Farmaci antiepilettici

Idantoine

Le idantoine sono caratterizzate dalla presenza di un anello fenolico legato a un anello a cinque elementi costituito da gruppi chetonici e nitro alternati ai quattro angoli. La sostituzione delle catene laterali legate all'atomo di azoto che forma il quinto angolo (situato tra i due gruppi chetonici) ha un effetto significativo sull'attività farmacologica del composto. Oltre alla fenitoina, altre tre idantoine sono utilizzate come farmaci antiepilettici. La prima di queste, la 5-etil-5-fenilidantoina, è comparsa prima della fenitoina. I suoi effetti anticonvulsivanti e sedativi sono stati utilizzati nel trattamento dei disturbi extrapiramidali. Tuttavia, l'elevata incidenza di allergie ai farmaci ne ha limitato l'uso.

Fenitoina

La fenitoina è stata introdotta nella pratica clinica nel 1938 come primo farmaco antiepilettico non sedativo. Il suo effetto anticonvulsivante è stato confermato in esperimenti su animali utilizzando il modello di elettroshock massimale. La fenitoina rimane il farmaco più utilizzato negli Stati Uniti per il trattamento delle crisi parziali e secondariamente generalizzate.

La fenitoina ha diversi punti di applicazione nel SNC. L'effetto finale è quello di limitare la diffusione dell'attività epilettica dal sito di generazione primaria nella corteccia cerebrale e di ridurre l'attività epilettica massima. La capacità della fenitoina di bloccare le crisi epilettiche negli animali da esperimento durante la scossa elettrica massimale ci permette di prevederne l'efficacia nelle crisi parziali e secondariamente generalizzate. Allo stesso tempo, la fenitoina non è in grado di bloccare le crisi causate dal pentilentetrazolo, il che è correlato alla sua inefficacia nelle assenze.

La fenitoina blocca lo sviluppo del potenziamento post-tetanico, ovvero l'aumento di attività dei sistemi neuronali in seguito a stimolazione ad alta frequenza. Il potenziamento post-tetanico è correlato ai processi di plasticità neuronale, che sono una caratteristica importante di queste cellule; tuttavia, potrebbe anche partecipare all'amplificazione e alla propagazione delle scariche epilettiche. Si ritiene che la fenitoina blocchi il potenziamento post-tetanico impedendo l'ingresso di ioni calcio nel neurone o aumentando il periodo refrattario dei canali del sodio neuronali. Quest'ultimo effetto sembra essere la chiave dell'azione della fenitoina, poiché è stato dimostrato che attenua le scariche prolungate ad alta frequenza in diversi sistemi neuronali.

Sebbene la fenitoina non influenzi l'ampiezza o la configurazione dei singoli potenziali d'azione, riduce la velocità con cui i neuroni generano potenziali d'azione in risposta a brevi periodi di stimolazione depolarizzante. Questo effetto è dovuto al blocco dei canali del sodio nei neuroni, si verifica solo nelle cellule depolarizzate ed è bloccato dall'iperpolarizzazione. Pertanto, il meccanismo d'azione della fenitoina probabilmente implica la stabilizzazione dello stato inattivo dei canali del sodio neuronali. Questo effetto dipende dall'attività della cellula e non si osserva nei neuroni che non sono classificati come a scarica rapida.

La fenitoina inibisce anche la trasmissione sinaptica inibendo il rilascio di alcuni neurotrasmettitori, probabilmente bloccando i canali del calcio di tipo L nelle terminazioni nervose presinaptiche. A concentrazioni terapeutiche, la fenitoina influenza anche i sistemi di regolazione del calcio nelle cellule cerebrali che utilizzano la calmodulina.

La fenitoina rimane un farmaco popolare per il trattamento delle crisi epilettiche parziali e secondariamente generalizzate, nonostante causi una serie di effetti collaterali che possono essere suddivisi in dose-dipendenti, idiosincratici e cronici.

Gli effetti tossici dose-dipendenti sono associati principalmente all'azione della fenitoina sul sistema nervoso centrale e sono probabilmente spiegati dalla sua capacità di bloccare i neuroni a scarica rapida. Molte cellule del cervello normalmente scaricano con rapide raffiche di impulsi e, pertanto, sono sensibili all'azione della fenitoina alla sua concentrazione terapeutica nel sangue. Pertanto, i nuclei vestibolari, che rispondono a rapidi cambiamenti di equilibrio e postura, rappresentano un esempio di tale sistema. L'azione della fenitoina su queste cellule può spiegare lo sviluppo dell'atassia. Poiché anche i centri oculomotori del ponte sono costituiti da neuroni a scarica rapida che mantengono la direzione eccentrica dello sguardo contro la resistenza delle forze elastiche delle orbite, l'indebolimento delle scariche rapide in questo sistema porta alla comparsa di nistagmo. Sonnolenza, confusione e vertigini sono altri effetti collaterali dose-dipendenti della fenitoina. Questi effetti collaterali possono essere osservati a concentrazioni ematiche terapeutiche del farmaco (10-20 μg/ml) e anche a concentrazioni inferiori (in pazienti ipersensibili a questi effetti collaterali o che assumono più farmaci contemporaneamente). Atassia, disartria, sonnolenza, confusione e nistagmo si verificano più spesso se la concentrazione ematica del farmaco aumenta a 20-40 μg/ml. Concentrazioni ematiche molto elevate (solitamente superiori a 40 μg/ml) causano grave encefalopatia con sviluppo di oftalmoplegia, talvolta con stato comatoso.

Le complicanze extrapiramidali con la fenitoina sono rare, sebbene possano essere gravi. Possono manifestarsi sotto forma di distonia, coreoatetosi, tremore o asterixis. Tali effetti possono essere idiosincratici o dose-dipendenti, poiché la riduzione della dose a volte determina una regressione dell'ipercinesia.

Gli effetti della fenitoina sulla funzione cognitiva hanno ricevuto particolare attenzione. Sebbene sia generalmente accettato che comprometta la funzione cognitiva in misura minore rispetto ai barbiturici, vi è disaccordo sul fatto che comprometta la funzione cognitiva in misura maggiore rispetto alla carbamazepina. Sebbene i dati iniziali favorissero la carbamazepina, analisi successive hanno mostrato che, a concentrazioni ematiche comparabili, i due farmaci compromettono la funzione cognitiva in misura simile.

Poiché la fenitoina influenza la conduzione atrioventricolare e l'automatismo ventricolare, la somministrazione parenterale rapida può causare aritmie cardiache e ipotensione, sebbene alcuni di questi effetti siano indubbiamente correlati all'azione del glicole propilenico, che funge da solvente. Sebbene gli effetti dose-dipendenti sul tratto gastrointestinale siano rari, alcuni pazienti manifestano nausea, vomito, fastidio epigastrico e perdita o aumento di peso durante l'assunzione del farmaco.

La reazione idiosincratica più nota alla fenitoina è l'allergia, che di solito si manifesta con un'eruzione cutanea simile al morbillo. Complicanze cutanee più gravi del farmaco includono dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, con un'incidenza compresa tra 1 su 10.000 e 50.000. Febbre, artralgia, linfoadenopatia e sindrome simil-influenzale possono manifestarsi da sole o in combinazione con l'eruzione cutanea. La linfoadenopatia può essere abbastanza grave da far sorgere il sospetto di un linfoma.

La fenitoina viene metabolizzata nel fegato e può verificarsi epatotossicità sia con la somministrazione acuta che cronica. Lievi aumenti dell'aspartato aminotransferasi (AST) e dell'alanina aminotransferasi (ALT) si verificano in circa il 10% dei pazienti. Sebbene i segni di colestasi con lievi aumenti della fosfatasi alcalina siano comuni, gli aumenti della bilirubina sierica sono relativamente rari. L'induzione dell'enzima gamma-glutamil transpeptidasi del citocromo P450 può verificarsi con la somministrazione subacuta o cronica di fenitoina, ma non è indicativa di danno epatico. La decisione di interrompere la terapia con fenitoina deve essere presa in base al quadro clinico e ai test di funzionalità epatica seriali, piuttosto che in base a una singola misurazione enzimatica.

Le reazioni ematologiche avverse con la fenitoina sono relativamente rare, ma possono essere piuttosto gravi e persino fatali. Queste complicanze includono leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosi, coagulazione intravascolare disseminata e aplasia eritroide isolata. Talvolta si verificano macrocitosi e anemia megaloblastica con l'uso prolungato di fenitoina; queste regrediscono con l'acido folico. La fenitoina può anche causare alterazioni immunologiche caratteristiche della sindrome lupica con aumento dei livelli di anticorpi antinucleari, nonché nefrite interstiziale, poliarterite nodosa e altre manifestazioni di disfunzione immunitaria. Raramente, la fenitoina riduce il livello di immunoglobuline nel siero.

Il potenziale di tossicità cronica limita l'uso della fenitoina, con i difetti estetici che destano maggiore preoccupazione. La fenitoina causa la proliferazione dei tessuti sottocutanei, che si traduce in un ispessimento della pelle sul dorso del naso, un ispessimento dei tratti del viso, iperplasia gengivale (la cui correzione a volte richiede un intervento chirurgico ortodontico) e crescita di peli su viso e tronco. L'iperplasia gengivale si verifica nel 25-50% dei pazienti, soprattutto in caso di scarsa igiene orale, sebbene il difetto estetico sia più evidente nelle donne e nei bambini. La proliferazione del tessuto connettivo causa occasionalmente la malattia di Dupuytren, la malattia di La Peyronie e la fibrosi polmonare.

La fenitoina può anche causare polineuropatia, che si manifesta solitamente con la perdita dei riflessi achillei e un lieve rallentamento della conduzione dell'eccitazione lungo le fibre nervose periferiche. Raramente si verifica neuropatia clinicamente significativa con sviluppo di debolezza e disturbi sensoriali durante l'assunzione di fenitoina.

Con l'uso prolungato di fenitoina, può svilupparsi una condizione simile al rachitismo a causa della ridotta conversione dei precursori della vitamina D nella forma metabolicamente attiva. Sebbene quasi la metà dei pazienti che assumono fenitoina per diversi anni sviluppi alterazioni significative della densità ossea e dei livelli sierici di 25-idrossicolecalciferolo, fratture ossee o ossalgia sono estremamente rare. Tuttavia, alcuni medici raccomandano l'assunzione concomitante di vitamina D e fenitoina.

L'uso prolungato di fenitoina compromette spesso la funzionalità del sistema endocrino, poiché il farmaco si lega intensamente alle proteine sieriche, aumentando la clearance degli ormoni tiroidei. Sebbene la maggior parte dei pazienti sia eutiroidea e presenti normali livelli ematici di ormone tireostimolante, alcuni sviluppano ipotiroidismo. La fenitoina può anche compromettere la secrezione di insulina nei pazienti predisposti al diabete mellito e, in casi estremi, può provocare iperglicemia. La fenitoina può anche aumentare la concentrazione di ACTH e cortisolo nel sangue, ridurre il rilascio di ormone antidiuretico, aumentare la secrezione di ormone luteinizzante e migliorare il metabolismo di testosterone ed estradiolo. Questi effetti, così come l'effetto sulle scariche epilettiformi, possono influenzare i processi fisiologici alla base dell'attività sessuale.

L'atrofia cerebellare con riduzione delle cellule di Purkinje è comune con il trattamento a lungo termine con fenitoina. Se questa atrofia sia causata dalle crisi convulsive o dal farmaco stesso è ampiamente dibattuto. Entrambi i fattori sembrano contribuire, poiché è stato dimostrato che il farmaco causa atrofia cerebellare in cani sani con somministrazione a lungo termine. Il significato clinico di questo fenomeno rimane poco chiaro.

La sindrome fetale da idantoina presenta manifestazioni polimorfiche: labbro leporino, palatoschisi, ipertelorismo, difetti del setto atriale e ventricolare, anomalie dello sviluppo scheletrico e del sistema nervoso centrale, ipospadia, malformazioni intestinali, ritardo dello sviluppo, ipoplasia delle dita e del pattern cutaneo digitale, ritardo mentale. Questa sindrome è più correttamente definita sindrome fetale anticonvulsivante, poiché molti neonati che ne soffrono sono stati esposti a diversi farmaci antiepilettici in utero.

La fenitoina è disponibile come acido libero o sale sodico. La forma più comunemente utilizzata, Dilantin, è disponibile in capsule contenenti 30 e 100 mg di fenitoina sodica. Quest'ultima dose equivale a 92 mg di acido libero. Altre forme di fenitoina sodica, comprese le compresse contenenti 50 mg del farmaco (Dilantin Infatab) e le forme generiche del farmaco, hanno un'emivita più breve rispetto al Dilantin standard. La fenitoina è disponibile anche come sospensione orale perché è ben assorbita per questa via (l'emivita in questo caso è di circa 22 ore). Oltre il 95% della fenitoina assorbita viene metabolizzata nel fegato, principalmente per glucuronidazione. La fenitoina è metabolizzata principalmente dall'isoenzima CYP2C della famiglia di enzimi P450.

La concentrazione terapeutica di fenitoina nel sangue è solitamente di 10-20 μg/ml. Una caratteristica importante del metabolismo della fenitoina è la sua cinetica non lineare: quando la dose del farmaco assunto per via orale aumenta, l'aumento lineare della concentrazione sierica del farmaco si verifica in un intervallo relativamente ristretto, dopodiché anche un leggero aumento della dose porta a un brusco aumento del suo livello nel sangue. Questo fenomeno è dovuto al fatto che il fegato smette di metabolizzare la fenitoina a una velocità proporzionale alla sua concentrazione sierica (cinetica di primo ordine) e inizia a metabolizzarla a una velocità costante (cinetica di ordine zero). Non appena il livello del farmaco nel sangue raggiunge il limite inferiore dell'intervallo terapeutico, è necessario un ulteriore aumento della dose una volta alla settimana, non superiore a 30 mg, per evitare gravi manifestazioni di intossicazione.

