da droghe.

Negli adulti, la dose efficace di mefobarbital è 400-600 mg / die. Mefobarbital è disponibile in compresse da 32, 50 e 100 mg. Bambini sotto i 5 anni di mefobarital prescritti in una dose di 50-100 mg / die, bambini sopra i 5 anni - in una dose di 100-300 mg / die. Il trattamento di solito inizia con una dose che è un quarto della dose efficace usuale. Quindi, se il farmaco è ben tollerato, la dose aumenta ogni settimana fino a una dose terapeutica. Poiché la durata dell'azione mefobaritala varia da 10 a 16 ore, di solito è prescritta 3 volte al giorno.

Altri barbiturici (ad esempio pentobarbital o secobarbital) sono talvolta utilizzati in situazioni acute. I barbiturici con un'azione più breve rispetto al fenobarbitale, non sono efficaci come i farmaci antiepilettici e non sono praticamente utilizzati per la terapia a lungo termine.

Carbamazepina

Il farmaco di scelta per le crisi tonico-cloniche parziali e secondariamente generalizzate. Sebbene sia in grado di sopprimere anche le crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, la carbamazepina non è efficace nelle assenze, convulsioni miocloniche e atoniche. Sebbene la carbamazepina sia stata sviluppata negli anni '50 come analogo chimico degli antidepressivi triciclici, dal punto di vista della sua struttura chimica, è un imminostilbene. La carbamazepina è stata originariamente testata come antidepressivo, quindi con sindromi dolorose associate alla depressione e, infine, con nevralgia del nervo trigemino. L'efficacia del farmaco nella nevralgia del trigemino serviva come base per testare la sua efficacia nell'epilessia, che era anche caratterizzata da scariche di neuroni incontrollate e veloci.

La carbamazepina mostra attività sul modello dell'elettroshock massimo, ma non è efficace per le crisi di pentilentetrazolo. Allo stesso tempo, è più efficace della fenitoina nel bloccare le convulsioni causate dall'attivazione a spirale dell'amigdala negli animali da esperimento. Poiché la carbamazepina blocca i focolai di rapida scarica dei neuroni nelle sezioni dell'ippocampo, probabilmente blocca i canali del sodio nei neuroni, così come la fenitoina. Si suggerisce che carbamazepina si lega ai canali del sodio inattivati, rallentando la loro transizione allo stato attivo. La carbamazepina influenza anche la risposta dei neuroni agli aminoacidi eccitatori, alle monoammine, all'acetilcolina e all'adenosina. Il blocco delle fibre presinaptiche, causato dall'esposizione ai canali del sodio, può ridurre il rilascio di un mediatore da loro e interrompere il trasporto del calcio nei neuroni.

La carbamazepina è lentamente e non completamente assorbita dopo l'ingestione. La concentrazione nel plasma raggiunge un massimo entro 4-8 ore dalla somministrazione, ma a volte questo periodo si estende a 24 ore, che è particolarmente importante in caso di sovradosaggio di carbamazepina. Circa l'80% di carbamazepina si lega alle proteine plasmatiche, mentre la concentrazione della sostanza nel cervello è proporzionale al contenuto della frazione libera nel sangue. La carbamazepina viene metabolizzata per formare diversi composti, il più importante dei quali è il 10,11-epossido, che probabilmente contribuisce allo sviluppo degli effetti terapeutici e tossici del farmaco. La somministrazione contemporanea di altri agenti aumenta la proporzione di carbamazepina-carbamazepina convertita in epossido, che può spiegare lo sviluppo dell'effetto tossico anche sullo sfondo di un livello relativamente basso di carbamazepina nel sangue. Se necessario, può essere misurato il livello ematico di 10,11-epossido.

Il livello terapeutico di carbamazepina nel sangue varia da 4 a 12 μg / ml, anche se alcuni pazienti richiedono un livello più elevato di oxcarbazepina - da 8 a 12 μg / ml. Di solito, viene misurato il contenuto totale delle frazioni di droga legate e non legate nel sangue, ma la concentrazione del farmaco non legato può essere esaminata separatamente. Il contenuto del metabolita di epossido è il 10-25% del livello di carbamazepina, ma questo rapporto può essere più alto con la ricezione simultanea di altri agenti.

La carbamazepina induce enzimi microsomici del fegato. Durante le prime settimane di trattamento, può verificarsi l'autoinduzione del proprio metabolismo. Il sistema enzimatico CYP3A4 è la via principale del metabolismo sia per carbamazepina che per 10,11-epossido.

L'interazione dei farmaci con carbamazepina è complessa. Alcuni agenti sono in grado di modificare la concentrazione di 10,11-epossido, senza alterare il livello ematico della carbamazepina stessa. La carbamazepina è in grado di ridurre la concentrazione di fenitoina in modo variabile. Dopo l'aggiunta di carbamazepina, una porzione maggiore del primidone viene convertita in fenobarbital. La carbamazepina aumenta anche la clearance metabolica dell'acido valproico, riducendo la sua concentrazione di equilibrio. Inoltre, carbamazepina riduce i livelli ematici di benzodiazepine e altri farmaci, tra le fenotiazine, fentanil, tetraciclina, ciclosporina A, antidepressivi triciclici, contraccettivi orali e Coumadin. L'accelerazione del metabolismo dei contraccettivi orali può portare a una gravidanza inaspettata in una donna che assume un farmaco contraccettivo contenente meno di 50 μg in termini di etinilestradiolo.

A livelli plasmatici di carbamazepina sono influenzate da un certo numero di altri farmaci, i più significativi dei quali sono eritromicina, propossifene, cimetidina, isoniazide, antidepressivi - SSRI. Sperimentale carbamazepina antiepilettico lo stiripentolo inibisce significativamente la clearance e 10,11-epossido, provocando un aumento della concentrazione nel sangue di carbamazepina. Un effetto simile è stato osservato durante la ricezione di acido valproico e carbamazepina acetazolamide. Farmaci che inducono enzimi microsomiali epatici (ad esempio, fenitoina, fenobarbital, primidone e felbamato), aumentano il metabolismo di carbamazepina, riducendo la sua concentrazione nel plasma a 10-30%.

La carbamazepina è efficace per le crisi parziali e secondariamente generalizzate ed è uno dei farmaci di scelta in queste condizioni. In un ampio studio clinico che ha confrontato l'efficacia di vari agenti antiepilettici, carbamazepina ha fornito l'eliminazione completa delle crisi in una percentuale molto più ampia di pazienti rispetto ad altri farmaci. Sebbene la carbamazepina influenzi anche le crisi generalizzate tonico-cloniche, con assenze e crisi miocloniche, raramente ha un effetto. È relativamente inefficace nelle convulsioni febbrili. Negli Stati Uniti, carbamazepina è ufficialmente approvata per l'uso nei bambini di età superiore ai 6 anni, ma è usata per il trattamento di crisi parziali e nei bambini più piccoli.

La dose terapeutica di carbamazepina deve essere raggiunta lentamente a causa del rischio di effetti collaterali del tratto gastrointestinale e del sistema nervoso centrale. La dose iniziale di solito è di 100 mg 3 volte al giorno, quindi aumenta di 100-200 mg ogni 3-7 giorni fino a raggiungere una dose di 400 mg 3 volte al giorno (1200 mg / die). Anche se a volte si raccomanda di aumentare la dose a 1600 mg / die e anche più in alto, queste dosi più elevate vengono solitamente utilizzate solo da medici esperti in casi resistenti. Un aumento consistente della dose di carbamazepina può essere richiesto durante le prime settimane a causa dell'autoinduzione epatica. Il farmaco può essere usato in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antiepilettici.

La carbamazepina è particolarmente spesso associata alla fenitoina (sebbene ciò spesso porti a atassia grave), acido valtroico, gabapentin, lamotrigina e talvolta con fenobarbitale.

Sebbene la carbamazepina stessa sia relativamente poco comune nel causare effetti collaterali, può anche avere gli stessi effetti idiosincratici, dose-dipendenti e cronici come con altri farmaci antiepilettici. L'effetto idiosincratico più grave della carbamazepina è una reazione di ipersensibilità con l'insorgenza di eruzioni cutanee, più spesso come rash maculopapulare. Meno comuni sono l'eritema multiforme, la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica. Linfoadenopatia, sindrome tipo vasculite, incluso il quadro clinico del lupus, nefrite si verifica occasionalmente con carbamazepina. Gli effetti collaterali ematologici sono piuttosto gravi e si verificano nel 5-10% dei pazienti. Consistono in una diminuzione del numero di granulociti e leucociti (a volte fino a 2000-4000 in 1 mm ³ ). Inoltre, il numero di piastrine può diminuire. Tali cambiamenti nel sangue sono di solito transitori e regrediscono nelle prime settimane di trattamento. Reagiscono a una diminuzione della dose di carbamazepina e dipendono dal tasso di titolazione della dose. L'anemia aplastica si verifica con una frequenza di 1:50 000-200 000 ed è un effetto collaterale molto raro, che dovrebbe essere distinto da una leucopenia transitoria più comune.

Gli effetti collaterali acuti con carbamazepina sono principalmente associati ai suoi effetti avversi sul tratto gastrointestinale e sul SNC. Questi includono nausea, diarrea, atassia, vertigini, vertigini, sonnolenza e compromissione cognitiva. Tutti possono essere ridotti al minimo con un lento aumento della dose. Il raddoppio è un effetto collaterale molto caratteristico, sebbene non unico, della carbamazepina. Inoltre, la carbamazepina ha un marcato effetto anticolinergico, che causa secchezza delle fauci, lacrimazione ridotta, tachicardia, ritenzione urinaria, stitichezza. I pazienti anziani sono particolarmente sensibili a questi effetti collaterali.

Sebbene la carbamazepina venga spesso rilevata come un aumento dei livelli ematici degli enzimi epatici, gli effetti epatotossici sono rari. Tale effetto tossico può assumere la forma di epatite granulomatosa allergica con colestasi o epatite tossica diretta con necrosi epatica senza colestasi. Questa complicazione di solito si verifica nel primo mese di trattamento. La carbamazepina aumenta anche la secrezione dell'ormone antidiuretico, che porta ad una diminuzione della concentrazione di sodio nel sangue.