La fenitoina è ampiamente legata alle proteine sieriche, in particolare all'albumina, e circa il 10% del farmaco totale rimane libero. Poiché solo la fenitoina non legata attraversa la barriera emato-encefalica, alterazioni del legame proteico con le proteine sieriche possono influenzare l'effetto del farmaco. Ciò è di particolare importanza in alcune situazioni, come l'ipoproteinemia dovuta a malnutrizione o malattie croniche, e le variazioni dei livelli di proteine sieriche durante la gravidanza. Sebbene le concentrazioni sieriche totali di fenitoina diminuiscano durante la gravidanza, i livelli di fenitoina libera possono rimanere invariati.

La fenitoina è presente praticamente in tutti i fluidi corporei, inclusi il liquido cerebrospinale, la saliva (che può essere utilizzata per misurare la concentrazione di fenitoina libera), il latte materno e la bile. Grazie alla sua elevata liposolubilità, la fenitoina è concentrata nel cervello, dove la sua concentrazione può raggiungere il 100-300% della concentrazione sierica totale.

La fenitoina interagisce con diversi altri farmaci. Pertanto, può influenzarne l'assorbimento, il legame alle proteine sieriche, il metabolismo e la farmacodinamica, oppure essere influenzata da altri farmaci.

L'interazione tra farmaci antiepilettici è complessa e variabile. Ad esempio, il fenobarbital induce gli enzimi epatici che metabolizzano la fenitoina, ma contemporaneamente la spiazza dal suo legame con le proteine sieriche e compete con essa per gli enzimi metabolizzanti. Di conseguenza, con la somministrazione concomitante di fenobarbital, la concentrazione di fenitoina può aumentare o diminuire. Anche l'interazione tra fenitoina e carbamazepina o acido valproico è variabile, ma nella maggior parte dei casi la fenitoina potenzia il metabolismo di altri farmaci, il che richiede un aumento del loro dosaggio. Al contrario, la carbamazepina inibisce il metabolismo della fenitoina, aumentandone la concentrazione sierica. L'interazione tra fenitoina e primidone è ancora più complessa. La fenitoina riduce la concentrazione sierica del primidone, ma aumenta la concentrazione ematica del suo metabolita, il fenobarbital. Mentre felbamato e topiramato aumentano i livelli sierici di fenitoina, vigabatrin ne riduce i livelli ematici. Queste variazioni si verificano in genere entro il 10-30%.

La fenitoina è indicata per le crisi parziali e secondariamente generalizzate, incluso lo stato epilettico. Questo elenco include crisi motorie focali, sensoriali focali, parziali complesse e tonico-cloniche secondariamente generalizzate. La fenitoina può essere utile anche nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, ma è solitamente inefficace nelle crisi di assenza, miocloniche e atoniche. Nello stato epilettico, la fenitoina può essere somministrata per via endovenosa a una dose di carico di 18-20 mg/kg. Tuttavia, in questa situazione, è preferibile somministrare fosfenina, anch'essa a una dose di carico di 18-20 mg/kg. In altre situazioni, quando la concentrazione terapeutica nel sangue deve essere raggiunta entro 24 ore, il farmaco viene prescritto per via orale a una dose di carico di 400 mg 3 volte al giorno. Il rischio di effetti avversi gastrointestinali, in particolare nei pazienti non precedentemente trattati con fenitoina, limita solitamente la dose orale singola a 500 mg. Nei casi meno urgenti, la terapia con fenitoina viene iniziata a 300 mg/die (o 3-5 mg/kg). Poiché il farmaco ha un'emivita di 22 ore, questa dose raggiunge lo stato stazionario entro 5-7 giorni. Sebbene le capsule di Dilantin possano essere assunte una volta al giorno, altre forme di fenitoina potrebbero richiedere una doppia somministrazione giornaliera, a seconda delle differenze di biodisponibilità. La dose di fenitoina può essere aumentata di 100 mg a settimana fino al raggiungimento dell'effetto terapeutico o della tossicità o fino al raggiungimento dell'intervallo terapeutico raccomandato di 10-20 mcg/mL. Dopo aver raggiunto l'intervallo terapeutico, ulteriori aumenti di dose vengono effettuati in una sola volta, non più di 30 mg, per evitare di entrare nella parte non lineare della curva metabolica e il rischio associato di effetti tossici improvvisi. Le capsule contenenti 50 mg di principio attivo, assunte una sola volta, di solito non garantiscono il mantenimento della concentrazione terapeutica del farmaco per tutto il giorno. La sospensione orale di fenitoina contiene 125 mg di principio attivo in un misurino da 5 millimetri e lo 0,6% di alcol. È disponibile anche una sospensione contenente 30 mg di farmaco in 5 ml. Poiché il metabolismo nei bambini è più rapido rispetto agli adulti, a questa età è consigliabile assumere il farmaco due volte al giorno.

Quando somministrata per via endovenosa, la fenitoina non deve essere miscelata con glucosio, poiché ciò ne riduce la solubilità. La velocità di somministrazione non deve superare i 50 mg al minuto. Durante e dopo la somministrazione, la pressione sanguigna e la conduzione cardiaca devono essere monitorate per intervenire tempestivamente in caso di disturbi della conduzione cardiaca o di calo della pressione sanguigna. La somministrazione giornaliera di fenitoina è possibile per decenni. Con un uso a lungo termine, rimane un farmaco efficace e ben tollerato. Alcuni pazienti assumono fenitoina da oltre 50 anni. Sebbene il farmaco rimanga generalmente efficace, in alcuni individui è stata osservata tachifilassi. Il farmaco viene sospeso gradualmente nell'arco di 1-3 mesi, a meno che gli effetti collaterali non richiedano una sospensione più rapida.

Si raccomanda di iniziare il trattamento con fenitoina con una dose di 3-7 mg/kg al giorno, il più delle volte 5 mg/kg/giorno (in un adulto medio - 300 mg/giorno). Questa dose viene solitamente prescritta in 1-2 somministrazioni. Per il trattamento si possono utilizzare capsule a lunga durata d'azione contenenti 100 mg e 30 mg di principio attivo, oppure una sospensione contenente 125 mg o 30 mg di principio attivo in 5 ml. In caso di assunzione di farmaci generici o a breve durata d'azione, la dose giornaliera deve essere suddivisa in 2-3 somministrazioni. La fenitoina per somministrazione parenterale è disponibile come soluzione contenente 50 mg/ml di fenitoina sodica in fiale o flaconcini da 2 ml. La fenitoina sodica per somministrazione parenterale non deve essere somministrata per via intramuscolare a causa del suo effetto irritante sui tessuti.

Fosfenitoina

La fosfenitoina è un estere fosfato della fenitoina, più solubile in acqua rispetto al composto originale. La fosfenitoina viene scomposta dalle fosfatasi nei polmoni e nei vasi sanguigni per formare fenitoina, con un'emivita di 10 minuti. Poiché la fosfenitoina è più solubile in soluzioni acquose rispetto alla fenitoina, non richiede la presenza di glicole propilenico ed etanolamina per stabilizzare la soluzione, come invece avviene con la fenitoina. Si ritiene che alcuni degli effetti collaterali della fenitoina per via endovenosa siano correlati a questi solventi.

La fosfenitoina causa meno dolore e irritazione nel sito di iniezione rispetto alla fenitoina per via endovenosa. Inoltre, la fosfenitoina sembra causare meno ipotensione, aritmie cardiache e necrosi tissutale quando iniettata per via extravascolare rispetto alla fenitoina. Questi vantaggi sono supportati da studi clinici ed esperienza clinica.

Sebbene la molecola di fosfenitoina sia più pesante del 50% rispetto alla fenitoina, le dosi di fenitoina e fosfenitoina sono considerate equivalenti. Pertanto, la somministrazione di 1000 mg di fosfenitoina produrrà la stessa concentrazione sierica di fenitoina della somministrazione di 1000 mg di fenitoina. La fosfenitoina può essere somministrata in sicurezza a una velocità di 150 mg al minuto, tre volte superiore a quella della fenitoina. Ciò consente una somministrazione più rapida e caratteristiche di legame proteico più favorevoli, con conseguente aumento dei livelli ematici di fenitoina libera con la stessa rapidità con la fosfenitoina rispetto alla sola fenitoina. La fosfenitoina può anche essere somministrata per via intramuscolare.

Gli effetti collaterali della fosfenitoina sono essenzialmente gli stessi della fenitoina, ma sembrano essere meno gravi. Un'eccezione è il prurito al viso, al tronco o ai genitali associato alla somministrazione rapida di fosfenitoina, probabilmente dovuto alla formazione di acido formico durante il metabolismo. Altri importanti problemi associati all'uso della fosfenitoina sono il suo costo più elevato (rispetto alla fenitoina) e la sua limitata disponibilità. Inoltre, esiste il rischio di confusione: la fenitoina può essere confusa con la fosfenitoina, il che può portare a una somministrazione endovenosa eccessivamente rapida e potenzialmente pericolosa di fenitoina.

Etotoina

L'etotoina è utilizzata dal 1956. Viene solitamente utilizzata in situazioni in cui la fenitoina si è dimostrata efficace, ma i suoi effetti tossici ne hanno reso impossibile l'ulteriore utilizzo. L'etotoina non causa quasi mai difetti estetici e causa atassia in misura minore rispetto alla fenitoina. Gli svantaggi dell'etotoina includono una breve emivita, che richiede l'assunzione del farmaco 3-4 volte al giorno, e, a quanto pare, un'efficacia inferiore rispetto alla fenitoina. L'etotoina è disponibile in compresse da 250 e 500 mg. Il suo meccanismo d'azione è probabilmente simile a quello della fenitoina. Il trattamento si inizia con una dose di 250 mg 4 volte al giorno (1 g/die) o sostituendo 100 mg di fenitoina con 250-500 mg di etotoina al giorno. La dose di etotoina può essere aumentata di 250-500 mg una volta a settimana fino al raggiungimento dell'effetto desiderato o alla comparsa di effetti collaterali intollerabili. La dose totale può raggiungere i 2-3 g/die. La concentrazione sierica terapeutica è solitamente di 15-45 mcg/ml. L'etotoina causa gli stessi effetti collaterali della fenitoina, ma la probabilità che si manifestino è inferiore. L'unico effetto collaterale relativamente unico dell'etotoina è la distorsione della percezione visiva, che si manifesta come aumento dell'intensità luminosa percepita. L'iperplasia gengivale e le alterazioni estetiche causate dalla fenitoina possono regredire quando la fenitoina viene sostituita dall'etotoina.

Un'altra idantoina clinicamente importante è la mefenitoina, 3-metil-5-etil-5-fenilidantoina. L'effetto terapeutico è esercitato dal metabolita attivo della mefenitoina, la 5-fenililantoina, formato dalla mefenitoina per demetilazione. In termini di proprietà, la mefenitoina è simile alle idantoine e ai barbiturici ed è attiva sia nel modello di shock elettrico massimo che nel modello di crisi epilettiche con pentilene etrazolo negli animali da esperimento. Introdotta nel 1945, è utilizzata per il trattamento delle crisi epilettiche parziali e secondariamente generalizzate. La mefenitoina è disponibile in compresse da 100 mg. La dose giornaliera varia da 200 a 800 mg. Poiché il metabolita attivo della mefenitoina ha un'emivita di eliminazione di circa 3-6 giorni, viene prescritta una volta al giorno. Sebbene la mefenitoina sia efficace nelle crisi parziali e secondariamente generalizzate, non è il farmaco di scelta a causa della sua tossicità. Rispetto alla fenitoina, la mefenitoina ha maggiori probabilità di causare rash cutaneo, linfoadenopatia, febbre e complicanze ematologiche gravi e persino fatali.

Barbiturici

Introdotto nella pratica clinica nel 1912, il fenobarbital è rimasto il farmaco antiepilettico più utilizzato per diversi decenni. Attualmente è il farmaco di scelta per alcuni tipi di crisi nei paesi in cui il costo e la facilità di somministrazione dei farmaci antiepilettici sono priorità assolute. Negli Stati Uniti, l'uso del fenobarbital è diminuito a causa dei suoi pronunciati effetti sedativi e degli effetti negativi sulla funzione cognitiva. Chimicamente, il fenobarbital è acido 5-etil-5-fenilbarbiturico. A causa delle differenze nelle proprietà fisico-chimiche, l'azione dei diversi barbiturici varia notevolmente. I barbiturici a lunga durata d'azione (come il fenobarbital) sono antiepilettici, mentre i barbiturici a breve durata d'azione (come il tiopentale e il metoesitale) sono relativamente inefficaci contro le crisi epilettiche e possono persino aumentare l'attività epilettiforme. Il fenobarbital e il primidone sono i due barbiturici più ampiamente utilizzati nel trattamento dell'epilessia.

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Fenobarbitale

Il fenobarbitale è attivo in diversi modelli sperimentali di epilessia, inclusi i modelli di crisi con elettroshock massimale e con pentilentetrazolo. Sebbene studi su modelli sperimentali indichino che il fenobarbitale abbia uno spettro d'azione più ampio rispetto a fenitoina e carbamazepina, clinicamente il fenobarbitale è più utile negli stessi tipi di crisi di questi farmaci, ovvero le crisi parziali e secondariamente generalizzate.

Il fenobarbitale potenzia i potenziali postsinaptici inibitori mediati dal recettore GABA, aumentando la durata dell'apertura dei canali recettoriali del cloro in risposta al GABA. Oltre a potenziare i potenziali postsinaptici inibitori, il fenobarbitale indebolisce la risposta eccitatoria al glutammato in coltura neuronale, blocca le scariche neuronali rapide (probabilmente agendo sui loro canali del sodio) e blocca l'ingresso di ioni calcio nei neuroni in determinate situazioni.

Il fenobarbital è ben assorbito dopo somministrazione orale o intramuscolare. I livelli ematici terapeutici di fenobarbital variano da 5 a 40 μg/ml, ma più spesso si collocano nell'intervallo da 10 a 30 μg/ml. Circa il 45% del fenobarbital nel sangue è legato alle proteine sieriche, ma solo la frazione libera (55%) è in grado di penetrare nel cervello. Il fenobarbital è metabolizzato dal sistema enzimatico epatico del citocromo P450. Sebbene il fenobarbital induca gli enzimi microsomiali epatici, ciò non porta a un'autoinduzione significativa. Una percentuale significativa (25%) del fenobarbital immodificato viene eliminata dai reni; la restante parte viene metabolizzata nel fegato, convertendosi principalmente in beta-idrossifenobarbital. L'eliminazione del fenobarbital e dei suoi metaboliti è lineare, con un'emivita del farmaco compresa tra 72 e 120 ore. Nei neonati, l'emivita può arrivare fino a 150 ore, riducendosi gradualmente durante i primi anni di vita. Grazie alla lunga emivita, il fenobarbital può essere somministrato una volta al giorno e non vi è alcuna ragione, se non la forza dell'abitudine, per raccomandarne l'assunzione tre volte al giorno. Se il trattamento non viene iniziato con una dose di carico di fenobarbital, sono necessarie diverse settimane di somministrazione per raggiungere concentrazioni sieriche del farmaco allo stato stazionario.