I pazienti che assumono carbamazepina, si raccomanda di eseguire un esame del sangue regolare. A causa delle prime segnalazioni sulla possibilità di leucopenia, le raccomandazioni iniziali suggerivano un controllo del sangue più frequente, attualmente si raccomanda di essere condotto meno spesso, a seconda della situazione specifica. Lo schema proposto include uno studio prima dell'appuntamento del farmaco a 1 e 3 mesi, quindi - se necessario. L'esame del sangue include un esame del sangue clinico con determinazione della conta piastrinica, determinazione della concentrazione di sodio, livello degli enzimi epatici e contenuto totale di carbamazepina nel sangue.

La carbamazepina può causare polineuropatia subclinica o, più raramente, clinicamente pronunciata. Alcuni pazienti sviluppano una disfunzione cronica della tiroide con una diminuzione del livello degli ormoni corrispondenti e, più raramente, dei segni clinici di ipotiroidismo. Con l'ammissione prolungata, la carbamazepina aumenta il livello di cortisolo libero e riduce il livello dell'ormone luteinizzante e degli ormoni sessuali liberi, che possono spiegare lo sviluppo della disfunzione sessuale con il farmaco. La carbamazepina rende inefficaci i contraccettivi orali con bassi livelli ormonali e altera il metabolismo della vitamina D (sebbene ci siano solo poche segnalazioni di osteomalacia clinicamente espressa causata da carbamazepina). La carbamazepina può interrompere la conduttività del cuore, sia nella somministrazione acuta che cronica. La violazione del ritmo cardiaco può essere rappresentata da tachicardia sinusale (manifestazione di azione colinolitica), bradiaritmia o blocco del sistema di conduzione del cuore. I disturbi cardiaci si verificano spesso nei pazienti anziani o in quelli affetti da malattie cardiache.

Il grado di interruzione delle funzioni cognitive sotto l'azione della carbamazepina non è ancora chiaramente definito. È generalmente riconosciuto che carbamazepina ha un effetto avverso meno pronunciato sulla funzione cognitiva rispetto ai barbiturici e alle benzodiazepine. Sebbene studi precedenti abbiano indicato che la carbamazepina viola meno le funzioni cognitive rispetto alla fenitoina, una successiva analisi di questi risultati ha dimostrato che l'effetto di entrambi i farmaci sulla funzione cognitiva è comparabile. In caso di somministrazione acuta e cronica di carbamazepina, possono verificarsi anche encefalopatia, delirio e psicosi paranoide.

La carbamazepina è un farmaco teratogeno, a volte causa di cosiddette piccole anomalie dello sviluppo, consistenti nei difetti dello sviluppo del viso e delle dita. Tendono a regredire nei primi anni di vita. La disfasia spinale si verifica in non più dell'1% dei bambini nati da madri che hanno assunto carbamazepina. Sebbene la somministrazione di acido folico (0,4-1,0 mg) possa prevenire l'effetto teratogeno della carbamazepina sulla formazione della colonna fetale, questo effetto non è confermato negli studi clinici controllati.

La carbamazepina è disponibile negli Stati Uniti sotto forma di compresse masticabili da 100 mg, compresse da 200 mg e una sospensione contenente 100 mg in 5 ml. Più recentemente sono state utilizzate capsule a rilascio prolungato di carbamazepina, che possono essere assunte due volte al giorno. Contengono 100, 200 e 400 mg. Altre forme di dosaggio di carbamazepina per somministrazione orale devono essere prescritte 3-4 volte al giorno. Si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose di 100 mg 3 volte, quindi la dose giornaliera viene aumentata di 100-200 mg ogni 3-7 giorni con una buona tollerabilità a 1200 mg in tre dosi divise. La dose può essere aumentata fino a 1600 mg / giorno e oltre, ma solo in casi speciali e specialisti che hanno esperienza nell'uso di questo composto. Sebbene sia stata sviluppata una forma clinica di carbamazepina per la somministrazione parenterale, non è attualmente utilizzata nella pratica clinica.

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Oxcarbazepina

Strutturalmente vicino alla carbamazepina. Il gruppo cheto contenuto nella molecola di questa sostanza impedisce alla carbamazepina di essere metabolizzata per formare 10,11-epossido, il che riduce il rischio di effetti collaterali. Studi clinici hanno dimostrato che oxcarbazepina è un rimedio efficace e relativamente sicuro, che può essere prescritto a pazienti che non tollerano carbamazepina. Sebbene in generale gli effetti collaterali dell'oxcarbazepina siano simili alla carbamazepina, si verificano meno frequentemente. L'eccezione è l'iponatriemia, che è più comune con oxcarbazepina che con carbamazepina.

Un recente studio preoperatorio in pazienti ospedalizzati ha mostrato che oxcarbazepina prolunga il tempo fino all'inizio del quarto adattamento rispetto al placebo. Il farmaco è approvato per l'uso in Europa e negli Stati Uniti.

L'acido valproico (valproato) è l'acido 2-propallalerico, un analogo degli acidi grassi con un gruppo carbossilico terminale. Le proprietà antiepilettiche dell'acido valproico sono state scoperte accidentalmente. Inizialmente, la sostanza era usata come solvente per composti con un effetto antiepilettico atteso. Quando tutti i farmaci testati si sono dimostrati efficaci, il che era impossibile, i ricercatori hanno ragionevolmente presunto che il principio attivo fosse effettivamente un solvente. I primi studi clinici sull'acido valproico furono condotti in Francia nel 1964. In Francia, il farmaco è entrato nel mercato farmacologico nel 1967, negli Stati Uniti ha iniziato ad essere utilizzato dal 1978. Forma di dosaggio speciale nel guscio, solubile nell'intestino, è sodio divalproex - è stato utilizzato in pratica dal 1983, dal 1990 la preparazione è prodotta per i bambini sotto forma di capsule con microgranuli. Un modulo per la somministrazione endovenosa è comparso relativamente di recente.

Sebbene i modelli sperimentali e gli animali abbiano dimostrato che l'acido valproico è un farmaco antiepilettico ad ampio spettro, è un agente a basso potenziale con una dose efficace di diverse centinaia di milligrammi. Acido valproico inibisce convulsioni modello pentilentetrazolovyh convulsioni massimali da elettroshock e in animali da laboratorio, e l'indice terapeutico del farmaco in questo caso è 8.4, che è equivalente alla fenitoina, fenobarbital e carbamazepina. L'acido valproico è un po 'più efficace nelle crisi di pentilenetetrazolo rispetto al modello di elettroshock massimale, che rende possibile prevedere la sua efficacia in assenza di epilessia. Inoltre inibisce le convulsioni indotte chimicamente, così come le convulsioni che risultano dall'effetto di accartocciamento.

In alte dosi, l'acido valproico inibisce la succinemeli-aldeide deidrogenasi, un enzima coinvolto nel metabolismo del GABA. Tuttavia, questo effetto richiede una maggiore concentrazione di valproato rispetto a quella solitamente creata nel cervello. Si osserva anche un effetto variabile rispetto alla capacità di potenziare i potenziali postsinaptici inibitori mediati dal recettore GABA. L'effetto del valproato è sotto molti aspetti simile all'effetto di fenitoina e carbamazepina. Tutti questi farmaci inibiscono le ripetute scariche di neuroni depolarizzati, probabilmente a causa dell'interazione con i canali del sodio dei neuroni. L'interazione con la corrente di calcio a bassa soglia responsabile di ripetute scariche di pacemaker talamici può essere alla base dell'efficacia del farmaco nelle assenze. Attualmente vengono studiati altri possibili effetti del farmaco, incluso il suo effetto sui canali del calcio e la capacità di bloccare la trasmissione mediata dagli aminoacidi eccitatori.

Il sodio valproato e il divalproex si assorbono facilmente dopo l'ingestione, mentre la concentrazione nel plasma raggiunge il picco 1-2 ore dopo l'ingestione. Sebbene l'assorbimento sia buono se assunto con il cibo - in questo caso, la concentrazione raggiunge un picco con un ritardo di 4-5 ore. La facilità di assorbimento consente di somministrare una dose di carico di acido valproico attraverso un sondino nasogastrico in stati critici. In questo caso, la dose è di circa 20 mg / kg. Quando la somministrazione rettale di acido valproico è anche facilmente assorbita e somministrata nella stessa dose. Dopo l'assorbimento, il valproato di sodio è legato per l'85-95% alle proteine plasmatiche, ma solo la forma non legata penetra nel cervello. Il periodo di semieliminazione dal plasma varia da 5 a 16 ore, in questo caso il livello terapeutico nel siero di solito è compreso tra 50 e 100 μg / ml. Tuttavia, le crisi gravi possono richiedere concentrazioni più elevate nel sangue - fino a 150 μg / ml.

L'acido valproico viene metabolizzato mediante coniugazione con acido glucuronico nel fegato e successiva escrezione nelle urine. Composto di partenza coniugato anche con carnitina, glicina e coenzima A. Parzialmente acido valproico subisce ossidazione nei mitocondri a formare due metaboliti ossidativi - acido 2-propil-2-pentenoivoy e acidi 2-propil-4-pentenoivoy che possiedono attività antiepilettici. Si ritiene che il primo, noto anche come acido 2-N-valproico, sia parzialmente responsabile degli effetti terapeutici e tossici del valproato. Anche se l'efficacia è spesso mantenuta per 1-2 settimane dopo l'inizio composto scomparsi dal sangue, non è noto se questo si spiega con l'accumulo di acido 2-N-valproico vincolante metaboliti dell'acido valytroevoy o tessuti con alcuni cambiamenti a lungo termine fisiologico.