L'aggiunta di acido valproico aumenta rapidamente il livello ematico di fenobarbital del 20-50%, mentre la somministrazione concomitante di fenitoina ha un effetto variabile sulla concentrazione di fenobarbital nel sangue. Carbamazepina, topiramato e benzodiazepine di solito non influenzano il livello ematico di fenobarbital. Poiché il fenobarbital induce gli enzimi microsomiali epatici, la trasformazione metabolica di altri farmaci antiepilettici viene accelerata dall'aggiunta di fenobarbital. Sebbene il fenobarbital aumenti il metabolismo della fenitoina, il livello sierico di idantoina potrebbe non variare, poiché entrambi i farmaci competono per le stesse vie metaboliche. Il fenobarbital può causare una lieve diminuzione della concentrazione di carbamazepina nel sangue, variazioni variabili del livello del metabolita epossido 10,11-carbamazepina e una minima diminuzione della concentrazione di acido valproico nel sangue. Diversi farmaci possono influenzare il livello ematico di fenobarbital, tra cui propossifene e fenotiazine, che aumentano la concentrazione del barbiturico nel sangue. Al contrario, il fenobarbital può ridurre la concentrazione ematica di teofillina, tetracicline, coumadin, fenotiazine e vitamina D. Come la fenitoina e la carbamazepina, il fenobarbital può ridurre il livello di estrogeni endogeni, il che porta alla perdita di efficacia dei contraccettivi orali a basso dosaggio. In combinazione con altri sedativi e ipnotici, tra cui alcol e benzodiazepine, il fenobarbital può causare depressione respiratoria potenzialmente letale.

Il fenobarbitale è utilizzato per il trattamento acuto e cronico delle crisi parziali e secondariamente generalizzate. Sebbene sia utile anche nelle crisi tonico-cloniche primariamente generalizzate, nelle crisi atoniche, nelle assenze e nelle crisi miocloniche, la sua efficacia in questi casi è più variabile. Per raggiungere livelli ematici terapeutici, la dose giornaliera di fenobarbitale negli adulti dovrebbe essere di 1-1,5 mg/kg; nei bambini, di 1,5-3,0 mg/kg. Nello stato epilettico, il fenobarbitale può essere somministrato per via endovenosa a una dose di carico di 18-20 mg/kg a una velocità non superiore a 100 mg/min. Se non si utilizza una dose di carico, i livelli ematici allo stato stazionario vengono raggiunti dopo molte settimane.

Il fenobarbitale è efficace quanto la fenitoina e la carbamazepina nel controllo delle crisi parziali e può essere il farmaco di scelta per le crisi epilettiche neonatali e le convulsioni febbrili nei bambini. Tuttavia, in quest'ultimo caso, il fenobarbitale spesso porta allo sviluppo di iperattività e difficoltà di apprendimento.

Uno dei principali effetti collaterali dose-dipendenti del fenobarbital è la sonnolenza. L'effetto sedativo è più pronunciato nei primi 1-2 mesi di trattamento. I pazienti che assumono fenobarbital per anni spesso non notano l'effetto sedativo e l'affaticamento fino alla graduale sospensione del farmaco. Altri effetti collaterali causati dall'azione del farmaco sul sistema nervoso centrale – atassia, disartria, vertigini, nistagmo, deterioramento cognitivo – sono relativamente comuni, soprattutto in presenza di elevate concentrazioni del farmaco nel sangue.

Bambini e anziani che assumono fenobarbital a volte manifestano iperattività paradossa anziché sedazione. Tutti i pazienti possono manifestare sintomi depressivi durante l'assunzione di fenobarbital, il che aumenta il rischio di comportamenti suicidari.

Gli effetti avversi idiosincratici associati al fenobarbital includono ipersensibilità, rash e rare complicanze ematologiche ed epatiche. Negli uomini che assumono fenobarbital può verificarsi disfunzione sessuale, mentre nelle donne può verificarsi una diminuzione della libido. Necrosi epatica, colestasi e disturbi gastrointestinali sono rari.

L'aumento dell'attività enzimatica microsomiale epatica indotto dal fenobarbitale può influenzare il metabolismo della vitamina D, portando a osteomalacia, e può causare carenza di folati e anemia megaloblastica. Inoltre, la somministrazione a lungo termine di fenobarbitale può indurre proliferazione del tessuto connettivo, sebbene il difetto estetico non sia solitamente così evidente come con la fenitoina. La proliferazione del tessuto connettivo indotta dal fenobarbitale può portare alla malattia di Dupuytren della mano, alla malattia di La Peyronie, alla spalla congelata e al dolore articolare diffuso con o senza fibromatosi palmare (sindrome di Ledderhouse).

Il fenobarbitale ha effetti avversi sulla funzione cognitiva, effetti che possono persistere anche dopo l'interruzione del farmaco. Farwell (1990) ha riscontrato che i bambini che assumevano fenobarbitale avevano un QI inferiore di 8,4 punti rispetto ai controlli e, 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco, era inferiore di 5,2 punti rispetto ai controlli.

Sebbene il fenobarbital sia raccomandato dall'American College of Obstetricians and Gynecologists per il trattamento dell'epilessia in gravidanza, vi sono poche prove convincenti che sia più sicuro della maggior parte degli altri farmaci antiepilettici in questa situazione. L'uso di fenobarbital durante la gravidanza è stato associato a malformazioni fetali, tra cui fistole tracheoesofagee, ipoplasia dell'intestino tenue e dei polmoni, anomalie digitali, difetti del setto ventricolare, ipospadia, meningomielocele, ritardo mentale e microcefalia. Non vi sono prove dirette che queste malformazioni siano correlate all'uso di fenobarbital; possono essere attribuibili ad altri farmaci antiepilettici concomitanti, all'epilessia stessa o ad altre condizioni mediche sottostanti.

Il fenobarbitale e altri agenti che inducono l'attività degli enzimi epatici (ad esempio, fenitoina e carbamazepina) accelerano il metabolismo dei fattori della coagulazione, inclusa la protrombina, causando complicanze emorragiche nel neonato. Queste complicanze possono essere prevenute prescrivendo alla futura mamma vitamina K alla dose di 10 mg per via orale una settimana prima del parto. Poiché la data esatta del parto non può essere prevista, la vitamina K deve essere assunta dopo l'ottavo mese di gravidanza.

Il fenobarbital è disponibile in compresse da 15, 30, 60 e 100 mg. È necessaria particolare attenzione durante l'assunzione di fenobarbital, poiché compresse di dosaggi diversi sono spesso percepite dai pazienti come la stessa "pillola bianca" e possono erroneamente assumere una compressa di dosaggio diverso. Negli adulti, il trattamento viene solitamente iniziato con una dose di 90-120 mg al giorno (a meno che non venga utilizzata una dose di carico). Sebbene le compresse da 100 mg siano più pratiche, è preferibile assumere 3-4 compresse da 30 mg all'inizio del trattamento; questo facilita la titolazione graduale della dose. Le compresse da 15 mg possono essere utili per una titolazione precisa della dose o per la sospensione graduale del fenobarbital, che può protrarsi per diversi mesi, a meno che un grave effetto collaterale non richieda una sospensione più rapida. Il fenobarbital per somministrazione endovenosa è disponibile in diversi dosaggi. La somministrazione endovenosa deve essere effettuata a una velocità non superiore a 100 mg/min, tenendo conto della possibilità di depressione respiratoria e cardiaca. Alcuni preparati di fenobarbitale per uso parenterale contengono glicole propilenico, un ingrediente irritante per i tessuti.

Primidone

È un analogo 2-desossi del fenobarbital. È efficace contro le crisi epilettiche, probabilmente grazie ai suoi due metaboliti attivi: l'acido feniletilmalonico (PEMA) e il fenobarbital. In condizioni sperimentali, il primidone è efficace quanto il fenobarbital nel modello di crisi indotte da scossa elettrica massimale, ma è meno efficace nelle crisi indotte da pentilentetrazolo. Allo stesso tempo, presenta un vantaggio rispetto al fenobarbital nei modelli di epilessia mioclonica.

Primidone e FEMC sono composti a vita relativamente breve, con emivite di 5-15 ore. Circa metà della dose di primidone viene escreta immodificata dai reni. Il raggiungimento di concentrazioni sieriche di fenobarbital allo stato stazionario sembra corrispondere all'inizio dell'effetto terapeutico del primidone. Il primidone è ben assorbito per via orale. Circa il 25% è legato alle proteine sieriche. Il primidone presenta le stesse interazioni farmacologiche del fenobarbital.

Il primidone è utilizzato per trattare crisi parziali, crisi secondariamente generalizzate e, occasionalmente, crisi miocloniche. Sebbene la maggior parte degli studi comparativi abbia dimostrato un'efficacia pari a quella del fenobarbital, i pazienti che assumevano primidone hanno abbandonato lo studio più spesso rispetto a quelli che assumevano fenobarbital, carbamazepina e fenitoina. Questo perché gli effetti collaterali (sonnolenza, nausea, vomito, vertigini) si verificano significativamente più spesso con il primidone, soprattutto durante la prima settimana di trattamento. I pazienti che hanno continuato ad assumere primidone per più di un mese non hanno abbandonato lo studio più spesso rispetto a quelli che assumevano altri farmaci. Non sono state osservate differenze significative nella frequenza degli effetti collaterali e nell'efficacia tra i farmaci durante questo periodo. Circa il 63% dei pazienti che assumevano primidone era libero da crisi dopo un anno di trattamento, rispetto al 58% dei pazienti che assumevano fenobarbital, al 55% dei pazienti che assumevano carbamazepina e al 48% dei pazienti che assumevano fenitoina.

Una caratteristica importante dell'uso del primidone è la necessità di una lenta titolazione della dose. Alcuni pazienti manifestano una forte sonnolenza dopo l'assunzione della prima dose. La forte sonnolenza può persistere per diversi giorni. A questo proposito, è consigliabile iniziare il trattamento con una dose di prova di 50 mg. Se il paziente tollera questa dose, gli può essere prescritta la dose successiva di 125 mg, da assumere la sera per 3-7 giorni. Successivamente, la dose viene aumentata di 125 mg ogni 3-7 giorni. La dose efficace negli adulti è solitamente di 250-500 mg 3 volte al giorno. Dato il breve periodo di semieliminazione del primidone e del suo metabolita FEMC, si raccomanda di assumere il farmaco frazionato nell'arco della giornata. In caso di crisi epilettiche notturne, l'intera dose giornaliera può essere somministrata la sera. Con questo regime terapeutico, il livello di fenobarbitale sarà costante per tutto il giorno.

Il livello terapeutico di primidone nel sangue varia da 4 a 15 mcg/ml, più comunemente 12 mcg/ml. A causa della breve emivita, la concentrazione di primidone può variare durante il giorno. Alcuni medici ignorano il livello di primidone nel sangue e valutano solo la concentrazione di equilibrio del fenobarbital, che, a causa della sua lunga emivita, non dipende dal tempo trascorso dall'assunzione del farmaco al momento del prelievo di sangue.

A causa dell'elevato rischio di crisi di astinenza, il farmaco deve essere sospeso con estrema cautela. La sospensione del farmaco viene solitamente effettuata gradualmente nell'arco di diversi mesi (con passaggio a compresse da 125 mg e 50 mg), a meno che gravi effetti collaterali non richiedano una sospensione più rapida.

Gli effetti collaterali del primidone sono gli stessi osservati con il fenobarbital. Tra questi, sonnolenza, atassia, deterioramento cognitivo, depressione, irritabilità, iperattività e disturbi gastrointestinali. Gli effetti collaterali idiosincratici e cronici sono identici a quelli osservati con il fenobarbital.

Il primidone è disponibile in compresse da 50, 125 e 250 mg e in sospensione orale (250 mg in 5 ml). Il primidone non è disponibile per via parenterale negli Stati Uniti. Ai pazienti che non possono assumere il primidone per via orale può essere somministrato fenobarbitale per via parenterale come misura temporanea. Quando si passa da un farmaco all'altro, è importante ricordare che 250 mg di primidone equivalgono a circa 30 mg di fenobarbitale.

Altri barbiturici

Il mefobarbitale (metilfenobarbitale) è indicato per il trattamento delle crisi parziali e secondariamente generalizzate e, potenzialmente, delle crisi primariamente generalizzate. Tuttavia, sembra essere inefficace nelle crisi di assenza.

Quando somministrato per via orale, il mefobarbital non viene assorbito completamente come il fenobarbital, quindi la sua dose dovrebbe essere superiore del 50-300% rispetto a quella del fenobarbital. È inoltre necessario considerare che esistono due forme racemiche del composto, che differiscono per assorbimento, potenza e metabolismo. Circa il 66% del mefobarbital è legato alle proteine sieriche, con un'emivita di eliminazione di circa 48 ore per gli enantiomeri legati. Il mefobarbital viene metabolizzato nel fegato e i suoi metaboliti vengono escreti nelle urine. La maggior parte del farmaco viene demetilata nel fegato a fenobarbital, il che consente la misurazione dei livelli terapeutici di fenobarbital dopo aver raggiunto l'equilibrio con il mefobarbital. Sebbene altri composti si formino a seguito del metabolismo del mefobarbital per idrossilazione aromatica, non è noto se contribuiscano all'effetto terapeutico del farmaco. La concentrazione terapeutica di mefobarbitale nel sangue varia da 0,5 a 2,0 μg/ml, ma la concentrazione di fenobarbitale nel sangue è considerata un indicatore più affidabile, meglio correlato con l'effetto clinico.