L'acido valproico si differenzia dalla maggior parte dei farmaci antiepilettici tradizionali bloccando, piuttosto che inducendo, enzimi microsomiali epatici, che aumenta la probabilità di alcune interazioni farmacologiche. Pertanto, con la nomina dell'acido valproico, aumenta la concentrazione sierica di fenobarbital, la fenitoina non legata, la lamotrigina e talvolta l'etosuccimide. Detto questo, quando si aggiunge acido valproico al fenobarbital, la dose di barbiturico deve essere ridotta di circa un terzo. Allo stesso tempo, in uno stato di equilibrio, il valproato diminuisce la concentrazione sierica di carbamazepina, la fenitoina totale, e aumenta la frazione di carbamazepina metabolizzata per formare 10,11-epossido. La maggior parte degli altri farmaci antiepilettici aumenta la clearance epatica di valproato, riducendo il suo livello nel sangue. Pertanto, l'aggiunta di fenitoina, fenobarbital, primidone, carbamazepina o felbamato può essere accompagnata da una diminuzione della concentrazione di acido valproico.

L'acido valproico è un farmaco antiepilettico con un ampio spettro d'azione, mostrato nelle assenze, convulsioni parziali e secondariamente generalizzate, così come alcune convulsioni miocloniche e atoniche. È il farmaco di scelta nel trattamento delle crisi generalizzate in pazienti con epilessia mioclonica giovanile. L'acido valirtrico può essere usato sia come ionoterapia sia in combinazione con altri farmaci antiepilettici, più spesso con fenitoina o carbamazepina.

Il trattamento con acido valproico deve essere iniziato gradualmente, principalmente a causa della possibilità di effetti collaterali dal tratto gastrointestinale, che sono gravi se il farmaco viene immediatamente prescritto in una dose elevata. Sebbene di solito il trattamento venga raccomandato a partire da una dose di 15 mg / kg / die in tre dosi suddivise, date le forme di dosaggio esistenti del farmaco, è più conveniente prescrivere prima 125 mg 2 o 3 volte al giorno. Successivamente, la dose viene aumentata di 125-250 mg ogni 3-7 giorni, a seconda della gravità delle crisi e degli effetti collaterali. La dose efficace negli adulti è di 250-500 mg per via orale 3 volte al giorno, o circa 30 mg / kg / die. La dose massima raccomandata è di 60 mg / kg / die. La concentrazione terapeutica nel siero è di 50-100 μg / ml, sebbene nei casi più gravi a volte debba essere aumentata a 150 μg / ml.

Il valproato causa eruzioni cutanee nell'1-5% dei pazienti. Le eruzioni cutanee sono talvolta accompagnate da febbre e linfoadenopatia. L'effetto epatotossico è un effetto idiosincratico più serio, che si sviluppa di solito entro 3 mesi dopo l'inizio del trattamento. Sebbene vengano spesso rilevati elevati enzimi epatici, l'epatotossicità è rara. L'analisi delle morti causate da danni al fegato ha dimostrato che si verificano con una frequenza di 1:50 000 all'anno. Sebbene in generale questo indicatore sia relativamente basso, nei pazienti di età inferiore ai 3 anni che assumono diversi farmaci, la probabilità di un esito letale a causa di un grave danno epatico è 1: 600. La 9a circostanza deve essere presa in considerazione quando si somministra l'acido valproico in questa fascia di età. Al contrario, negli adulti che sono in monoterapia con acido valproico, non vi è alcun effetto epatotossico con un esito letale.

Sullo sfondo della terapia con acido valproico, sono stati notati anche casi sporadici di pancreatite emorragica e fibrosi cistica. Gli effetti ematologici idiosincratici acuti consistono principalmente in trombocitopenia e inibizione dell'aggregazione piastrinica. Neutropenia e soppressione del midollo osseo sono rari effetti collaterali dell'acido valproico.

All'inizio degli effetti collaterali del trattamento sono associati principalmente con l'disfunzioni del tratto gastrointestinale e comprendono nausea, vomito, fastidio epigastrico, diarrea. Quando si utilizzano le compresse in un guscio che si dissolvono nell'intestino e si assume il farmaco con il cibo, questi effetti collaterali sono meno comuni. Gli effetti collaterali del sistema nervoso centrale sono meno pronunciate rispetto a quando prendendo fenobarbital, fenitoina o carbamazepina, anche se alcuni pazienti con marcata sedazione, atassia, visione doppia, vertigini, o, più raramente, encefalopatia o allucinazioni. Il tremore posturale con acido valproico è più pronunciato rispetto ad altri farmaci antiepilettici.

Con l'ammissione a lungo termine, il principale effetto collaterale che limita l'ulteriore uso del farmaco è la tendenza ad aumentare il peso corporeo, meno spesso diminuisce. Il meccanismo di aumento del peso corporeo rimane poco chiaro. Alcuni esperti ritengono che il ruolo principale sia svolto dall'inibizione della beta-ossidazione degli acidi grassi e dall'aumento dell'appetito. Con l'uso prolungato di valproato, sono possibili edema periferico e alopecia, alcuni pazienti hanno anche amenorrea e una violazione della funzione sessuale.

L'acido valproico causa spesso iperammoniemia, che non riflette necessariamente la disfunzione epatica e può essere associata a un blocco del metabolismo dell'azoto. La carnitina, coinvolta nel trasporto di acidi grassi attraverso le membrane mitocondriali, può ripristinare l'equilibrio dell'azoto, sebbene non vi siano prove che lo scopo di questo composto sia efficace in assenza della sua carenza.

L'acido valproico ha un effetto teratogeno. Le segnalazioni di difetti di sviluppo del tubo neurale nei bambini la cui madre ha ricevuto acido valproico durante la gravidanza è comparsa per la prima volta nel 1981. In generale, la sindrome disfunzionale si verifica nell'1-2% dei bambini le cui madri hanno assunto il farmaco durante il primo trimestre di gravidanza. Si ritiene che l'assunzione di acido folico riduce il rischio di questa complicanza. Una piccola percentuale della prole ha anche altre piccole anomalie nello sviluppo del viso e delle dita.

Negli Stati Uniti, l'acido valproico è disponibile sotto forma di compresse da 250 mg e uno sciroppo contenente 250 mg di sale sodico di valproato in 5 ml della soluzione. Il derivato dell'acido valproico divalproex sodico è disponibile sotto forma di capsule con 125 mg di microgranuli e 125, 250, 500 mg di compresse a rilascio prolungato. Recentemente, è stato anche sviluppato un modulo per la somministrazione parenterale (100 mg / ml in una fiala da 5 ml). Parenteralmente, il farmaco viene somministrato per infusione ad una velocità di 20 mg / min ad una dose equivalente a quella somministrata per via orale.

Suktsinimidы

L'etosuccimide, chimicamente vicina alla fenitoina, è il farmaco di scelta per le assenze (piccolo male).

L'etosuccimide blocca le crisi di pentilenetetrazolo, ma non le convulsioni causate dall'elettroshock massimo o dall'attivazione dell'avvolgimento dell'amigdala. È anche relativamente inefficace nelle crisi causate da bicucullina, N-metil-D-aspartato, stricnina o allilglicina.

Lo spettro d'azione dell'ethosuximide è più stretto di quello della maggior parte degli altri farmaci antiepilettici. È efficace, principalmente con assenze etosuccimali e, in misura minore, con convulsioni miocloniche e atoniche, ma non ha alcun effetto su altri tipi di convulsioni. Questa selettività di azione indica che il farmaco influenza prevalentemente il sistema di regolazione talamocorticale che genera un'attività ritmica delle onde di picco. Sistemi neuroni del talamo hanno un tipo speciale di canali ionici - bassa soglia canali del calcio di tipo T, che causano scarica neuronale quando si cambia il potenziale di membrana - nel momento in cui la relativa depolarizzazione iperpolarizzazione sostituito. L'etosuccimide blocca parzialmente questi canali del calcio a bassa soglia e, a causa di ciò, può inibire l'attività delle onde di picco generate dal sistema talamocorticale.

Sebbene siano state suggerite varie ipotesi che spiegano gli effetti positivi dell'ethosuximide nelle assenze, nessuna di queste potrebbe essere confermata. Così, abbiamo ipotizzato che l'effetto di etosuccimide legata alla sua capacità di inibire la sintesi del GABA nel cervello, come pure l'attività dei canali ATP-dipendenti sodio-potassio nella membrana, ma non si osserva questa azione solo a concentrazioni molto elevate, che non è di solito realizzato nel cervello durante l'assunzione il farmaco. L'effetto sulla trasmissione GABA -ergica, glutammatergica e dopaminergica non è sufficiente per spiegare l'azione dell'ethosuximide.

L'etosuccimide è una sostanza idrosolubile che viene facilmente assorbita dopo l'ingestione. La concentrazione massima nel sangue viene raggiunta 1-4 ore dopo la somministrazione. Quando si utilizza lo sciroppo, il farmaco viene assorbito più rapidamente rispetto all'assunzione delle capsule. L'etosuccimide è distribuita in uno spazio equivalente al volume totale di acqua nel corpo, mentre meno del 10% del farmaco si lega alle proteine del siero. Attraversa facilmente la barriera emato-encefalica, quindi la concentrazione nel liquido cerebrospinale è approssimativamente uguale alla concentrazione nel siero. Pediatrica eliminazione etosuccimide 30-40 ore negli adulti - 40-60 ore Circa il 20% etosuccimide escreto immodificato nelle urine e il rimanente viene metabolizzato principalmente attraverso ossidazione .. 4 metaboliti identificati formati con il coinvolgimento del sistema epatico CYP3A-enzima. Tutti loro sono farmacologicamente inattivi. Etosuccimide in misura molto minore rispetto ad altri farmaci antiepilettici, interagire con altri farmaci, in quanto solo una piccola misura si lega alle proteine sieriche. Variabilità osservata interazione tra etosuccimide, da un lato, e fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, acido valproico, d'altra parte, però, questa interazione è osservato non è costante e di solito ha significato clinico. Nell'inserto alla preparazione è stata osservata la possibilità di aumentare la concentrazione sierica di fenitoina con l'aggiunta di etosuccimide.