Il mefobarbital ha le stesse indicazioni e gli stessi effetti collaterali del fenobarbital. Sebbene alcuni medici ritengano che in alcuni casi il mefobarbital abbia un effetto sedativo meno pronunciato rispetto al fenobarbital, ciò non è stato confermato da studi clinici. Come altri barbiturici, il mefobarbital può causare dipendenza.

Negli adulti, la dose efficace di mefobarbital è di 400-600 mg/die. Il mefobarbital è disponibile in compresse da 32, 50 e 100 mg. Ai bambini di età inferiore ai 5 anni viene prescritta una dose di mefobarbital di 50-100 mg/die, mentre ai bambini di età superiore ai 5 anni viene prescritta una dose di 100-300 mg/die. Il trattamento inizia solitamente con una dose pari a un quarto della dose efficace abituale. Successivamente, se il farmaco è ben tollerato, la dose viene aumentata ogni settimana fino a raggiungere la dose terapeutica. Poiché la durata d'azione del mefobarbital varia da 10 a 16 ore, la dose viene solitamente prescritta 3 volte al giorno.

Altri barbiturici (come il pentobarbital o il secobarbital) vengono talvolta utilizzati in situazioni acute. I barbiturici ad azione più breve del fenobarbital non sono efficaci quanto gli antiepilettici e sono raramente utilizzati per terapie a lungo termine.

Carbamazepina

Farmaco di scelta per le crisi tonico-cloniche parziali e secondariamente generalizzate. Sebbene sia in grado di sopprimere anche le crisi tonico-cloniche primariamente generalizzate, la carbamazepina non è efficace contro le crisi di assenza, miocloniche e atoniche. Sebbene la carbamazepina sia stata sviluppata negli anni '50 come analogo chimico degli antidepressivi triciclici, è chimicamente un iminostilbene. La carbamazepina è stata inizialmente testata come antidepressivo, poi per le sindromi dolorose associate alla depressione e infine per la nevralgia del trigemino. L'efficacia del farmaco nella nevralgia del trigemino è servita come base per testarne l'efficacia nell'epilessia, caratterizzata anch'essa da scariche neuronali rapide e incontrollate.

La carbamazepina è attiva nel modello di elettroshock massimale, ma è di scarsa utilità nelle crisi convulsive da pentilentetrazolo. Tuttavia, è più efficace della fenitoina nel bloccare le crisi convulsive indotte dall'attivazione kindling dell'amigdala negli animali da esperimento. Poiché la carbamazepina blocca scariche neuronali rapide nelle sezioni di ippocampo, probabilmente blocca i canali del sodio nei neuroni, così come la fenitoina. Si ritiene che la carbamazepina si leghi ai canali del sodio inattivati, rallentandone la transizione allo stato attivo. La carbamazepina influenza anche la risposta dei neuroni agli amminoacidi eccitatori, alle monoammine, all'acetilcolina e all'adenosina. Il blocco delle fibre presinaptiche causato dall'effetto sui canali del sodio può ridurre il rilascio di neurotrasmettitori da queste e interrompere il trasporto del calcio nei neuroni.

La carbamazepina viene assorbita lentamente e in modo incompleto dopo somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche raggiungono il picco entro 4-8 ore dalla somministrazione, ma questo periodo talvolta si estende fino a 24 ore, il che è particolarmente importante in caso di sovradosaggio da carbamazepina. Circa l'80% della carbamazepina si lega alle proteine plasmatiche, con la concentrazione della sostanza nel cervello proporzionale al contenuto della frazione libera nel sangue. La carbamazepina viene metabolizzata a formare diversi composti, il più importante dei quali è il 10,11-epossido, che probabilmente contribuisce allo sviluppo degli effetti terapeutici e tossici del farmaco. La somministrazione concomitante di altri agenti aumenta la percentuale di carbamazepina-carbamazepina convertita in epossido, il che potrebbe spiegare lo sviluppo di un effetto tossico anche a fronte di un livello relativamente basso di carbamazepina nel sangue. Se necessario, è possibile misurare il livello ematico di 10,11-epossido.

I livelli ematici terapeutici di carbamazepina variano da 4 a 12 mcg/ml, sebbene alcuni pazienti richiedano livelli di oxcarbazepina più elevati, compresi tra 8 e 12 mcg/ml. Di solito vengono misurati i livelli ematici totali delle frazioni di farmaco legate e non legate, ma le concentrazioni di farmaco non legato possono essere misurate separatamente. Il metabolita epossido rappresenta il 10-25% dei livelli ematici di carbamazepina, ma questo rapporto può essere più elevato in caso di somministrazione concomitante di altri farmaci.

La carbamazepina induce gli enzimi microsomiali epatici. L'autoinduzione del suo metabolismo può verificarsi durante le prime settimane di trattamento. Il sistema enzimatico CYP3A4 è la principale via metabolica sia per la carbamazepina che per il 10,11-epossido.

L'interazione dei farmaci con la carbamazepina è complessa. Alcuni agenti sono in grado di modificare la concentrazione di 10,11-epossido senza influenzare i livelli ematici di carbamazepina stessa. La carbamazepina è in grado di ridurre in modo variabile la concentrazione di fenitoina. Dopo l'aggiunta di carbamazepina, una porzione maggiore di primidone viene convertita in fenobarbital. La carbamazepina aumenta anche la clearance metabolica dell'acido valproico, diminuendone la concentrazione di equilibrio. Inoltre, la carbamazepina riduce i livelli ematici di benzodiazepine e di altri farmaci, tra cui fenotiazine, fentanil, tetraciclina, ciclosporina A, antidepressivi triciclici, Coumadin e contraccettivi orali. L'accelerazione del metabolismo dei contraccettivi orali può portare a una gravidanza inaspettata in una donna che assume un contraccettivo contenente meno di 50 mcg di etinilestradiolo.

La concentrazione sierica di carbamazepina è influenzata da numerosi altri farmaci, i più significativi dei quali sono eritromicina, propossifene, cimetidina, isoniazide e antidepressivi (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina). Il farmaco antiepilettico sperimentale stiripentolo inibisce significativamente la clearance della carbamazepina e del 10,11-epossido, causando un aumento della concentrazione di carbamazepina nel sangue. Un effetto simile è stato osservato con la somministrazione concomitante di acido valproico e acetazolamide con carbamazepina. I farmaci che inducono gli enzimi microsomiali epatici (ad esempio fenitoina, fenobarbital, primidone e felbamato) potenziano il metabolismo della carbamazepina, riducendone la concentrazione plasmatica del 10-30%.

La carbamazepina è efficace nelle crisi parziali e secondariamente generalizzate ed è uno dei farmaci di scelta per queste condizioni. In un ampio studio clinico che ha confrontato l'efficacia di diversi farmaci antiepilettici, la carbamazepina ha fornito una completa libertà dalle crisi in una percentuale di pazienti significativamente maggiore rispetto ad altri farmaci. Sebbene la carbamazepina abbia effetto anche sulle crisi tonico-cloniche primariamente generalizzate, è raramente efficace nelle crisi di assenza e nelle crisi miocloniche. È anche relativamente inefficace nelle convulsioni febbrili. Negli Stati Uniti, la carbamazepina è ufficialmente approvata per l'uso nei bambini di età superiore ai 6 anni, ma viene utilizzata anche per trattare le crisi parziali nei bambini più piccoli.

La dose terapeutica di carbamazepina deve essere raggiunta gradualmente a causa del rischio di effetti collaterali gastrointestinali e del sistema nervoso centrale. La dose iniziale è solitamente di 100 mg 3 volte al giorno, poi viene aumentata di 100-200 mg ogni 3-7 giorni fino a una dose di 400 mg 3 volte al giorno (1200 mg/die). Sebbene a volte siano raccomandati aumenti della dose a 1600 mg/die o anche superiori, queste dosi più elevate sono solitamente utilizzate solo da medici esperti nei casi resistenti. Aumenti sequenziali della dose di carbamazepina possono essere necessari durante le prime settimane a causa dell'autoinduzione epatica. Il farmaco può essere utilizzato in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antiepilettici.

La carbamazepina è particolarmente spesso associata alla fenitoina (anche se ciò provoca spesso grave atassia), all'acido valtroico, al gabapentin, alla lamotrigina e talvolta al fenobarbital.

Sebbene la carbamazepina di per sé raramente causi effetti collaterali, può causare gli stessi effetti collaterali idiosincratici, dose-dipendenti e cronici di altri farmaci antiepilettici. L'effetto idiosincratico più grave della carbamazepina è una reazione di ipersensibilità con eruzioni cutanee, il più delle volte sotto forma di rash maculopapulare. Meno comuni sono l'eritema multiforme, la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica. Occasionalmente si verificano linfoadenopatia, sindrome simil-vasculite, incluso il quadro clinico del lupus, e nefrite durante il trattamento con carbamazepina. Gli effetti collaterali ematologici sono piuttosto gravi e si verificano nel 5-10% dei pazienti. Consistono in una diminuzione del numero di granulociti e leucociti (talvolta fino a 2000-4000 in 1 mm³ ⁾. Inoltre, anche il numero di piastrine può diminuire. Tali alterazioni nel sangue sono solitamente transitorie e regrediscono durante le prime settimane di trattamento. Rispondono a una riduzione della dose di carbamazepina e dipendono dalla velocità di titolazione della dose. L'anemia aplastica si verifica con una frequenza di 1:50.000-200.000 ed è un effetto collaterale molto raro che dovrebbe essere distinto dalla più comune leucopenia transitoria.

Gli effetti collaterali acuti della carbamazepina sono principalmente correlati ai suoi effetti avversi sul tratto gastrointestinale e sul sistema nervoso centrale. Questi includono nausea, diarrea, atassia, vertigini, visione doppia, sonnolenza e deterioramento cognitivo. Tutti questi effetti collaterali possono essere ridotti al minimo aumentando gradualmente la dose. La visione doppia è un effetto collaterale molto comune, sebbene non unico, della carbamazepina. Inoltre, la carbamazepina ha un pronunciato effetto anticolinergico, causando secchezza delle fauci, riduzione della lacrimazione, tachicardia, ritenzione urinaria e stitichezza. I pazienti anziani sono particolarmente sensibili a questi effetti collaterali.

Sebbene l'aumento degli enzimi epatici sia comune con la carbamazepina, l'epatotossicità è rara. Tale tossicità può manifestarsi sotto forma di epatite granulomatosa allergica con colestasi o epatite tossica diretta con necrosi epatica senza colestasi. Questa complicanza si verifica solitamente entro il primo mese di trattamento. La carbamazepina aumenta anche la secrezione dell'ormone antidiuretico, con conseguente riduzione della concentrazione di sodio nel sangue.

Ai pazienti che assumono carbamazepina si consiglia di sottoporsi regolarmente a esami del sangue clinici. A causa delle prime segnalazioni di possibile leucopenia, le raccomandazioni iniziali suggerivano esami del sangue più frequenti; attualmente, si raccomandano esami del sangue meno frequenti, a seconda della situazione individuale. Il regime proposto include test prima della prescrizione del farmaco a 1 e 3 mesi, e successivamente secondo necessità. Gli esami del sangue includono un esame clinico del sangue con conta piastrinica, concentrazione di sodio, enzimi epatici e carbamazepina totale nel sangue.

La carbamazepina può causare polineuropatia subclinica o, meno comunemente, clinicamente evidente. Alcuni pazienti sviluppano disfunzione tiroidea cronica con riduzione dei livelli degli ormoni corrispondenti e, meno comunemente, segni clinici di ipotiroidismo. Con l'uso prolungato, la carbamazepina aumenta i livelli di cortisolo libero e riduce l'ormone luteinizzante e gli ormoni sessuali liberi, il che potrebbe spiegare lo sviluppo di disfunzione sessuale con l'uso del farmaco. La carbamazepina rende inefficaci i contraccettivi orali a basso contenuto ormonale e altera il metabolismo della vitamina D (sebbene vi siano solo poche segnalazioni di osteomalacia clinicamente evidente causata dalla carbamazepina). La carbamazepina può compromettere la conduzione cardiaca, sia con somministrazione acuta che cronica. I disturbi del ritmo cardiaco possono essere rappresentati da tachicardia sinusale (una manifestazione dell'effetto colinolitico), bradiaritmia o blocco del sistema di conduzione cardiaco. I disturbi cardiaci sono più comuni nei pazienti anziani o nelle persone con malattie cardiache.

La misura in cui la carbamazepina compromette la funzione cognitiva non è stata chiaramente definita. È generalmente accettato che la carbamazepina abbia meno effetti avversi sulla funzione cognitiva rispetto ai barbiturici e alle benzodiazepine. Sebbene studi precedenti indicassero che la carbamazepina compromette la funzione cognitiva in misura minore rispetto alla fenitoina, analisi successive di questi risultati hanno mostrato che gli effetti di entrambi i farmaci sulla funzione cognitiva sono comparabili. Encefalopatia, delirio e psicosi paranoide possono verificarsi anche con la somministrazione acuta e cronica di carbamazepina.

La carbamazepina è un farmaco teratogeno che talvolta causa le cosiddette malformazioni minori, consistenti in malformazioni del viso e delle dita. Queste tendono a regredire nei primi anni di vita. Il disrafismo spinale si verifica in non più dell'1% dei bambini nati da madri che hanno assunto carbamazepina. Sebbene la somministrazione di acido folico (0,4-1,0 mg) possa prevenire l'effetto teratogeno della carbamazepina sullo sviluppo della colonna vertebrale fetale, questo effetto non è stato confermato da studi clinici controllati.

La carbamazepina è disponibile negli Stati Uniti sotto forma di compresse masticabili da 100 mg, compresse da 200 mg e sospensione contenente 100 mg in 5 ml. Più recentemente, sono state introdotte capsule di carbamazepina a lento rilascio, che possono essere assunte due volte al giorno. Contengono 100, 200 e 400 mg. Altre forme orali di carbamazepina devono essere somministrate 3-4 volte al giorno. Si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose di 100 mg 3 volte al giorno, aumentando poi la dose giornaliera di 100-200 mg ogni 3-7 giorni se ben tollerata, fino a un massimo di 1200 mg in 3 dosi. La dose può essere aumentata a 1600 mg/die o a una dose superiore, ma solo in casi particolari e da specialisti esperti nell'uso di questo composto. Sebbene sia stata sviluppata una forma clinica di carbamazepina per somministrazione parenterale, questa non è attualmente utilizzata nella pratica clinica.

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Oxcarbazepina

Strutturalmente simile alla carbamazepina. Il gruppo chetonico contenuto nella molecola di questa sostanza impedisce la metabolizzazione della carbamazepina con la formazione di 10,11-epossido, riducendo il rischio di effetti collaterali. Studi clinici hanno dimostrato che l'oxcarbazepina è un farmaco efficace e relativamente sicuro che può essere prescritto ai pazienti intolleranti alla carbamazepina. Sebbene in generale gli effetti collaterali dell'oxcarbazepina siano simili a quelli della carbamazepina, si verificano meno frequentemente. L'eccezione è l'iponatriemia, che si verifica più spesso con l'oxcarbazepina rispetto alla carbamazepina.

Un recente studio preoperatorio su pazienti ospedalizzati ha dimostrato che l'oxcarbazepina ha prolungato il tempo fino alla quarta crisi convulsiva rispetto al placebo. Il farmaco è approvato per l'uso sia in Europa che negli Stati Uniti.

L'acido valproico (valproato) è l'acido 2-propilvalerico, un analogo di un acido grasso con un gruppo carbossilico terminale. Le proprietà antiepilettiche dell'acido valproico furono scoperte per caso. Inizialmente, la sostanza veniva utilizzata come solvente per composti con presunta azione antiepilettica. Quando tutti i farmaci testati si rivelarono efficaci, cosa impossibile, i ricercatori presumettero ragionevolmente che il principio attivo fosse in realtà il solvente. I primi studi clinici sull'acido valproico furono condotti in Francia nel 1964. In Francia, il farmaco entrò nel mercato farmacologico nel 1967 e negli Stati Uniti iniziò a essere utilizzato dal 1978. Una speciale forma di dosaggio in un involucro gastroresistente, il divalproex sodico, è utilizzata nella pratica clinica dal 1983 e dal 1990 il farmaco è disponibile per i bambini sotto forma di capsule con microgranuli. Relativamente di recente è comparsa anche una forma per la somministrazione endovenosa.

Sebbene l'acido valproico abbia dimostrato di essere un farmaco antiepilettico ad ampio spettro in modelli sperimentali e animali, si tratta di un farmaco a bassa potenza, con una dose efficace di diverse centinaia di milligrammi. L'acido valproico inibisce le crisi convulsive nei modelli di elettroshock massimale e di crisi convulsive da pentilentetrazolo negli animali da laboratorio, con un indice terapeutico di 4-8, equivalente a fenitoina, carbamazepina e fenobarbital. L'acido valproico è leggermente più efficace nelle crisi convulsive da pentilentetrazolo rispetto al modello di elettroshock massimale, il che ne predice l'efficacia nell'epilessia in assenza. Inibisce anche le crisi convulsive indotte chimicamente e quelle derivanti dall'effetto kindling.

A dosi elevate, l'acido valproico inibisce la succinilsemialdeide deidrogenasi, un enzima coinvolto nel metabolismo del GABA. Tuttavia, questo effetto richiede una concentrazione di valproato maggiore di quella normalmente prodotta nel cervello. Si osservano anche effetti variabili nella capacità di potenziare i potenziali postsinaptici inibitori mediati dai recettori GABA. L'effetto del valproato è simile a quello della fenitoina e della carbamazepina. Tutti questi farmaci inibiscono le scariche rapide e ripetitive dei neuroni depolarizzati, probabilmente interagendo con i canali del sodio presenti sui neuroni. L'interazione con la corrente del calcio a bassa soglia, responsabile delle scariche ripetitive dei pacemaker talamici, potrebbe essere alla base dell'efficacia del farmaco nelle assenze. Altri possibili effetti del farmaco sono attualmente in fase di studio, tra cui il suo effetto sui canali del calcio e la sua capacità di bloccare la trasmissione mediata dagli aminoacidi eccitatori.

Il valproato di sodio e il divalproex vengono prontamente assorbiti dopo somministrazione orale, con concentrazioni plasmatiche di picco raggiunte 1-2 ore dopo la somministrazione. Sebbene l'assorbimento sia buono anche con l'assunzione di cibo, il picco di concentrazione è ritardato di 4-5 ore. La facilità di assorbimento consente di somministrare una dose di carico di acido valproico attraverso un sondino nasogastrico in condizioni critiche. In questo caso, la dose è di circa 20 mg/kg. Anche quando somministrato per via rettale, l'acido valproico viene prontamente assorbito e somministrato alla stessa dose. Dopo l'assorbimento, il valproato di sodio si lega alle proteine plasmatiche per l'85-95%, ma solo la forma non legata penetra nel cervello. L'emivita di eliminazione dal plasma varia da 5 a 16 ore. Il livello sierico terapeutico è generalmente compreso tra 50 e 100 μg/ml. Tuttavia, in caso di crisi convulsive gravi, potrebbero essere necessarie concentrazioni ematiche più elevate, fino a 150 mcg/ml.

L'acido valproico viene metabolizzato per coniugazione con l'acido glucuronico nel fegato e successiva escrezione urinaria. Il composto originario viene inoltre coniugato con carnitina, glicina e coenzima A. Parte dell'acido valproico viene inoltre ossidata nei mitocondri per formare due metaboliti ossidativi, l'acido 2-propil-2-pentenoico e l'acido 2-propil-4-pentenoico, dotati di attività antiepilettica. Il primo, noto anche come acido 2-N-valproico, è ritenuto in parte responsabile degli effetti terapeutici e tossici del valproato. Sebbene l'efficacia persista spesso per 1-2 settimane dopo la scomparsa del composto originario dal sangue, non è noto se ciò sia dovuto all'accumulo di acido 2-N-valproico, al legame dell'acido valproico ai tessuti o a metaboliti con alterazioni fisiologiche a lungo termine.

L'acido valproico differisce dalla maggior parte dei farmaci antiepilettici tradizionali per la sua capacità di bloccare, anziché indurre, gli enzimi microsomiali epatici, il che aumenta la probabilità di alcune interazioni farmacologiche. Pertanto, quando si prescrive l'acido valproico, la concentrazione sierica di fenobarbital, fenitoina libera, lamotrigina e talvolta etosuccimide aumenta. Per questo motivo, quando si aggiunge l'acido valproico al fenobarbital, la dose del barbiturico deve essere ridotta di circa un terzo. Allo stesso tempo, allo stato stazionario, il valproato riduce la concentrazione sierica di carbamazepina, fenitoina totale e aumenta la frazione di carbamazepina metabolizzata a formare 10,11-epossido. La maggior parte degli altri farmaci antiepilettici aumenta la clearance epatica del valproato, riducendone il livello ematico. Pertanto, l'aggiunta di fenitoina, fenobarbital, primidone, carbamazepina o felbamato può essere associata a una diminuzione delle concentrazioni di acido valproico.

L'acido valproico è un farmaco antiepilettico ad ampio spettro indicato per le crisi di assenza, parziali e secondariamente generalizzate e per alcune crisi miocloniche e atoniche. È il farmaco di scelta per il trattamento delle crisi generalizzate nei pazienti con epilessia mioclonica giovanile. L'acido valproico può essere utilizzato sia come ionoterapia che in combinazione con altri farmaci antiepilettici, più comunemente fenitoina o carbamazepina.

Il trattamento con valproato deve essere iniziato gradualmente, principalmente a causa dei potenziali effetti collaterali gastrointestinali, che possono essere gravi se il farmaco viene somministrato a dosi elevate. Sebbene la dose iniziale abituale sia di 15 mg/kg/die tre volte al giorno, date le formulazioni farmaceutiche disponibili, è più conveniente somministrare inizialmente 125 mg 2 o 3 volte al giorno. La dose viene poi aumentata di 125-250 mg ogni 3-7 giorni, a seconda della gravità delle crisi e degli effetti collaterali. La dose efficace negli adulti è di 250-500 mg per via orale 3 volte al giorno, ovvero circa 30 mg/kg/die. La dose massima raccomandata è di 60 mg/kg/die. La concentrazione sierica terapeutica è di 50-100 mcg/mL, sebbene nei casi gravi possa essere necessario aumentarla a 150 mcg/mL.

Il valproato causa eruzioni cutanee nell'1-5% dei pazienti. Le eruzioni cutanee sono talvolta accompagnate da febbre e linfoadenopatia. L'epatotossicità è un effetto idiosincratico più grave, che di solito si sviluppa entro 3 mesi dall'inizio del trattamento. Sebbene gli aumenti degli enzimi epatici siano comuni, l'epatotossicità è rara. Un'analisi dei decessi correlati al fegato ha dimostrato che si verificano a un tasso di 1:50.000 all'anno. Sebbene questo tasso sia complessivamente relativamente basso, nei pazienti di età inferiore a 3 anni che assumono più farmaci, il rischio di decesso per grave danno epatico arriva fino a 1:600. Questa circostanza deve essere tenuta in considerazione quando si prescrive l'acido valproico in questa fascia d'età. Al contrario, non sono stati segnalati effetti epatotossici fatali negli adulti in monoterapia con acido valproico.

Sono stati segnalati anche casi sporadici di pancreatite emorragica e fibrosi cistica in seguito alla terapia con acido valproico. Gli effetti ematologici idiosincratici acuti consistono principalmente in trombocitopenia e inibizione dell'aggregazione piastrinica. Neutropenia e mielosoppressione sono rari effetti collaterali dell'acido valproico.

All'inizio del trattamento, gli effetti collaterali sono associati principalmente a disfunzioni gastrointestinali e includono nausea, vomito, fastidio epigastrico e diarrea. Quando si utilizzano compresse gastroresistenti e si assume il farmaco con il cibo, questi effetti collaterali sono meno comuni. Gli effetti collaterali a carico del SNC sono meno pronunciati rispetto a fenobarbital, fenitoina o carbamazepina, sebbene alcuni pazienti manifestino sedazione, atassia, visione doppia, vertigini o, meno comunemente, encefalopatia o allucinazioni. Il tremore posturale è più pronunciato con l'acido valproico rispetto ad altri farmaci antiepilettici.

Con l'uso prolungato, il principale effetto collaterale che limita l'ulteriore utilizzo del farmaco è la tendenza ad aumentare di peso corporeo, mentre più raramente si osserva una sua diminuzione. Il meccanismo dell'aumento di peso rimane poco chiaro. Alcuni esperti ritengono che il ruolo principale sia svolto dall'inibizione della beta-ossidazione degli acidi grassi e dall'aumento dell'appetito. Con l'uso prolungato di valproato, sono possibili edema periferico e alopecia; alcune pazienti notano anche amenorrea e disfunzione sessuale.

L'acido valproico causa spesso iperammoniemia, che non riflette necessariamente una disfunzione epatica e può essere dovuta al blocco del metabolismo dell'azoto. La carnitina, coinvolta nel trasporto degli acidi grassi attraverso le membrane mitocondriali, può ripristinare l'equilibrio azotato, sebbene non vi siano prove che la somministrazione di questo composto sia efficace in assenza di carenza.

L'acido valproico è teratogeno. Le prime segnalazioni di difetti del tubo neurale nei bambini le cui madri hanno assunto acido valproico durante la gravidanza sono apparse nel 1981. Complessivamente, la sindrome disrafica si verifica nell'1-2% dei bambini le cui madri hanno assunto il farmaco durante il primo trimestre di gravidanza. Si ritiene che l'assunzione di acido folico riduca il rischio di questa complicanza. Una piccola percentuale di prole sviluppa anche altre malformazioni minori del viso e delle dita.

Negli Stati Uniti, l'acido valproico è disponibile in compresse da 250 mg e in uno sciroppo contenente 250 mg di valproato di sodio in 5 ml di soluzione. Il derivato dell'acido valproico, divalproex sodico, è disponibile in capsule microgranulate da 125 mg e compresse a rilascio prolungato da 125, 250 e 500 mg. Recentemente è stata sviluppata anche una formulazione parenterale (100 mg/ml in un flaconcino da 5 ml). Il farmaco viene somministrato per via parenterale per infusione alla velocità di 20 mg/min, a una dose equivalente a quella prescritta per via orale.

Succinimmidi

L'etosuccimide, chimicamente correlato alla fenitoina, è il farmaco di scelta per le crisi di assenza (piccolo male).

L'etosuccimide blocca le crisi indotte da pentilentetrazolo, ma non quelle indotte da scossa elettrica massimale o dall'attivazione dell'amigdala con effetto kindling. È inoltre relativamente inefficace contro le crisi indotte da bicucullina, N-metil-D-aspartato, stricnina o allilglicina.

Lo spettro d'azione dell'etosuccimide è più ristretto rispetto a quello della maggior parte degli altri farmaci antiepilettici. È efficace principalmente nelle crisi di assenza e, in misura minore, nelle crisi miocloniche e atoniche, ma non ha effetto su altri tipi di crisi. Questa selettività d'azione suggerisce che il farmaco agisca principalmente sul sistema di regolazione talamo-corticale che genera un'attività ritmica a punta-onda. I neuroni del sistema talamico presentano un tipo speciale di canale ionico, i canali del calcio di tipo T a bassa soglia, che inducono la scarica neuronale quando il potenziale di membrana cambia, ovvero nel momento in cui l'iperpolarizzazione viene sostituita dalla depolarizzazione relativa. L'etosuccimide blocca parzialmente questi canali del calcio a bassa soglia e, di conseguenza, può inibire l'attività a punta-onda generata dal sistema talamo-corticale.

Sebbene siano state proposte diverse ipotesi per spiegare l'effetto positivo dell'etosuccimide nelle assenze, nessuna di esse è stata confermata. Pertanto, è stato suggerito che l'effetto dell'etosuccimide sia correlato alla sua capacità di inibire la sintesi di GABA nel cervello, nonché l'attività dei canali sodio-potassio ATP-dipendenti nella membrana, ma questo effetto si osserva solo a concentrazioni molto elevate, che solitamente non si raggiungono nel cervello durante l'assunzione del farmaco. L'effetto sulla trasmissione GABAergica, glutammatergica e dopaminergica non è sufficiente a spiegare l'azione dell'etosuccimide.