L'etosuccimide è indicato nelle assenze. Sebbene non vi siano limiti di età in relazione a questa indicazione, tali crisi di solito si verificano nei bambini cui è più spesso prescritta l'etosuccimide. In precedenza, l'etosuccimide era anche usata in combinazione con assenze e crisi tonico-cloniche, di solito insieme alla fenitoina. Attualmente, in questo caso, di regola, ricorrere alla terapia motoria con acido valproico. A causa della possibilità di effetti epatotossici nei bambini con acido valproico, il suo costo relativamente alto, l'etosuccimide rimane il farmaco di scelta per l'epilessia, manifestato solo dall'assenza. L'acido valproico è il farmaco di scelta quando si combinano assenze con altri tipi di convulsioni o assenze atipiche.

Nei pazienti di 3-6 anni, la dose iniziale di etosuccimide è di 250 mg una volta al giorno (sotto forma di capsule o sciroppo). Ogni 3-7 giorni la dose viene aumentata di 250-500 mg, di solito fino a 20 mg / kg / die. La concentrazione terapeutica nel sangue è solitamente da 40 a 100 μg / ml, ma nei casi resistenti deve essere aumentata a 150 μg / ml. Questo rapporto è vicino alla concentrazione terapeutica dell'acido valproico. A causa del lungo periodo di semieliminazione, l'etosuccimide può essere assunta una volta al giorno. Tuttavia, quando si verificano effetti indesiderati (nausea, vomito), è consigliabile passare da 2 a 4 volte. La somministrazione frazionata è utile all'inizio del trattamento, consentendo di minimizzare gli effetti collaterali. L'effetto dose-dipendente più frequente di etosuccimide è il disagio nell'addome. Inoltre, il farmaco può causare anoressia, perdita di peso, sonnolenza, vertigini, irritabilità, atassia, affaticamento, singhiozzo. Una piccola percentuale di bambini sperimenta effetti collaterali psichiatrici sotto forma di cambiamenti comportamentali, aggressività, meno allucinazioni, delusioni o depressione grave. L'effetto dell'ethosuximide sulle funzioni cognitive è stato valutato solo in alcuni studi. È, apparentemente, meno significativo di quello dei barbiturici.

Gli effetti collaterali idiosincratici associati all'uso di etosuccimide includono eruzioni cutanee, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson. Occasionalmente, l'etosuccimide, come altri farmaci antiepilettici, causa una sindrome simile al lupus. Tra gli effetti collaterali più gravi, ma rari dell'ethosuximide, è necessario invertire l'oppressione dell'ematopoiesi, compresa l'anemia aplastica e la trombocitopenia. In considerazione di questa possibilità, è raccomandata un'analisi del sangue clinica periodica nel trattamento dei farmaci. La diminuzione del numero di granulociti è piuttosto una risposta transitoria dose-dipendente, piuttosto che le manifestazioni iniziali di anemia aplastica, tuttavia, questo effetto collaterale richiede un monitoraggio regolare.

Gli effetti collaterali con l'uso prolungato di etosuccimide sono osservati meno frequentemente che con l'uso di altri farmaci antiepilettici. Esistono descrizioni separate di casi di tiroidite, danno immunitario renale, diminuzione del livello sierico di corticosteroidi, disordini extrapiramidali. Ci sono casi in cui ethosuximide ha contribuito all'aumento dei sequestri. Questo effetto può verificarsi in pazienti con assenze atipiche e causare precedentemente assenti crisi tonico-cloniche generalizzate, ma sempre stato un peggioramento osservato in pazienti con crisi miocloniche e parziali.

L'etosuccimide è in grado di provocare un effetto teratogeno, facilitato dalla mancanza di legame alle proteine sieriche e idrofilia, facilitando la penetrazione del farmaco attraverso la placenta e nel latte materno. Anche se non v'è alcuna chiara evidenza della capacità di etosuccimide (separatamente dagli altri farmaci antiepilettici) indurre teratogenesi, durante la gravidanza, questo farmaco deve essere usato solo quando il suo effetto terapeutico è chiaramente superiore al rischio di possibili complicanze.

L'etosuccimide deve essere ritirata gradualmente per evitare aumenti delle assenze o la comparsa di uno stato di assenza.

Negli Stati Uniti, l'etosuccimide è disponibile in capsule da 250 mg e uno sciroppo contenente 250 mg in 5 ml. La dose iniziale nei bambini da 3 a 6 anni è di 250 mg al giorno, in individui di età superiore a 6 anni, 500 mg. La dose giornaliera viene aumentata di 250 mg ogni 3-7 giorni fino al raggiungimento di un effetto terapeutico o tossico, fino a un massimo di 1,5 g / die. Anche se il trattamento di solito inizia con una somministrazione 2-3 volte del farmaco, in futuro, con una buona tollerabilità del paziente può essere trasferito ad una singola dose del farmaco. La dose ottimale è di solito 20 mg / kg / giorno.

Altre succinimmidi

Oltre all'ethosuximide, nella pratica clinica vengono utilizzati altri due succinimmidi, metsuksimide e fensuximide. L'etosuccimide è un po 'più attivo di altre succinimmidi nel modello delle crisi di pentilenetetrazolo negli animali da esperimento e, di conseguenza, è più efficace per le assenze negli esseri umani. Al contrario, metsuksimid - il più efficace dei succinimmidi nelle crisi, provocato dal massimo shock elettrico. Questo ci permette di raccomandarlo come farmaco di seconda linea nel trattamento delle crisi parziali.

La Metsuximmide è ben assorbita dopo l'ingestione, con la concentrazione nel sangue che diventa massima 1-4 ore dopo la somministrazione. Il farmaco viene rapidamente metabolizzato nel fegato ed escreto nelle urine. Il metabolita attivo, N-desmetilmetussuximmide, ha un periodo di semieliminazione da 40 a 80 ore e molti altri metaboliti possono avere anche un effetto clinico. Il meccanismo d'azione di metsuximide è probabilmente simile all'ethosuximide.

Metsuximide è indicato per le assenze e viene usato come farmaco di seconda o terza linea in questa condizione. Metsuximide è anche usato nel trattamento di crisi parziali complesse resistenti alla terapia. Il trattamento di solito inizia con una dose di 300 mg / die, quindi aumenta di 150-300 mg / die ogni 1-2 settimane fino a raggiungere effetti terapeutici o tossici, fino a 1200 mg / die. La concentrazione sierica di metsuximide è di solito così piccola che non può essere misurata; la concentrazione terapeutica di N-desmetilmetossisuimide varia da 10 a 50 μg / ml. La metsuximmide aumenta la concentrazione sierica di fenitoina e fenobarbitale e aumenta anche la conversione di carbamazepina in 10,11-epossido.

Gli effetti collaterali osservati durante la ricezione di metsuksimida relativamente frequenti e includono sonnolenza, vertigini, atassia, disturbi gastrointestinali, diminuire il numero di cellule del sangue, eruzioni cutanee (inclusa la sindrome di Stevens-Johnson). Altri effetti collaterali sono possibili da quelli causati da ethosuximide.

Fensuksimid mostrato alle assenze, ma a volte può essere usato come farmaco di seconda o terza linea per altri tipi di convulsioni. Il farmaco è disponibile in capsule da 500 mg. La dose iniziale è di solito di 500 mg / die, successivamente viene aumentata ogni 3-7 giorni fino a quando non si ottiene l'effetto, massimo negli adulti fino a 1 g 3 volte al giorno. Gli effetti collaterali sono gli stessi di quando si assumono ethosuximide e metsuximide.

Felbamato

Felbamato - 2-fenil-1,3-propandiolo-dicarbammato - è stato il primo farmaco antiepilettico introdotto nella vasta pratica dopo l'acido valproico. Allo stato attuale, prima di prescrivere il farmaco, è necessario avvertire il paziente dei possibili effetti collaterali e ottenere da lui il consenso informato. Negli ultimi anni, la popolarità del farmaco è leggermente aumentata.

Il felbamato è stato sviluppato come un analogo del meprobamato, un tranquillante ampiamente utilizzato prima della comparsa delle benzodiazepine. Il felbamato è attivo contro le convulsioni causate dall'elettroshock massimo nei topi e nei ratti, così come con le crisi di pentilenetetrazolo, sebbene in quest'ultimo caso sia meno efficace. Felbamato inoltre blocca gli attacchi derivanti da altre convulsivanti, inibisce l'attivazione della amigdala accensione, riduce le crisi motorie focali nei topi causate dall'esposizione schdroksida alluminio nella corteccia cerebrale. Negli studi tossicologici sugli animali è stata rilevata la sicurezza del felbamato, che ha portato a una falsa fiducia nella buona tollerabilità del farmaco.

Il felbamato interagisce con i canali del sodio dei neuroni e dei recettori degli aminoacidi eccitatori. L'effetto del felbamato sui canali del sodio è simile a quello della carbamazepina e della fenitoina. Il felbammato inibisce le scariche prolungate dei neuroni, probabilmente a causa del fatto che allunga il periodo durante il quale il canale si trova in uno stato inattivo. Il felbamato blocca anche il sito di legame della glicina, che regola l'attività dei recettori del tipo NMDA del glutammato nel cervello. Inoltre, il felbamato blocca direttamente i recettori del glutammato quizvalente. A causa di questi effetti, il felbamato può avere effetti neuroprotettivi e antiepilettici.

Il felbamato è ben assorbito dopo l'ingestione, nonostante la limitata solubilità in acqua. A causa della sua lipofilia, attraversa facilmente la barriera emato-encefalica e il suo livello nel liquido cerebrospinale corrisponde approssimativamente alla concentrazione nel siero. Circa il 25% della dose è associato a proteine del siero; il periodo di semieliminazione varia da 1 a 22 ore. Sebbene il farmaco non sembri indurre enzimi responsabili del proprio metabolismo, sullo sfondo della somministrazione di altri mezzi che inducono enzimi microsomiali, il periodo di semieliminazione del felbamato può diminuire da 20 a 14 ore. Il volume approssimativo della distribuzione del felbamato è di 0,8 l / kg. Sebbene non vi fosse una chiara correlazione tra la concentrazione del farmaco e l'effetto terapeutico, gli studi clinici suggeriscono che la concentrazione terapeutica può variare da 40 a 100 μg / ml.