L'etosuccimide è una sostanza idrosolubile che viene prontamente assorbita dopo somministrazione orale. La massima concentrazione ematica si raggiunge 1-4 ore dopo la somministrazione. Con l'assunzione dello sciroppo, il farmaco viene assorbito più rapidamente rispetto all'assunzione delle capsule. L'etosuccimide si distribuisce in uno spazio equivalente al volume totale di acqua presente nell'organismo, con meno del 10% del farmaco legato alle proteine sieriche. Attraversa facilmente la barriera emato-encefalica, quindi la concentrazione nel liquido cerebrospinale è approssimativamente uguale a quella sierica. Nei bambini, il periodo di semieliminazione dell'etosuccimide è di 30-40 ore, negli adulti di 40-60 ore. Circa il 20% dell'etosuccimide viene escreto immodificato nelle urine, il resto viene metabolizzato, principalmente per ossidazione. Sono stati identificati quattro metaboliti che si formano con la partecipazione del sistema enzimatico epatico CYP3A. Tutti sono farmacologicamente inattivi. L'etosuccimide interagisce con altri farmaci in misura molto minore rispetto ad altri farmaci antiepilettici, poiché si lega alle proteine sieriche solo in misura limitata. Sono state osservate interazioni variabili tra etosuccimide, da un lato, e fenitoina, fenobarbital, carbamazepina e acido valproico, dall'altro, ma tali interazioni sono incoerenti e di solito non hanno significato clinico. Il foglietto illustrativo del farmaco evidenzia la possibilità di un aumento della concentrazione sierica di fenitoina con l'aggiunta di etosuccimide.

L'etosuccimide è indicato per le assenze. Sebbene non vi sia un limite di età formale per questa indicazione, tali crisi si verificano solitamente nei bambini, ai quali l'etosuccimide viene prescritta più spesso. In precedenza, l'etosuccimide veniva utilizzata anche per una combinazione di assenze e crisi tonico-cloniche, solitamente in combinazione con fenitoina. Attualmente, in questo caso, si ricorre di norma alla motonoterapia con acido valproico. In considerazione del possibile effetto epatotossico nei bambini in caso di utilizzo di acido valproico e del suo costo relativamente elevato, l'etosuccimide rimane il farmaco di scelta per l'epilessia che si manifesta solo con assenze. L'acido valproico è il farmaco di scelta per una combinazione di assenze con altri tipi di crisi o per le assenze atipiche.

Nei pazienti di età compresa tra 3 e 6 anni, la dose iniziale di etosuccimide è di 250 mg una volta al giorno (come capsule o sciroppo). Ogni 3-7 giorni, la dose viene aumentata di 250-500 mg, solitamente fino a 20 mg/kg/die. La concentrazione terapeutica nel sangue è solitamente compresa tra 40 e 100 μg/ml, ma nei casi resistenti deve essere aumentata a 150 μg/ml. Questo indicatore è prossimo alla concentrazione terapeutica dell'acido valproico. Grazie al lungo periodo di semieliminazione, l'etosuccimide può essere assunta una volta al giorno. Tuttavia, in caso di effetti collaterali (nausea, vomito), è consigliabile passare alla somministrazione 2-4 volte al giorno. La somministrazione frazionata è utile all'inizio del trattamento, consentendo di minimizzare gli effetti collaterali. L'effetto dose-dipendente più comune dell'etosuccimide è il fastidio addominale. Inoltre, il farmaco può causare anoressia, perdita di peso, sonnolenza, vertigini, irritabilità, atassia, affaticamento e singhiozzo. Una piccola percentuale di bambini manifesta effetti collaterali psichiatrici sotto forma di alterazioni comportamentali, aggressività e, meno comunemente, allucinazioni, deliri o depressione grave. Gli effetti dell'etosuccimide sulla funzione cognitiva sono stati valutati solo in pochi studi. Sembrano essere meno significativi di quelli dei barbiturici.

Gli effetti collaterali idiosincratici associati all'etosuccimide includono eruzioni cutanee, eritema multiforme e sindrome di Stevens-Johnson. Raramente, l'etosuccimide, come altri farmaci antiepilettici, causa una sindrome simil-lupus. Tra gli effetti collaterali più gravi ma rari dell'etosuccimide, la depressione emopoietica, che include anemia aplastica e trombocitopenia, deve essere evitata. Per questa possibilità, si raccomandano controlli periodici dell'emocromo durante il trattamento con il farmaco. La riduzione della conta dei granulociti è più probabilmente una reazione transitoria dose-dipendente rispetto alle manifestazioni iniziali dell'anemia aplastica; tuttavia, è necessario un monitoraggio regolare per questo effetto collaterale.

Gli effetti collaterali con l'uso a lungo termine di etosuccimide sono osservati meno frequentemente rispetto ad altri farmaci antiepilettici. Sono stati descritti casi isolati di tiroidite, danno immunitario renale, riduzione dei livelli sierici di corticosteroidi e disturbi extrapiramidali. In alcuni casi, l'etosuccimide ha contribuito ad aumentare la frequenza delle crisi. Questo effetto può verificarsi in pazienti con assenze atipiche e portare allo sviluppo di crisi tonico-cloniche generalizzate precedentemente assenti, ma più spesso il peggioramento della condizione si osserva in pazienti con crisi miocloniche e parziali.

L'etosuccimide può avere un effetto teratogeno, favorito dalla mancanza di legame con le proteine sieriche e dall'idrofilia, che facilita la penetrazione del farmaco attraverso la placenta e nel latte materno. Sebbene non vi siano prove evidenti della capacità dell'etosuccimide (isolata da altri farmaci antiepilettici) di indurre teratogenesi, questo farmaco deve essere utilizzato in gravidanza solo se il suo effetto terapeutico supera nettamente il rischio di possibili complicanze.

L'etosuccimide deve essere sospeso gradualmente per evitare un peggioramento delle assenze o lo sviluppo di uno stato di assenza.

Negli Stati Uniti, l'etosuccimide è disponibile in capsule da 250 mg e in sciroppo contenente 250 mg per 5 ml. La dose iniziale per i bambini dai 3 ai 6 anni è di 250 mg al giorno, mentre per quelli di età superiore ai 6 anni è di 500 mg. La dose giornaliera viene aumentata di 250 mg ogni 3-7 giorni fino al raggiungimento di un effetto terapeutico o tossico, fino a un massimo di 1,5 g/die. Sebbene il trattamento inizi solitamente con 2-3 dosi del farmaco, se il paziente lo tollera bene, è possibile passare a una singola dose. La dose ottimale è solitamente di 20 mg/kg/die.

Altri succinimmidi

Oltre all'etosuccimide, nella pratica clinica vengono utilizzate altre due succinimmidi: la metsuccimide e la fensuccimide. L'etosuccimide è leggermente più attiva di altre succinimmidi nel modello di crisi epilettiche da pentilentetrazolo negli animali da esperimento e, di conseguenza, è più efficace nelle assenze nell'uomo. Al contrario, la metsuccimide è la più efficace tra le succinimmidi nelle crisi epilettiche provocate da scossa elettrica massima. Ciò ne consente l'impiego come farmaco di seconda linea nel trattamento delle crisi parziali.

La metsuccimide è ben assorbita dopo somministrazione orale, con picchi di concentrazione ematica che si verificano 1-4 ore dopo la somministrazione. Il farmaco viene rapidamente metabolizzato nel fegato ed escreto nelle urine. Il metabolita attivo, N-desmetilmetsuccimide, ha un'emivita compresa tra 40 e 80 ore. Diversi altri metaboliti possono avere un effetto clinico. La metsuccimide è probabilmente simile nel suo meccanismo d'azione all'etosuccimide.

La metsuximide è indicata per le crisi di assenza e viene utilizzata come farmaco di seconda o terza linea per questa condizione. La metsuximide è utilizzata anche nel trattamento delle crisi parziali complesse resistenti al trattamento. Il trattamento viene solitamente iniziato con 300 mg/die, quindi aumentato di 150-300 mg/die ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento di un effetto terapeutico o tossico, fino a un massimo di 1200 mg/die. Le concentrazioni sieriche di metsuximide sono solitamente così basse da non essere misurabili; le concentrazioni terapeutiche di N-desmetilmetsuximide variano da 10 a 50 μg/mL. La metsuximide aumenta le concentrazioni sieriche di fenitoina e fenobarbital e potenzia la conversione della carbamazepina in 10,11-epossido.

Gli effetti collaterali della metsuccimide sono relativamente comuni e includono sonnolenza, vertigini, atassia, disturbi gastrointestinali, riduzione della conta ematica, eruzioni cutanee (inclusa la sindrome di Stevens-Johnson). Sono possibili anche altri effetti collaterali simili a quelli causati dall'etosuccimide.

La fensuccimide è indicata per le assenze, ma a volte può essere utilizzata come farmaco di seconda o terza linea per altri tipi di crisi. Il farmaco è disponibile in capsule da 500 mg. La dose iniziale è solitamente di 500 mg/die, che viene poi aumentata ogni 3-7 giorni fino al raggiungimento dell'effetto desiderato, fino a 1 g 3 volte al giorno negli adulti. Gli effetti collaterali sono gli stessi di etosuccimide e metsuccimide.

Felbamato

Il felbamato - 2-fenil-1,3-propandiolo dicarbammato - è stato il primo farmaco antiepilettico ad essere ampiamente introdotto dopo l'acido valproico. Attualmente, prima di prescrivere il farmaco, è necessario informare il paziente dei possibili effetti collaterali e ottenere il consenso informato. Negli ultimi anni, la popolarità del farmaco è leggermente aumentata.

Il felbamato è stato sviluppato come analogo del meprobamato, un tranquillante ampiamente utilizzato prima dell'avvento delle benzodiazepine. Il felbamato è attivo contro le crisi indotte da scosse elettriche massimali nei topi e nei ratti, così come contro le crisi indotte da pentilentetrazolo, sebbene sia meno efficace in quest'ultimo caso. Il felbamato blocca anche le crisi indotte da altri convulsivi, inibisce l'attivazione kindling dell'amigdala e riduce le crisi motorie focali nei topi indotte dall'azione dell'idrossido di alluminio sulla corteccia cerebrale. Il felbamato si è dimostrato sicuro in studi di tossicologia animale, il che ha portato a una falsa fiducia nella buona tollerabilità del farmaco.

Il felbamato interagisce con i canali del sodio dei neuroni e con i recettori degli aminoacidi eccitatori. L'effetto del felbamato sui canali del sodio è simile all'azione della carbamazepina e della fenitoina. Il felbamato inibisce le scariche neuronali prolungate, probabilmente perché prolunga il periodo in cui il canale è in stato inattivo. Il felbamato blocca anche il sito di legame della glicina, che regola l'attività dei recettori del glutammato di tipo NMDA nel cervello. Inoltre, il felbamato blocca direttamente i recettori del glutammato quisqualato. Grazie a questi effetti, il felbamato può avere effetti neuroprotettivi e antiepilettici.

Il felbamato è ben assorbito dopo somministrazione orale, nonostante la limitata solubilità in acqua. Grazie alla sua lipofilia, attraversa facilmente la barriera ematoencefalica e i suoi livelli nel liquido cerebrospinale corrispondono approssimativamente alle concentrazioni sieriche. Circa il 25% della dose somministrata è legato alle proteine sieriche; l'emivita di eliminazione varia da 1 a 22 ore. Sebbene il farmaco non sembri indurre gli enzimi responsabili del proprio metabolismo, l'emivita di eliminazione del felbamato può diminuire da 20 a 14 ore quando altri agenti inducono gli enzimi microsomiali. Il volume di distribuzione approssimativo del felbamato è di 0,8 L/kg. Sebbene non sia stata stabilita una chiara correlazione tra concentrazione del farmaco ed effetto terapeutico, studi clinici indicano che le concentrazioni terapeutiche possono essere comprese tra 40 e 100 μg/mL.

Il felbamato subisce un metabolismo di primo ordine da parte del sistema enzimatico microsomiale epatico. Induce gli enzimi microsomiali epatici e può potenziare il metabolismo di altri farmaci che sono substrati di questi enzimi. I metaboliti del felbamato includono il monocarbammato e il felbamato coniugato, nonché diversi altri composti formati in quantità minori. Circa il 50% della dose assorbita viene escreto immodificato nelle urine.

L'interazione del felbamato con altri farmaci può essere di importanza clinica. In generale, aumenta la concentrazione sierica di altri farmaci antiepilettici, in particolare fenitoina, acido valproico e barbiturici, del 20-50%. In associazione con carbamazepina, la concentrazione di carbamazepina diminuisce, ma il livello di 10,11-epossido solitamente aumenta. Alcune di queste interazioni si verificano a livello dell'enzima epossido idrolasi, coinvolto nel metabolismo di carbamazepina, 10,11-epossido e fenitoina. D'altra parte, fenitoina e carbamazepina aumentano il metabolismo del felbamato, il che porta a una riduzione del suo livello sierico del 15-30%. Il felbamato influenza anche la concentrazione sierica di alcuni altri farmaci, soprattutto se competono per gli stessi enzimi microsomiali. Di particolare rilievo è il fatto che il felbamato rallenta il metabolismo del Coumadin e può potenziarne l'effetto.

L'efficacia del felbamato è stata valutata principalmente nelle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria. È stato il primo farmaco antiepilettico utilizzato per un test preoperatorio: è stato somministrato a un paziente al termine del monitoraggio preoperatorio. Il farmaco ha avuto un effetto positivo nel 40-45% dei pazienti con crisi parziali. L'efficacia del felbamato nelle crisi parziali rispetto all'acido valproico è stata dimostrata in uno studio condotto su pazienti ambulatoriali. Un altro studio ha dimostrato la sua efficacia nella sindrome di Lennox-Gastaut in pazienti con crisi polimorfiche (toniche, atoniche e altre) resistenti ai farmaci antiepilettici precedentemente utilizzati. Piccoli studi clinici hanno inoltre dimostrato che il felbamato può essere utile anche nelle assenze e nell'epilessia mioclonica giovanile, il che lo rende un farmaco antiepilettico ad ampio spettro.