Il felbamato subisce il metabolismo di primo ordine con il sistema enzimatico microsomico epatico. Induce enzimi microsomiali epatici e può migliorare il metabolismo di altri farmaci che fungono da substrati per questi stessi enzimi. Tra i metaboliti del felbamato vi sono il monocarbammato e il felbamato coniugato, così come molti altri composti formati in una quantità minore. Circa il 50% della dose assorbita viene escreto immodificato nelle urine.

L'interazione di felbamato con altri medicinali può essere di grande importanza clinica. In generale, aumenta la concentrazione sierica di altri farmaci antiepilettici, in particolare fenitoina, acido valproico e barbiturici, del 20-50%. Quando combinato con carbamazepina, la concentrazione di carbamazepina diminuisce, ma il livello di 10,11-epossido di solito aumenta. Alcune di queste interazioni si verificano a livello dell'enzima idrolasi epossidica, che è coinvolto nel metabolismo di carbamazepina, 10,11-epossido e fenitoina. D'altra parte, fenitoina e carbamazepina aumentano il metabolismo del felbamato, il che porta ad una diminuzione del suo livello sierico del 15-30%. Il felbamato influenza anche la concentrazione sierica di alcuni altri farmaci, specialmente se competono per gli stessi enzimi microsomiali. Di particolare rilievo è il fatto che il felbamato rallenta il metabolismo di Coumadin e può potenziarne l'effetto.

L'efficacia del felbamato è stata valutata, principalmente, con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria. Questo è stato il primo farmaco antiepilettico utilizzato per condurre il test preoperatorio - è stato prescritto al paziente al termine del monitoraggio preoperatorio. Il farmaco ha causato un effetto positivo nel 40-45% dei pazienti con crisi parziali. L'efficacia del felbamato in crisi parziali in confronto all'acido valproico è stata dimostrata in uno studio condotto in pazienti ambulatoriali. In un altro studio, è stato dimostrato che è efficace nei pazienti con sindrome di Lennox-Gastaut in pazienti con convulsioni polimorfiche (toniche, atoniche e di altro tipo) resistenti ai farmaci antiepilettici utilizzati in precedenza. In studi clinici di piccole dimensioni, è stato anche dimostrato che il felbamato può essere utile anche nelle assenze e nell'epilessia mioclonica giovanile, che le consente di essere considerato un farmaco antiepilettico ad ampio spettro.

Felbamato è disponibile in compresse da 400 e 600 mg. In considerazione del pericolo di un grave effetto tossico, il farmaco deve essere somministrato solo dopo che altre opzioni terapeutiche si sono dimostrate inefficaci. A seconda dell'urgenza della situazione, il trattamento inizia con una dose di 300 o 600 mg 2 volte al giorno. Successivamente, la dose viene aumentata di 300-600 mg ogni 1-2 settimane, il più delle volte fino a 1200 mg 3 volte al giorno. Alcuni pazienti richiedono dosi più basse per ottenere l'effetto, mentre altri richiedono un aumento della dose a 4.800 mg / die o una soglia di tolleranza individuale. Nei bambini, la dose iniziale è di 15 mg / kg / die, quindi aumenta settimanalmente di 30-45 mg / kg / die, da massimo a 3000 mg / die. Prendere il farmaco insieme al cibo può ridurre la probabilità di effetti collaterali dal tratto gastrointestinale. Nei pazienti che assumono il felbamato è necessaria un'analisi clinica regolare di campioni di sangue e di fegato.

Negli studi tossicologici condotti nei ratti, la dose fatale di felbamato non è stata determinata, poiché anche una grande dose del farmaco non ha causato complicazioni pericolose. Tuttavia, dopo l'introduzione in pratica, si è scoperto che il farmaco è in grado di causare effetti collaterali molto gravi nei pazienti. Gli effetti collaterali correlati alla dose includono disfunzione gastrointestinale, perdita di peso, mal di testa, insonnia, cambiamenti comportamentali nei bambini. Il felbamato ha un minore effetto negativo sulla funzione cognitiva e sull'attività generale rispetto ad altri farmaci antiepilettici. In effetti, può persino migliorare l'apprendimento e la memoria. Mentre per alcuni pazienti la perdita di peso può essere un effetto desiderabile, per altri questo effetto è sfavorevole. Quando compare l'insonnia, l'ultima dose del farmaco deve essere spostata di giorno. A causa della possibilità di nausea, il farmaco deve essere assunto con cibo o sucralfato. Con un mal di testa, usa analgesici convenzionali. La probabilità di effetti collaterali durante l'assunzione di felbamato è molto più elevata quando è combinata con altri farmaci, che è determinata dalla possibilità di interazione farmacologica.

Circa 1500 pazienti sono stati coinvolti in studi clinici su felbamato prima del rilascio sul mercato, tra cui 366 persone che assumevano il farmaco in due studi che valutavano l'efficacia della monoterapia. In media, in questi studi, i pazienti hanno assunto il farmaco per circa 1 anno. Il 12% dei pazienti si è ritirato dagli studi clinici a causa di effetti collaterali. Inoltre, non sono state riscontrate anomalie significative negli esami del sangue clinici o test di funzionalità epatica, ad eccezione di alcuni casi di leucopenia transitoria, trombocitopenia o anemia. Negli studi clinici, non è stato osservato alcun caso di anemia aplastica. Tuttavia, fino ad oggi sono stati segnalati 31 casi di anemia aplastica associati a felbamato. Tutti loro risalgono al 1994. Per il periodo 1995-1997 il produttore non ha informato di alcun caso aggiuntivo. In media, l'anemia aplastica è stata diagnosticata 6 mesi dopo l'inizio del felbamato (lo spread era da 2,5 a 12 mesi). La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato questa complicanza aveva precedenti disturbi immunologici, altri avevano gravi malattie o precedenti episodi di complicanze ematologiche con l'uso di altri farmaci antiepilettici. Tuttavia, non è stato trovato alcun fattore prognostico specifico che predetermina lo sviluppo dell'anemia aplastica. Su 31 pazienti con anemia aplastica, 8 sono deceduti per questa complicanza.

In 14 pazienti con trattamento con felbamato, un effetto epatotossico grave si è sviluppato in 0,5-10 mesi. Sebbene la maggior parte di questi pazienti abbia assunto contemporaneamente diversi farmaci, molti hanno preso solo felbamato.

Il rischio di anemia aplastica e danni al fegato ha limitato significativamente l'uso del felbamato e ha quasi portato al ritiro del farmaco dal mercato. Tuttavia, molti pazienti e i loro gruppi di supporto ritenevano che in alcuni casi fosse l'unico rimedio efficace e tollerabile e insisteva sul fatto che il felbamato rimanesse disponibile. Tuttavia, dato il rischio, i pazienti sono tenuti a firmare un consenso informato prima della nomina del felbamato. Il produttore raccomanda di eseguire un esame del sangue clinico e test del fegato ogni 1-2 settimane in un contesto di assunzione di felbamato, sebbene questo sia un inconveniente per la maggior parte dei pazienti. Si presume che il rischio di complicanze diminuisca dopo un anno di trattamento e, di conseguenza, la necessità di monitoraggio di laboratorio venga successivamente ridotta. Inoltre, non vi è alcuna prova che il monitoraggio di laboratorio ridurrà la probabilità di sviluppare anemia aplastica o un effetto epatotossico. Ciononostante, il medico e il paziente dovrebbero sviluppare un programma di controllo di laboratorio che sia adatto a entrambi. I pazienti e i loro parenti dovrebbero anche essere avvertiti sulla necessità di riferire tempestivamente quando si verificano infezioni insolite, sanguinamento, lividi, pallore o ittero.

Il felbamato viene rilasciato sotto forma di compresse da 400 e 600 mg e una sospensione per somministrazione orale contenente 600 mg in 5 ml.

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Gabapentin

Gabapentin - acetato di 1-amminometilcicloesano - è stato introdotto negli Stati Uniti nel 1993. Il farmaco è un analogo del GABA e la sua struttura ad anello cicloesano è progettata per facilitare la penetrazione nel cervello. Gabapentin è utilizzato come ausiliario per le crisi parziali e secondariamente generalizzate, nonché per una varietà di condizioni di natura non epilettica, tra cui sindromi dolorose, disturbo bipolare, sindrome delle gambe senza riposo.

Sebbene il gabapentin sia stato sviluppato come analogo del GABA, ha una bassa affinità per i recettori e gli enzimi GABA responsabili della sintesi e della degradazione di questo neurotrasmettitore. Ha anche un effetto minimo sui potenziali postsinaptici dei freni mediati da GABA. Si suggerisce che l'azione del gabapentin sia associata ad un aumento della concentrazione intracellulare di GABA, a causa dell'effetto sul sistema di trasporto dell'amminoacido. Questo sistema, che trasporta grandi amminoacidi neutri, come L-fenilalanina e leucina, si trova nelle membrane dei neuroni e delle cellule gliali. Il meccanismo di interazione di gabapentin con un carrier nell'intestino tenue e nel cervello continua ad essere studiato. I siti di legame del gabapentin radioattivo nel cervello sono diversi da quelli con cui i noti neurotrasmettitori e neuromodulatori interagiscono. Il più alto legame di gabapentin è osservato negli strati superficiali della neocorteccia, nelle regioni dendritiche dell'ipocampo e nello strato molecolare del cervelletto. Sui modelli sperimentali, si nota che il massimo effetto anticonvulsivante si sviluppa poche ore dopo la somministrazione endovenosa. Questo tempo può essere richiesto per convertire il gabapentin in un'altra sostanza o per ottenere una concentrazione efficace di farmaco in un settore critico della cellula. Sebbene il gabapentin abbia qualche effetto sui canali del sodio dei neuroni, sul rilascio di monoammine e canali di ioni calcio nel cervello, è improbabile che il suo effetto terapeutico sia associato a questi meccanismi. Si suggerisce che il gabapentin sia in grado di interagire con gli amminoacidi del ciclo di Krebs, influenzando la quantità di glutammato rilasciata dai neuroni. Si ritiene inoltre che il gabapentin in alcune situazioni possa avere effetti neuroprotettivi.