Il felbamato è disponibile in compresse da 400 e 600 mg. A causa del rischio di gravi effetti tossici, il farmaco deve essere prescritto solo dopo che altre opzioni terapeutiche si siano dimostrate inefficaci. A seconda dell'urgenza della situazione, il trattamento inizia con una dose di 300 o 600 mg 2 volte al giorno. Successivamente, la dose viene aumentata di 300-600 mg ogni 1-2 settimane, il più delle volte fino a 1200 mg 3 volte al giorno. Alcuni pazienti richiedono dosi inferiori per ottenere l'effetto, mentre altri devono aumentare la dose a 4800 mg/die o al raggiungimento della soglia di tolleranza individuale. Nei bambini, la dose iniziale è di 15 mg/kg/die, successivamente aumentata settimanalmente di 30-45 mg/kg/die, fino a un massimo di 3000 mg/die. L'assunzione del farmaco con il cibo può ridurre la probabilità di effetti collaterali a carico del tratto gastrointestinale. I pazienti che assumono felbamato devono sottoporsi regolarmente a esami del sangue clinici e test di funzionalità epatica.

Negli studi tossicologici sui ratti, non è stato possibile determinare la dose letale di felbamato, poiché anche una dose elevata del farmaco non ha causato complicazioni pericolose. Tuttavia, dopo la sua introduzione nella pratica clinica, si è scoperto che il farmaco può causare effetti collaterali molto gravi nei pazienti. Gli effetti collaterali dose-dipendenti includono disfunzione gastrointestinale, perdita di peso, mal di testa, insonnia e alterazioni comportamentali nei bambini. Il felbamato ha meno effetti avversi sulla funzione cognitiva e sul livello di attività generale rispetto ad altri farmaci antiepilettici. Infatti, può persino migliorare l'apprendimento e la memoria. Mentre la perdita di peso può essere un effetto desiderabile per alcuni pazienti, per altri questo effetto è sfavorevole. In caso di insonnia, l'ultima dose del farmaco deve spesso essere posticipata al giorno. A causa della possibilità di nausea, il farmaco deve essere assunto con il cibo o con sucralfato. Per il mal di testa, vengono utilizzati analgesici convenzionali. La probabilità di effetti collaterali durante l'assunzione di felbamato è significativamente maggiore quando viene assunto in combinazione con altri farmaci, il che è determinato dalla possibilità di interazioni farmacologiche.

Circa 1.500 pazienti sono stati arruolati negli studi clinici sul felbamato prima della sua commercializzazione, inclusi 366 pazienti che hanno ricevuto il farmaco in due studi in monoterapia. In media, i pazienti sono stati trattati con il farmaco in questi studi per circa 1 anno. Il 12% dei pazienti si è ritirato dagli studi clinici a causa di eventi avversi. Inoltre, non sono state osservate anomalie significative nell'emocromo o nei test di funzionalità epatica, ad eccezione di alcuni casi di leucopenia transitoria, trombocitopenia o anemia. Non sono stati osservati casi di anemia aplastica negli studi clinici. Tuttavia, ad oggi, sono stati segnalati 31 casi di anemia aplastica associati al felbamato. Tutti si sono verificati nel 1994. Nessun altro caso è stato segnalato dal produttore tra il 1995 e il 1997. In media, l'anemia aplastica è stata diagnosticata 6 mesi dopo l'inizio del trattamento con felbamato (intervallo: da 2,5 a 12 mesi). La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato questa complicanza presentava disturbi immunologici preesistenti, altri presentavano gravi patologie o precedenti episodi di complicanze ematologiche con altri farmaci antiepilettici. Tuttavia, non è stato individuato alcun fattore prognostico specifico che predeterminasse lo sviluppo di anemia aplastica. Dei 31 pazienti con anemia aplastica, 8 sono deceduti a causa di questa complicanza.

In 14 pazienti, si è sviluppata una grave epatotossicità dopo 0,5-10 mesi di trattamento con felbamato. Sebbene la maggior parte di questi pazienti assumesse diversi farmaci contemporaneamente, diversi assumevano solo felbamato.

Il rischio di anemia aplastica e danni epatici ha limitato significativamente l'uso del felbamato, arrivando quasi a causarne il ritiro dal mercato. Tuttavia, molti pazienti e i loro gruppi di supporto ritenevano che fosse l'unico trattamento efficace e ben tollerato in alcuni casi e sollecitavano che il felbamato rimanesse disponibile. Ciononostante, dati i rischi, ai pazienti viene chiesto di firmare un modulo di consenso informato prima della prescrizione del felbamato. Il produttore raccomanda l'esecuzione regolare di emocromo completo e test di funzionalità epatica ogni 1-2 settimane durante l'assunzione di felbamato, sebbene ciò sia scomodo per la maggior parte dei pazienti. Si ritiene che il rischio di complicanze diminuisca dopo 1 anno di trattamento, riducendo quindi la necessità di monitoraggio di laboratorio. Inoltre, non vi sono prove che il monitoraggio di laboratorio riduca l'incidenza di anemia aplastica o epatotossicità. Tuttavia, il medico e il paziente devono elaborare un programma di monitoraggio di laboratorio accettabile per entrambi. I pazienti e i loro familiari devono inoltre essere informati della necessità di segnalare tempestivamente qualsiasi manifestazione infettiva insolita, sanguinamento, lividi, pallore o ittero.

Il felbamato è disponibile sotto forma di compresse da 400 e 600 mg e di una sospensione per somministrazione orale contenente 600 mg in 5 ml.

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Gabapentin

Il gabapentin - 1-amminometilcicloesano acetato - è stato introdotto negli Stati Uniti nel 1993. Il farmaco è un analogo del GABA e la sua struttura ad anello cicloesano è progettata per facilitarne la penetrazione nel cervello. Il gabapentin è utilizzato come adiuvante nelle crisi parziali e secondariamente generalizzate, nonché in diverse condizioni non epilettiche, tra cui sindromi dolorose, disturbo bipolare e sindrome delle gambe senza riposo.

Sebbene il gabapentin sia stato sviluppato come analogo del GABA, presenta una bassa affinità per i recettori del GABA e per gli enzimi responsabili della sintesi e della degradazione di questo neurotrasmettitore. Ha inoltre effetti minimi sui potenziali postsinaptici inibitori mediati dal GABA. Si ritiene che il gabapentin agisca aumentando le concentrazioni intracellulari di GABA attraverso i suoi effetti sul sistema di trasporto degli aminoacidi. Questo sistema, che trasporta grandi aminoacidi neutri come L-fenilalanina e leucina, si trova nelle membrane dei neuroni e delle cellule gliali. Il meccanismo con cui il gabapentin interagisce con il trasportatore nell'intestino tenue e nel cervello è ancora in fase di studio. I siti di legame del gabapentin radioattivo nel cervello sono diversi da quelli dei neurotrasmettitori e dei neuromodulatori noti. Il gabapentin si lega fortemente agli strati superficiali della neocorteccia, alle regioni dendritiche dell'ippocampo e allo strato molecolare del cervelletto. In modelli sperimentali, è stato osservato che il massimo effetto anticonvulsivante del gabapentin si sviluppa diverse ore dopo la somministrazione endovenosa. Questo tempo potrebbe essere necessario affinché il gabapentin venga convertito in un'altra sostanza o per raggiungere una concentrazione efficace del farmaco in un settore di importanza critica della cellula. Sebbene il gabapentin abbia un certo effetto sui canali del sodio neuronali, sul rilascio di monoammine e sui canali ionici del calcio nel cervello, è improbabile che il suo effetto terapeutico sia correlato a questi meccanismi. Si presume che il gabapentin sia in grado di interagire con gli amminoacidi del ciclo di Krebs, influenzando la quantità di glutammato rilasciato dai neuroni. Si ritiene inoltre che il gabapentin possa avere anche un effetto neuroprotettivo in alcune situazioni.

Nei modelli sperimentali, il gabapentin è potente quanto la fenitoina nel bloccare le crisi indotte da scosse elettriche massimali. Tuttavia, ha solo un effetto moderato sulle crisi indotte da pentilentetrazolo ed è inefficace nei modelli di assenza nei ratti e nelle crisi miocloniche nei babbuini fotosensibili. Il gabapentin aumenta la soglia epilettica e riduce la mortalità quando somministrato ai roditori con N-metil, D-aspartato. Inoltre, attenua le crisi epilettiche indotte dall'attivazione kindling delle strutture limbiche nei roditori. Questi dati indicano che il gabapentin dovrebbe essere più efficace nelle crisi parziali e secondariamente generalizzate.

Sebbene l'assorbimento di gabapentin aumenti con l'aumentare della dose, la percentuale di farmaco assorbita diminuisce. Si ritiene che questa relazione non lineare sia dovuta alla saturazione del trasportatore degli aminoacidi L-aromatici nel tratto gastrointestinale che media l'assorbimento del farmaco. Pertanto, un aumento della dose oltre i 4800 mg/die determina solo un piccolo aumento delle concentrazioni sieriche del farmaco. Il gabapentin non si lega praticamente alle proteine sieriche e viene escreto immodificato nelle urine e nelle feci. Poiché il gabapentin non viene metabolizzato, non inibisce né induce gli enzimi microsomiali epatici. Queste proprietà si traducono in un basso potenziale di interazioni farmacologiche, come dimostrato sia da studi di farmacocinetica che dall'esperienza clinica. Altri farmaci antiepilettici non influenzano significativamente i livelli ematici di gabapentin e viceversa. Sebbene la somministrazione concomitante di antiacidi riduca l'assorbimento di gabapentin di circa il 20% e la cimetidina aumenti i livelli sierici di gabapentin del 10%, queste interazioni non sono generalmente clinicamente significative. Il gabapentin non altera il metabolismo degli estrogeni e quindi non ne indebolisce l'effetto contraccettivo.

L'emivita del gabapentin varia da 5 a 8 ore, pertanto il farmaco deve essere assunto 3-4 volte al giorno. Il livello di gabapentin nel sangue non è chiaramente correlato all'efficacia clinica, sebbene si ritenga che la concentrazione terapeutica sia compresa tra 2 e 4 mcg/ml. In alcuni casi, la concentrazione del farmaco nel sangue deve essere aumentata a 10 mcg/ml o alla soglia di tolleranza individuale.

Sono stati condotti almeno cinque studi controllati per valutare l'efficacia del gabapentin a dosi comprese tra 600 e 1800 mg e diversi studi di sicurezza a lungo termine. Circa il 20-30% dei pazienti con crisi epilettiche resistenti a farmaci precedentemente prescritti risponde bene all'aggiunta di gabapentin, ovvero a una riduzione della frequenza delle crisi del 50% o più rispetto al basale. L'esperienza clinica mostra che la percentuale di pazienti con una buona risposta al farmaco aumenta con l'uso del farmaco a dosi di 2400-4800 mg/die, mantenendo al contempo un rapporto terapeutico favorevole, ma questi dati devono essere confermati da studi clinici controllati. Piccoli studi clinici non sono riusciti a dimostrare l'efficacia del gabapentin nelle crisi di assenza, miocloniche e atoniche. Sebbene il farmaco non sia ufficialmente approvato per l'uso in monoterapia negli Stati Uniti, sono stati completati due studi sull'efficacia della monoterapia con gabapentin. In uno studio, i pazienti ospedalizzati sono stati rapidamente titolati a 3600 mg/die mediante monitoraggio preoperatorio. La monoterapia con gabapentin si è rivelata più efficace del placebo nelle crisi parziali e secondariamente generalizzate. Tuttavia, lo studio condotto su pazienti ambulatoriali non è riuscito a dimostrarne l'efficacia. Si ritiene che ciò sia dovuto a errori nel protocollo di studio, poiché una percentuale significativa di pazienti ha manifestato un aumento delle crisi convulsive dopo l'interruzione della carbamazepina, il che ha influito sull'efficacia del gabapentin.

Il gabapentin è disponibile in compresse da 100, 300 e 400 mg. Non è stata sviluppata una forma liquida per uso orale o parenterale. Il produttore raccomanda l'assunzione di 300 mg una volta al giorno il primo giorno di trattamento, la stessa dose due volte al giorno il secondo giorno; a partire dal terzo giorno, il farmaco viene assunto tre volte al giorno. Tuttavia, una titolazione più rapida della dose, ad esempio se il trattamento viene iniziato con una dose di 300 mg 3 volte al giorno, è generalmente ben tollerata. Se ben tollerata, la dose giornaliera può essere aumentata di 300 mg ogni 3-7 giorni fino al raggiungimento dell'effetto desiderato, solitamente fino a 1800 mg/die. Tuttavia, l'esperienza clinica dimostra che dosi più elevate sono efficaci in alcuni pazienti: 3600 mg/die e oltre. Sebbene il monitoraggio della concentrazione sierica del farmaco non aiuti nella scelta della dose efficace, a volte viene utilizzata per valutare la compliance del paziente o per altre indicazioni. L'intervallo di concentrazioni terapeutiche è compreso tra 2 e 10 mcg/ml. L'aggiunta di gabapentin generalmente non richiede aggiustamenti posologici di altri farmaci antiepilettici, sebbene questi debbano essere personalizzati. Interazioni farmacodinamiche (ad esempio, aumento delle vertigini quando il gabapentin viene aggiunto alla carbamazepina o aumento della sonnolenza quando il gabapentin viene associato alla maggior parte degli altri farmaci antiepilettici) a volte si verificano quando il gabapentin viene aggiunto ad altri farmaci, sebbene i livelli ematici dei farmaci non cambino. Generalmente non è necessario un monitoraggio frequente dell'emocromo completo con gabapentin; tuttavia, alcuni medici ritengono utile eseguire periodicamente l'emocromo completo e i test degli enzimi epatici.

Studi di tossicologia animale hanno dimostrato che il gabapentin è ben tollerato nei ratti quando somministrato in acuto a dosi fino a 8 g/kg e nelle scimmie a dosi fino a 1,25 g/kg. I topi Wistar maschi a cui è stato somministrato il gabapentin sviluppano tumori delle cellule acinose pancreatiche, considerati iperplasia o tumori benigni. Tuttavia, questi tumori non contribuiscono alla mortalità e sembrano essere una complicanza specie-specifica. Non vi sono prove che il gabapentin aumenti il rischio di cancro al pancreas negli esseri umani.