Sui modelli sperimentali, il gabapentin blocca attivamente anche le convulsioni causate dall'elettroshock massimale, come la fenitoina. Allo stesso tempo, ha solo un lieve effetto con le crisi di pentilenetetrazolo ed è inefficace nei modelli di assenze nei ratti e nelle convulsioni miocloniche nei babbuini fotosensibili. Il gabapentin aumenta la soglia epilettica e riduce la mortalità quando somministrata ai roditori N-metilico, D-aspartato. Inoltre, indebolisce le convulsioni epilettiche causate dalla manipolazione dell'attivazione delle strutture limbiche nei roditori. Questi dati suggeriscono che il gabapentin dovrebbe essere più efficace nelle crisi parziali e secondariamente generalizzate.

Sebbene l'assorbimento di gabapentin aumenta con l'aumentare delle dosi, la proporzione del farmaco assorbibile è ridotta. Si presume che questa regolarità non lineare sia dovuta alla saturazione del vettore di aminoacidi L-aromatici nel tratto gastrointestinale, che garantisce l'assorbimento del farmaco. Pertanto, un aumento della dose di oltre 4.800 mg / giorno porta solo ad un leggero aumento della concentrazione del farmaco nel siero. Il gabapentin praticamente non si lega alle proteine del siero e viene escreto immodificato nelle urine e nelle feci. Poiché il gabapentin non è metabolizzato, non inibisce o induce enzimi microsomiali epatici. Queste caratteristiche predeterminano il basso potenziale di interazione farmacologica, che è confermato sia dagli studi di farmacocinetica sia dall'esperienza clinica. Altri farmaci antiepilettici non hanno effetti significativi sul livello di gabapentin nel sangue e viceversa. Sebbene la somministrazione contemporanea di antiacidi riduca l'assorbimento di gabapentin di circa il 20% e quando viene prescritta la cimetidina, il livello sierico di gabapenina è aumentato del 10%, queste interazioni di solito non hanno significato clinico. Il gabapentin non modifica il metabolismo degli estrogeni e non indebolisce, quindi, il loro effetto contraccettivo.

Il periodo di semieluizione di gabapentin varia da 5 a 8 ore, quindi il farmaco deve essere assunto 3-4 volte al giorno. Il livello di gabapentin nel sangue chiaramente non è correlato all'efficacia clinica, sebbene si ritenga che la concentrazione terapeutica sia compresa tra 2 e 4 μg / ml. In alcuni casi, la concentrazione del farmaco nel sangue deve essere aumentata a 10 μg / ml o alla soglia della tolleranza individuale.

Sono stati effettuati almeno cinque studi controllati sull'efficacia di gabapentin in dosi da 600 a 1800 mg e diversi studi a lungo termine sulla sicurezza dei farmaci. Circa il 20-30% dei pazienti con convulsioni resistenti a farmaci precedentemente prescritti, l'aggiunta di gabapentin dà un buon effetto, cioè riduce l'incidenza di convulsioni del 50% o più, rispetto al livello di base. L'esperienza clinica mostra che quando un farmaco viene somministrato a un dosaggio di 2400-4800 mg / die, la percentuale di persone con una buona risposta al farmaco aumenta mantenendo un rapporto terapeutico favorevole, ma questi dati dovrebbero essere confermati da studi controllati. In piccoli studi clinici, non è stato possibile dimostrare l'efficacia di gabapentin in assenze, crisi miocloniche e atoniche. Sebbene il farmaco non sia ufficialmente approvato negli Stati Uniti per l'uso come monoterapia, sono stati completati due studi sull'efficacia della monoterapia con gabapentin. In uno di questi, una rapida titolazione della dose fino a 3600 mg / die con l'uso della tecnica di monitoraggio preoperatoria è stata eseguita in pazienti ospedalizzati. La monoterapia con gabapentin si è rivelata più efficace, rispetto al placebo, con crisi parziali e secondariamente generalizzate. Tuttavia, nello studio dei pazienti ambulatoriali, l'efficacia del farmaco non può essere dimostrata. Si suggerisce che ciò possa essere spiegato con calcoli errati nel protocollo dello studio, dal momento che una percentuale significativa di pazienti ha notato un aumento delle convulsioni in seguito al ritiro di carbamazepina, che ha influenzato le prestazioni del gabapentin.

Gabapentin è disponibile in compresse da 100.300 e 400 mg. Una forma liquida per somministrazione orale o parenterale non è stata sviluppata. Il produttore raccomanda 300 mg una volta al giorno il primo giorno di trattamento, il secondo giorno - la stessa dose, ma due volte al giorno; a partire dal terzo giorno il farmaco viene preso tre volte al giorno. Tuttavia, una titolazione più rapida della dose, per esempio, se il trattamento inizia con una dose di 300 mg 3 volte al giorno, è generalmente ben tollerata. Con una buona tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata di 300 mg ogni 3-7 giorni fino al raggiungimento dell'effetto, di solito fino a 1800 mg / die. Tuttavia, l'esperienza clinica dimostra che in alcuni pazienti le dosi più elevate sono efficaci - 3600 mg / die o più. Sebbene il monitoraggio della concentrazione sierica del farmaco non aiuti a selezionare la dose efficace, a volte viene determinato a valutare la compliance del paziente o altre indicazioni. L'intervallo di concentrazioni terapeutiche varia da 2 a 10 μg / ml. L'aggiunta di gabapentin, di regola, non necessita di un aggiustamento della dose di altri farmaci antiepilettici, anche se dovrebbero essere individualizzati. Quando si aggiungono gabapentin ad altri farmaci sono talvolta osservata un'interazione farmacodinamica (ad esempio, l'amplificazione vertigini quando aggiunto alla carbamazepina o aumento gabapentin sonnolenza gabapentin in combinazione con molti altri agenti antiepilettici), anche se la concentrazione dei farmaci nel sangue non varia. Quando riceve gabapentin solito non c'è bisogno di frequente monitoraggio della conta ematica completa, tuttavia, alcuni medici ritengono opportuno di volta in volta ad effettuare esami del sangue clinici ed esaminare il livello degli enzimi epatici.

Studi tossicologici su animali hanno dimostrato che il gabapentin è ben tollerato dai ratti con somministrazione acuta alla dose fino a 8 g / kg e nelle scimmie - in una dose fino a 1,25 g / kg. Nel gabapentin maschile Wistar è stata osservata la crescita di tumori da cellule acinose del pancreas, che sono considerate iperplasia o neoplasie benigne. Tuttavia, questi tumori non influenzano la mortalità e, a quanto pare, sono una complicanza specie-specifica. Non ci sono prove che le persone che assumono gabapentin aumentino il rischio di sviluppare il cancro del pancreas.

Gli effetti collaterali dose-dipendenti comprendono sonnolenza, atassia, vertigini, stanchezza. In alcuni casi, si notano disturbi gastrointestinali. In studi in doppio cieco, controllati con placebo, i pazienti trattati con gabapentin non sono usciti molto più spesso (<5%) rispetto a quelli trattati con placebo, il che indica un'eccellente tollerabilità del farmaco.

Ad oggi, l'esperienza con gabapentin ha una stima di 450.000 anni-paziente. Sebbene vi siano alcune segnalazioni di effetti collaterali idiosincratici, tra cui rash cutanei e una diminuzione del numero di cellule del sangue, reazioni allergiche gravi sono estremamente rare. Il grado di sicurezza di questo farmaco in gravidanza è sconosciuto. In generale, per la portabilità e la sicurezza il gabapentin supera significativamente altri farmaci antiepilettici.

Lamotrigina

Lamotrigina - 3,5-diammino-6-2,3-diclorofenil-1,2,4-triazina - un altro farmaco antiepilettico recentemente apparso. Inizialmente, è stato sviluppato come inibitore della sintesi dell'acido folico, poiché si riteneva che questo effetto fosse associato all'effetto antiepilettico di fenitoina e fenobarbital. Ma ora è diventato ovvio che l'effetto sullo scambio di acido folico non è il principale meccanismo di azione della lamotrigina.

La lamotrigina blocca le convulsioni indotte dall'elettroshock massimo, l'attivazione della manipolazione e le convulsioni fotosensibili negli animali da laboratorio. Inoltre, ha un effetto, anche se relativamente debole, sulle crisi di pentilentetrazolo.

La lamotrigina blocca lo scarico a lungo termine dei neuroni allo stesso modo della fenitoina e della carbamazepina. Si ritiene che questo effetto sia spiegato dall'azione sui canali del sodio potenziali-dipendenti dei neuroni e dall'allungamento del periodo refrattario della cellula. La lamotrigina inibisce anche il rilascio di glutammato, che indica un possibile effetto neuroprotettivo della lamotrigina. Apparentemente, non influenza i canali del cloro, così come i sistemi GABAergici, dopaminergici, noradrenergici, muscarinici e dell'adenosina nel cervello.

La lamotrigina è ben assorbita se assunta per via orale (sia con che senza cibo). La sua biodisponibilità è vicina al 100%. La concentrazione nel siero raggiunge il picco 2-3 ore dopo l'assunzione del farmaco. La lamotrigina è legata per il 55% alle proteine del siero. Il volume della sua distribuzione è 0,9-1,3 l / kg. La lamotrigina viene metabolizzata nel fegato, principalmente mediante coniugazione con acido glucuronico. Il suo principale metabolita, il coniugato dell'acido 2-N-glucuronico, viene escreto nelle urine. L'eliminazione della lamotrigina è lineare in relazione alla dose, che corrisponde alla cinetica del primo ordine.

Sebbene lamotrigina ha solo un effetto minimo sul livello di altri farmaci antiepilettici nel siero, significa potenziare o inibire l'attività di enzimi epatici, può influenzare significativamente il metabolismo del farmaco. Pertanto, l'eliminazione monoterapia metà lamotrigina è di 24 ore, ma contemporaneamente con agenti che inducono enzimi epatici (ad esempio, fenitoina, fenobarbital e carbamazepina), eliminazione semiperiodo ridotto a 12 ore. Al contrario, l'acido valproico, un inibitore del sistema di enzimi microsomiali epatici, estende il periodo di semieliminazione della lamotrigina a 60 ore. Pertanto, la frequenza di lamotrigina durante il giorno dipende dai farmaci con cui è combinata. Sebbene la lamotrigina induca il proprio metabolismo, non è chiaro se ciò sia clinicamente rilevante.

Negli Stati Uniti la lamotrigina è stata introdotta nella pratica clinica nel 1994, ma in altri paesi è già stata utilizzata in passato. Studi clinici negli Stati Uniti hanno confermato l'efficacia della lamotrigina come adiuvante per le crisi parziali e secondariamente generalizzate. In tre ampi studi, c'è stata una riduzione di oltre il 50% dell'incidenza di convulsioni rispetto al basale nel 20-30% dei pazienti. In media, assumendo il farmaco alla dose di 300-500 mg / die, la frequenza delle crisi è diminuita del 25-35%. Diversi recenti studi clinici hanno dimostrato che la lamotrigina può essere utilizzata anche come monoterapia. Piccoli studi clinici ed esperienza clinica indicano che può essere efficace non solo con crisi parziali e secondariamente generalizzate, ma con assenze, crisi miocloniche, atoniche e polimorfiche. Uno studio clinico ha anche dimostrato che la lamotrigina è efficace nella sindrome di Lennox-Gastaut. Sebbene il farmaco sia utilizzato principalmente in crisi parziali e secondariamente generalizzate, alcuni clinici ritengono che sia un'alternativa utile nelle crisi generalizzate primarie resistenti alla terapia convenzionale. Esistono rapporti separati sull'uso del farmaco nei disturbi non epilettici, comprese sindromi da dolore cronico, disturbo bipolare, disturbi del movimento, malattie neurodegenerative. Tuttavia, formalmente, l'efficacia e la sicurezza di lamotrigina in queste condizioni non sono state dimostrate.

La lamotrigina è disponibile in compresse da 25, 100, 150 e 200 mg. Con la monoterapia, la dose efficace è di solito 300-500 mg / die. Quando combinato con acido valproico, che può raddoppiare la concentrazione del farmaco nel siero, quando si sceglie una dose deve aderire al limite inferiore dell'intervallo specificato, tuttavia il limite superiore dell'intervallo di dosaggio non è stato ancora chiaramente determinato. In alcuni casi, è prescritto in una dose di 1 g / giorno e anche più alto. Sebbene il livello del farmaco nel siero sia scarsamente correlato all'effetto terapeutico o tossico, l'esperienza mostra che dovrebbe essere mantenuto nell'intervallo da 2 a 10 μg / ml (secondo altri dati, da 2 a 20 μg / ml).

Il trattamento con lamotrigina deve essere iniziato gradualmente per evitare eruzioni cutanee. Il produttore raccomanda che i pazienti di età superiore a 16 anni iniziano il trattamento con una dose di 50 mg al giorno, dopo 2 settimane la dose viene aumentata a 100 mg / die. Questa dose viene anche conservata per 2 settimane, dopo di che viene aumentata di 100 mg ogni 1-2 settimane fino al livello richiesto. Se la titolazione è troppo rapida, possono verificarsi eruzioni cutanee. Con una titolazione più lenta, il trattamento inizia con una dose di 25 mg, presa per 1 settimana, e quindi la dose viene aumentata di 25 mg ogni settimana a 100-200 mg / die. Quindi, andare a compresse da 100 mg e quindi aumentare la dose di 100 mg / die ogni 2 settimane fino a ottenere l'effetto clinico desiderato. Se il paziente riceve acido simultaneamente valproico, lamotrigina iniziare il trattamento con una dose di 25 mg al giorno, dopo 2 settimane di passare a una dose giornaliera di 25 mg, e ancora dopo 2 settimane procedere per aumentare ulteriormente la dose di 25-50 mg ogni 1-2 settimane fino effetto clinico. In un periodo di titolazione della dose di trattamento lamotrigina con altri agenti antiepilettici è generalmente continuato alla stessa dose, e solo dopo la dose lamotrigina raggiunge il campo limite inferiore di dosi efficaci (200-300 mg / die), iniziando a dosare la regolazione o la cancellazione di altri mezzi. Con la monoterapia e in combinazione con l'acido valproico, la lamotrigina può essere somministrata una volta al giorno. Quando combinato con fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, felbamato, e di altre droghe che inducono microsomiale epatica enzimi lamotrigina somministrata due volte al giorno.

La reazione avversa principale durante l'assunzione di lamotrigina - eruzioni cutanee, che possono assumere la forma di un semplice morbilliforme o rash maculopapulare o una lesione più diffusa e grave per tipo di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. In studi clinici controllati, l'incidenza delle complicanze della pelle negli adulti era del 10% (nel gruppo placebo, 5%). Va notato che questa cifra corrisponde al valore ottenuto in alcune prove cliniche di carbamazepina e fenitoina. Recentemente, è stato fatto un avvertimento sulla possibilità di gravi complicanze della pelle nei bambini, in quanto possono essere più sensibili alla lamotrigina. Questo può essere espresso nello sviluppo della sindrome di Stevens-Johnson o nella necrolisi epidermica tossica. In diversi piccoli studi clinici, la frequenza di gravi complicanze cutanee raggiunto 1 a 40 bambini, e in tutto il gruppo - da 1 a 200. Quindi, prima di prescrivere le strade della droga sotto i 16 anni dei pazienti e delle loro famiglie deve essere messo in guardia circa la possibilità di eruzioni cutanee, ottenendo informati acconsentire all'uso del farmaco. Il rischio di eruzioni cutanee aumenta con lamotrigina in combinazione con acido valproico. Negli adulti, la probabilità di sviluppare eritemi dipende dal tasso di aumento della dose, a volte scompaiono quando la dose viene ridotta e quindi la titolazione della dose è più lenta.

I principali effetti tossici correlati alla dose di lamotrigina sono associati a disfunzione del sistema nervoso centrale e includono atassia, disagio, capogiri, confusione e affaticamento. A volte ci sono nausea e vomito. Negli studi che hanno valutato l'efficacia dell'aggiunta di lamotrigina a farmaci antiepilettici precedentemente assunti, il 10% dei pazienti ha dovuto annullare il farmaco (con l'aggiunta di placebo, la percentuale era dell'8%). Nello studio della monoterapia in Europa, è stata osservata una buona tollerabilità del farmaco, l'unico effetto significativo significativo relativamente significativo è stato l'eruzione cutanea. Le complicazioni ematologiche ed epatotossiche con lamotrigina sono raramente osservate. Altri effetti collaterali, solitamente rari, comprendono delirio, delirio, coreoatetosi, cambiamenti nella libido e funzioni sessuali, un aumento paradossale della frequenza delle convulsioni. Negli studi tossicologici, la lamotrigina ha causato disturbi del ritmo cardiaco nei cani, apparentemente dovuti all'azione dell'N-2-metil-coniugato, che non si forma nell'uomo. Sebbene ci siano alcune segnalazioni di casi di disturbi del ritmo cardiaco negli esseri umani, l'incidenza di questa complicanza non è elevata.

La lamotrigina è disponibile in compresse da 25, 100, 150 e 200 mg e compresse masticabili da 5 e 25 mg. Il farmaco non viene rilasciato in soluzione. Mentre negli Stati Uniti, lamotrigina non è ufficialmente approvato per l'uso in pazienti sotto i 16 anni (ad eccezione dei casi Gastaut sindrome Lennoksa-), in altri paesi è usato in questa fascia di età. Nei bambini che assumono induttori di enzimi epatici senza acido valproico, la lamotrigina deve essere iniziata alla dose di 2 mg / kg / die. Dopo due settimane, viene aumentato a 5 mg / kg / die, e dopo due settimane iniziano ad aumentare la dose di 2-3 mg / kg / die ogni 1-2 settimane fino a raggiungere l'effetto clinico. La dose di mantenimento varia solitamente da 5 a 15 mg / kg / die. Con la monoterapia, si raccomanda di assumere 0,5 mg / kg / die per le prime due settimane, quindi 1 mg / kg / die per altre due settimane, dopo di che la dose viene gradualmente aumentata a 2-10 mg / kg / die. In combinazione con l'acido valproico, trattamento con lamotrigina nei bambini dovrebbe iniziare con una dose di 0,2 mg / kg / die (due settimane), poi aumentare la dose di 0,5 mg / kg / die, che è anche somministrato per due settimane, allora la dose viene aumentata a 0,5-1 mg / kg / die ogni 1-2 settimane fino a quando non si raggiunge l'effetto clinico. La dose di mantenimento è in genere compresa tra 1 e 15 mg / kg / die. La dose quotidiana, di regola, è divisa in due dosi.

Topiramato

Topiramato 2,3: 4,5-bis-O- (1-methylethylvden) -beta-0-fructopirazone sulfamato - differisce significativamente nella struttura chimica da altri agenti antiepilettici. È stato sviluppato dal RW Johnson Pharmaceutical Research Institute in collaborazione con il Dipartimento di Epilessia del National Institutes of Health (USA). Il topiramato è usato per crisi parziali e secondariamente generalizzate, ma è potenzialmente utile per una gamma più ampia di crisi. In alcuni casi, il suo uso può essere limitato a causa della possibilità di effetti avversi sulla funzione cognitiva.

Il topiramato è attivo contro le convulsioni indotte dall'elettroshock massimo nei ratti e, in misura minore, con convulsioni causate da pentilentetrazolo, bicucullina o picrotossina. Sebbene il topiramato inibisca l'anidrasi carbonica, apparentemente questo effetto non è il principale nel meccanismo della sua azione antiepilettica. Più importante è la sua capacità di aumentare la stimolazione mediata da GABA degli ioni cloro nella cellula e bloccare il sottotipo AMPA dei recettori del glutammato nel cervello.

Il topiramato è ben assorbito dopo somministrazione orale (con o senza cibo). La concentrazione massima nel siero viene raggiunta dopo 2-4 ore dalla somministrazione. Circa il 15% del farmaco si lega alle proteine del siero. Solo una piccola quantità di topiramato viene metabolizzata nel fegato, mentre circa l'80% del farmaco viene escreto immodificato nelle urine. Poiché il periodo di semieliminazione è 18-24 ore, il farmaco deve essere assunto due volte al giorno. La gamma di concentrazioni terapeutiche del farmaco nel sangue non è stata ancora stabilita. Fenitoina e carbamazepina aumentano la clearance del farmaco e, di conseguenza, riducono la sua concentrazione nel siero. A sua volta, il topiramato aumenta la concentrazione di fenitoina e carbamazepina di circa il 20%, ma diminuisce il livello di estrogeni nel sangue.

Il topiramato è stato studiato principalmente come farmaco per il trattamento di crisi parziali e secondariamente generalizzate. Sono stati effettuati tre studi multicentrici, in doppio cieco, controllati con l'aggiunta di topiramato a farmaci antiepilettici precedentemente prescritti e dosaggio flessibile da 20 a 1000 mg / die. In altri studi, il topiramato è stato testato a dosi fino a 1600 mg / die. I risultati mostrano che l'efficacia del farmaco non aumenta significativamente con dosi crescenti superiori a 400 mg / die, a differenza di gabapentin e lamotrigina, che sono state testate a dosi sostanzialmente inferiori a quelle considerate ottimali nella pratica clinica. In dosi superiori a 400 mg / die, il topiramato può causare gravi effetti collaterali, come confusione o lentezza della parola, ma l'efficacia non aumenta. Da questa regola, ovviamente, ci sono delle eccezioni.

Piccoli studi clinici e osservazioni cliniche individuali dimostrano che il topiramato ha un ampio spettro di attività antiepilettiche e può essere efficace nelle assenze, convulsioni atoniche, miocloniche e toniche. Tuttavia, l'efficacia del farmaco in queste varianti di epilessia deve essere dimostrata in studi clinici controllati. Negli ultimi anni, è stato dimostrato che il topiramato può essere efficace nei bambini con spasmi infantili e con la sindrome di Lennox-Gastaut, resistente ad altri farmaci antiepilettici.

Il produttore raccomanda di iniziare il trattamento con topiramato da una dose di 50 mg 2 volte al giorno. Ciononostante, molti clinici ritengono che un aumento troppo rapido della dose sia gravido dello sviluppo del deterioramento cognitivo. A questo proposito, il trattamento di solito inizia con una dose di 25 mg / die, dopo di che la dose giornaliera viene aumentata ogni 1-2 settimane di 25 mg. In alcuni adulti, il farmaco ha un effetto terapeutico alla dose di 100 mg / die, ma la scodella è efficace a dosi di 200-400 mg / die. La dose giornaliera deve essere divisa in 2 dosi divise. In queste condizioni, circa il 40-50% dei pazienti con crisi convulsive resistenti al trattamento riportano una diminuzione di oltre il 50% della frequenza delle crisi rispetto al basale. Si presume che il topiramato possa essere efficace come monoterapia, ma gli studi clinici che indagano su questa possibilità non sono ancora stati completati.

Gli effetti collaterali del topiramato sono principalmente legati al suo effetto sul sistema nervoso centrale. Questi includono confusione, sonnolenza, atassia, vertigini e mal di testa. Il rischio di effetti collaterali è maggiore con l'uso di diversi farmaci e la titolazione rapida della dose. L'incidenza del deterioramento cognitivo durante l'assunzione di topiramato raggiunge il 30%. Consistono in lentezza di pensiero e parola, perdita di memoria, violazione della comprensione del linguaggio, disorientamento e altri sintomi. Questi sintomi possono diminuire con il tempo o con una dose più bassa.

Ci sono alcune segnalazioni di disfunzione gastrointestinale, eruzioni cutanee, urolitiasi e gravi complicazioni psichiatriche associate all'assunzione di topiramato. Il topiramato non può essere considerato un farmaco sicuro in gravidanza. È dimostrato che può causare alcune malformazioni fetali negli animali da laboratorio.

Il topiramato è disponibile in compresse da 25, 100 e 200 mg. Il farmaco non è prodotto in soluzione.

Benzodiazeninы

Le benzodiazepine più comunemente utilizzate nel trattamento delle crisi epilettiche comprendono diazepam, clonazepam, lorazepam, clorazepato. Il vantaggio di questi farmaci è un'azione rapida che non richiede l'introduzione di dosi di carico (shock). I preparativi di diazepam e lorazepam per la somministrazione parenterale (endovenosa) sono il mezzo di scelta per lo stato epilettico. Le benzodiazepine di solito non vengono utilizzate per una terapia antiepilettica prolungata, poiché la loro efficacia diminuisce dopo diverse settimane di utilizzo, il che richiede un aumento della dose per mantenere l'effetto. Tuttavia, l'uso a lungo termine delle benzodiazepine a volte deve ricorrere ad atoni, miocloni o resistenti ad altri metodi di trattamento delle convulsioni, quando non ci sono alternative. La somministrazione ripetuta di benzodiazepine per 1-2 giorni è utile nel periodo di forte aumento delle convulsioni. Questo approccio è anche usato nei casi in cui è noto che dopo una crisi può verificarsi rapidamente un secondo attacco durante le mestruazioni. Di solito, come farmaco antiepilettico, il diazepam viene somministrato in una dose di 2-5 mg ogni 4-6 ore. Il clonazepam viene solitamente assunto per 0,5-2 mg per via orale 3 volte al giorno. Il Lorazepam può essere somministrato a 0,5-1,0 mg, se necessario, ripetutamente, fino a quando le crisi cessano. In questo caso, la dose giornaliera può raggiungere 4 mg / die.

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Tiagabin

Più recentemente, ho ricevuto lo status ufficiale del farmaco negli Stati Uniti per il trattamento delle crisi parziali e secondariamente generalizzate ed è vicino al fenitoina, carbamazepina e gabapentin dal profilo di azione. Con assenze e crisi miocloniche, questo farmaco sembra inefficace. Circa il 20-30% dei pazienti resistenti ad altri farmaci antinfiammatori risponde alla tiagabina. Il farmaco è ben tollerato. Esistono solo resoconti isolati sullo sviluppo di sonnolenza, disturbi del pensiero e vertigini. Ci sono anche segnalazioni di aumento delle convulsioni a causa di tiagabina e alcune gravi complicazioni psichiatriche, ma non è chiaro se questi fenomeni siano associati all'assunzione di tiagabina oa causa della gravità della malattia di base. Un breve periodo di semieliminazione richiede la somministrazione del farmaco 3-4 volte al giorno. Il trattamento inizia con una dose di 4 mg / die. Quindi aumenta settimanalmente di 4-8 mg fino a raggiungere l'effetto, fino ad un massimo di 56 mg / die.

Vigabatrin

Sebbene vigabatrin, che è un analogo strutturale del GABA, sia stato utilizzato nei paesi europei dal 1989, solo nel 1997 ha ricevuto l'approvazione della FDA per l'uso negli Stati Uniti. Vigabatrin, a quanto pare, il più efficace in crisi parziali e secondariamente generalizzate, ma è spesso usato, e in alcune altre sindromi epilettiche: ad esempio, nei bambini con spasmi infantili, che non possono essere controllati con altri farmaci. Più spesso, vigabatrin è prescritto come farmaco aggiuntivo nei pazienti con crisi parziali resistenti; mentre è efficace nel 40-50% di questi pazienti. In generale, è meglio tollerato rispetto a molti altri farmaci antiepilettici.

Gli effetti collaterali di vigabatrin comprendono vertigini, instabilità nel camminare, sonnolenza, disturbi del pensiero e memoria, sebbene gli effetti collaterali generali siano meno pronunciati rispetto a molti altri farmaci più tradizionali. Una piccola percentuale di pazienti sviluppa depressione e altre gravi complicazioni psichiatriche che regrediscono quando il farmaco viene sospeso. Alcuni dei pazienti che assumono vigabatrin presentano difetti del campo visivo, probabilmente causati da danni ai nervi ottici o alla retina, che possono essere irreversibili. La registrazione del farmaco negli Stati Uniti è stata ritardata in connessione con questi studi tossicologici sugli animali che dimostrano che il farmaco causa edema di mielina nel cervello. Sebbene questa manifestazione sia stata notata con la somministrazione del farmaco in dosi elevate a ratti e cani e, possibilmente, a scimmie, non vi era sviluppo di una complicazione simile nell'uomo. Questo effetto è reversibile e identifica con la risonanza magnetica e lo studio dei potenziali evocati. L'esperienza clinica del farmaco è stimata in oltre 200.000 anni-paziente, ma non sono stati registrati casi di danno alla mielina. Il trattamento inizia con una dose di 500 mg 2 volte al giorno, quindi aumenta per diverse settimane fino a quando l'effetto non viene raggiunto. Nella maggior parte dei casi, la dose efficace è di 2000-3000 mg / die (in 2 dosi divise).

Altri farmaci per il trattamento dell'epilessia

Si sta conducendo studi clinici di diversi altri agenti antiepilettici, compreso zonisamide, remacemide, UCV L059, losigamona, pregabalin, rufinamida, ganaksalona, stiripentola. È improbabile che tutti questi farmaci vengano introdotti in un'ampia pratica, perché per questo ogni nuovo farmaco deve dimostrare evidenti vantaggi in termini di efficienza, sicurezza, tollerabilità, praticità d'uso, costo prima dei fondi attualmente utilizzati.

Sebbene nessuno dei farmaci di recente sviluppo abbia vantaggi significativi rispetto ai farmaci più tradizionali, i pazienti con epilessia hanno al momento opzioni più ampie per scegliere la terapia farmacologica rispetto a 5-10 anni fa. Poiché l'esperienza clinica sull'uso clinico di questi farmaci è arricchita, saranno sviluppati trattamenti più sicuri ed efficaci per l'epilessia.