Gli effetti collaterali correlati alla dose includono sonnolenza, atassia, vertigini e affaticamento. In alcuni casi sono stati segnalati disturbi gastrointestinali. Negli studi clinici in doppio cieco controllati con placebo, i pazienti trattati con gabapentin hanno abbandonato lo studio con una percentuale non significativamente superiore (<5%) rispetto ai pazienti trattati con placebo, a indicare un'eccellente tollerabilità del farmaco.

Ad oggi, il gabapentin è stato utilizzato per circa 450.000 anni-paziente. Sebbene siano stati segnalati isolati effetti collaterali idiosincratici, tra cui eruzioni cutanee e riduzione della conta ematica, le reazioni allergiche gravi sono estremamente rare. La sicurezza di questo farmaco in gravidanza non è nota. Nel complesso, il gabapentin è significativamente superiore ad altri farmaci antiepilettici in termini di tollerabilità e sicurezza.

Lamotrigina

La lamotrigina - 3,5-diammino-6-2,3-diclorofenil-1,2,4-triazina - è un altro farmaco antiepilettico di recente introduzione. Inizialmente era stata sviluppata come inibitore della sintesi dell'acido folico, poiché si riteneva che questo effetto fosse associato all'azione antiepilettica di fenitoina e fenobarbital. Tuttavia, è ormai chiaro che l'effetto sul metabolismo dell'acido folico non è il principale meccanismo d'azione della lamotrigina.

La lamotrigina blocca le crisi convulsive indotte da elettroshock massimale, attivazione kindling e crisi fotosensibili negli animali da laboratorio. Ha anche un effetto, seppur relativamente debole, sulle crisi convulsive indotte da pentilentetrazolo.

La lamotrigina blocca la scarica neuronale ad alta frequenza sostenuta in modo simile alla fenitoina e alla carbamazepina. Si ritiene che questo effetto sia dovuto a un effetto sui canali del sodio voltaggio-dipendenti nei neuroni e al prolungamento del periodo refrattario della cellula. La lamotrigina inibisce anche il rilascio di glutammato, suggerendo un possibile effetto neuroprotettivo. Non sembra influenzare i canali del cloro o i sistemi GABAergico, dopaminergico, noradrenergico, muscarinico o adenosinico nel cervello.

La lamotrigina è ben assorbita dopo somministrazione orale (con o senza cibo). La sua biodisponibilità è prossima al 100%. Le concentrazioni sieriche raggiungono il picco 2-3 ore dopo la somministrazione. La lamotrigina si lega per il 55% alle proteine sieriche. Il suo volume di distribuzione è di 0,9-1,3 l/kg. La lamotrigina viene metabolizzata nel fegato, principalmente per coniugazione con l'acido glucuronico. Il suo metabolita principale, il coniugato con l'acido 2-N-glucuronico, viene escreto nelle urine. L'eliminazione della lamotrigina è lineare rispetto alla dose, corrispondente a una cinetica di primo ordine.

Sebbene la lamotrigina abbia solo un effetto minimo sui livelli sierici di altri farmaci antiepilettici, gli agenti che aumentano o inibiscono l'attività degli enzimi epatici possono influenzare significativamente il metabolismo del farmaco. Pertanto, quando somministrata da sola, l'emivita della lamotrigina è di 24 ore, ma quando assunta contemporaneamente a farmaci che inducono gli enzimi epatici (ad esempio fenitoina, carbamazepina e fenobarbital), l'emivita si riduce a 12 ore. Al contrario, l'acido valproico, un inibitore del sistema enzimatico microsomiale epatico, prolunga l'emivita della lamotrigina a 60 ore. Pertanto, la frequenza di somministrazione di lamotrigina durante il giorno dipende dai farmaci con cui viene associata. Sebbene la lamotrigina induca il proprio metabolismo, non è chiaro se ciò abbia un significato clinico.

Negli Stati Uniti, la lamotrigina è stata introdotta nella pratica clinica nel 1994, ma era già utilizzata in altri Paesi da diverso tempo. Studi clinici condotti negli Stati Uniti hanno confermato l'efficacia della lamotrigina come adiuvante nelle crisi parziali e secondariamente generalizzate. Tre ampi studi hanno riportato una riduzione superiore al 50% della frequenza delle crisi rispetto al basale nel 20-30% dei pazienti. In media, la frequenza delle crisi si è ridotta del 25-35% con 300-500 mg/die. Diversi studi clinici recenti hanno dimostrato che la lamotrigina può essere utilizzata anche in monoterapia. Studi clinici di piccole dimensioni ed esperienza clinica suggeriscono che possa essere efficace non solo nelle crisi parziali e secondariamente generalizzate, ma anche nelle crisi di assenza, miocloniche, atoniche e polimorfe. Uno studio clinico ha anche dimostrato che la lamotrigina è efficace nella sindrome di Lennox-Gastaut. Sebbene il farmaco sia utilizzato principalmente per le crisi parziali e secondariamente generalizzate, alcuni medici lo considerano un'utile alternativa per le crisi generalizzate primarie resistenti al trattamento. Esistono segnalazioni isolate dell'uso del farmaco in disturbi non epilettici, tra cui sindromi dolorose croniche, disturbo bipolare, disturbi del movimento e malattie neurodegenerative. Tuttavia, l'efficacia e la sicurezza della lamotrigina in queste condizioni non sono state formalmente dimostrate.

La lamotrigina è disponibile in compresse da 25, 100, 150 e 200 mg. In monoterapia, la dose efficace è solitamente di 300-500 mg/die. In caso di associazione con acido valproico, che può raddoppiare la concentrazione sierica del farmaco, è necessario rispettare il limite inferiore dell'intervallo specificato nella scelta del dosaggio. Tuttavia, il limite superiore dell'intervallo di dosaggio non è ancora stato chiaramente definito. In alcuni casi, viene prescritta una dose di 1 g/die o anche superiore. Sebbene la concentrazione sierica del farmaco sia scarsamente correlata all'effetto terapeutico o tossico, l'esperienza dimostra che dovrebbe essere mantenuta nell'intervallo compreso tra 2 e 10 mcg/ml (secondo altri dati, tra 2 e 20 mcg/ml).

Il trattamento con lamotrigina deve essere iniziato gradualmente per evitare eruzioni cutanee. Il produttore raccomanda che i pazienti di età superiore ai 16 anni inizino il trattamento con una dose di 50 mg al giorno, aumentando la dose a 100 mg/die dopo 2 settimane. Questa dose viene mantenuta per 2 settimane, dopodiché viene aumentata di 100 mg ogni 1-2 settimane fino al livello richiesto. Possono verificarsi eruzioni cutanee se la titolazione è troppo rapida. Con una titolazione più lenta, il trattamento viene iniziato con una dose di 25 mg, assunta per 1 settimana, e poi aumentata di 25 mg ogni settimana fino a raggiungere 100-200 mg/die. Successivamente, si passa a compresse da 100 mg e si aumenta la dose di 100 mg/die ogni 2 settimane fino al raggiungimento dell'effetto clinico desiderato. Se il paziente assume contemporaneamente acido valproico, il trattamento con lamotrigina viene iniziato con una dose di 25 mg a giorni alterni, dopo 2 settimane si passa all'assunzione giornaliera di 25 mg e dopo altre 2 settimane si inizia ad aumentare ulteriormente la dose di 25-50 mg ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento dell'effetto clinico. Durante il periodo di titolazione della dose di lamotrigina, l'assunzione di altri farmaci antiepilettici viene solitamente continuata allo stesso dosaggio e solo dopo che la dose di lamotrigina ha raggiunto il limite inferiore dell'intervallo di dose efficace (200-300 mg/die), la dose viene aggiustata o l'altro farmaco viene interrotto. In monoterapia e in associazione con acido valproico, la lamotrigina può essere prescritta una volta al giorno. In associazione con fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, felbamato e altri farmaci che inducono gli enzimi microsomiali epatici, la lamotrigina viene prescritta due volte al giorno.

La principale reazione avversa associata alla lamotrigina è l'eruzione cutanea, che può manifestarsi sotto forma di semplice rash morbilliforme o maculopapulare, oppure con lesioni più diffuse e gravi come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica. Negli studi clinici controllati, l'incidenza di complicanze cutanee negli adulti è stata del 10% (5% nel gruppo placebo). È opportuno notare che questa percentuale è in linea con quella osservata in alcuni studi clinici su carbamazepina e fenitoina. È stato recentemente emesso un avviso sulla possibilità di gravi complicanze cutanee nei bambini, che potrebbero essere più sensibili agli effetti della lamotrigina. Tra queste, la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica. In diversi studi clinici di piccole dimensioni, l'incidenza di gravi complicanze cutanee è stata pari a 1 bambino su 40 e a 1 su 200 nel gruppo nel suo complesso. Pertanto, prima di prescrivere il farmaco a bambini di età inferiore ai 16 anni, i pazienti e i loro familiari devono essere informati della possibilità di eruzioni cutanee, previo consenso informato all'uso del farmaco. Il rischio di eruzioni cutanee aumenta con l'assunzione di lamotrigina in combinazione con acido valproico. Negli adulti, la probabilità di sviluppare eruzioni cutanee dipende dalla velocità di aumento della dose; a volte, queste scompaiono con una riduzione della dose e una successiva titolazione più lenta.

I principali effetti tossici dose-dipendenti della lamotrigina sono correlati alla disfunzione del SNC e includono atassia, disturbo dell'accomodazione, vertigini, confusione e affaticamento. Occasionalmente vengono segnalati anche nausea e vomito. Negli studi che valutavano l'efficacia dell'aggiunta di lamotrigina a farmaci antiepilettici precedentemente assunti, il farmaco ha dovuto essere interrotto nel 10% dei soggetti (con placebo, questa percentuale era dell'8%). Negli studi in monoterapia condotti in Europa, il farmaco è stato ben tollerato, con l'unico effetto avverso significativo relativamente comune rappresentato dall'eruzione cutanea. Le complicanze ematologiche ed epatotossiche con lamotrigina sono rare. Altri effetti avversi, solitamente rari, includono delirio, deliri, coreoatetosi, alterazioni della libido e della funzione sessuale e un aumento paradossale della frequenza delle crisi convulsive. Negli studi tossicologici, la lamotrigina ha causato aritmie cardiache nei cani, presumibilmente a causa del coniugato N-2-metilico, che non si forma nell'uomo. Sebbene vi siano segnalazioni isolate di aritmie cardiache negli esseri umani, l'incidenza di questa complicazione è bassa.

La lamotrigina è disponibile in compresse da 25, 100, 150 e 200 mg e in compresse masticabili da 5 e 25 mg. Il farmaco non è disponibile in soluzione. Sebbene la lamotrigina non sia ufficialmente approvata per l'uso in soggetti di età inferiore ai 16 anni negli Stati Uniti (ad eccezione dei casi di sindrome di Lennox-Gastaut), è utilizzata in questa fascia d'età in altri Paesi. Nei bambini che assumono induttori degli enzimi epatici senza acido valproico, il trattamento con lamotrigina deve essere iniziato con una dose di 2 mg/kg/die. Dopo due settimane, la dose viene aumentata a 5 mg/kg/die e, dopo altre due settimane, la dose viene aumentata di 2-3 mg/kg/die ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento dell'effetto clinico. La dose di mantenimento varia generalmente da 5 a 15 mg/kg/die. In monoterapia, si raccomanda di assumere 0,5 mg/kg/die per le prime due settimane, poi 1 mg/kg/die per altre due settimane, dopodiché la dose viene gradualmente aumentata a 2-10 mg/kg/die. In associazione con acido valproico, il trattamento con lamotrigina nei bambini deve essere iniziato con una dose di 0,2 mg/kg/die (due settimane), poi la dose viene aumentata a 0,5 mg/kg/die, prescritta anch'essa per due settimane, dopodiché la dose viene aumentata di 0,5-1 mg/kg/die ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento dell'effetto clinico. La dose di mantenimento è generalmente compresa tra 1 e 15 mg/kg/die. La dose giornaliera è solitamente suddivisa in due somministrazioni.

Topiramato

Il topiramato - 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletilbenzene)-β-0-fruttopirazone solfammato - ha una struttura chimica significativamente diversa da quella di altri farmaci antiepilettici. È stato sviluppato dal RW Johnson Pharmaceutical Research Institute in collaborazione con la Sezione Epilessia del National Institutes of Health (USA). Il topiramato è utilizzato per le crisi parziali e secondariamente generalizzate, ma ha un potenziale di utilizzo in una gamma più ampia di crisi. In alcuni casi, il suo utilizzo può essere limitato a causa dei possibili effetti avversi sulla funzione cognitiva.

Il topiramato è attivo contro le crisi indotte da scosse elettriche massimali nei ratti e, in misura minore, contro le crisi indotte da pentilentetrazolo, bicucullina o picrotossina. Sebbene il topiramato inibisca l'anidrasi carbonica, questo effetto non sembra essere il meccanismo principale della sua azione antiepilettica. Più importanti sono la sua capacità di aumentare l'afflusso di cloro mediato dal recettore GABA e di bloccare il sottotipo AMPA dei recettori del glutammato nel cervello.

Il topiramato è ben assorbito dopo somministrazione orale (con o senza cibo). Le concentrazioni sieriche di picco vengono raggiunte 2-4 ore dopo la somministrazione. Circa il 15% del farmaco è legato alle proteine sieriche. Solo una piccola quantità di topiramato viene metabolizzata nel fegato, mentre circa l'80% del farmaco viene escreto immodificato nelle urine. Poiché l'emivita è di 18-24 ore, il farmaco deve essere assunto due volte al giorno. L'intervallo delle concentrazioni ematiche terapeutiche del farmaco non è ancora stato stabilito. Fenitoina e carbamazepina aumentano la clearance del farmaco e, di conseguenza, ne riducono la concentrazione sierica. A sua volta, il topiramato aumenta la concentrazione di fenitoina e carbamazepina di circa il 20%, ma riduce il livello di estrogeni nel sangue.

Il topiramato è stato studiato principalmente come trattamento per le crisi parziali e secondariamente generalizzate. Sono stati condotti tre studi multicentrici, in doppio cieco e controllati, con il topiramato aggiunto a farmaci antiepilettici esistenti e con un dosaggio flessibile da 20 a 1000 mg/die. Altri studi hanno testato il topiramato a dosi fino a 1600 mg/die. I risultati mostrano che l'efficacia del farmaco non aumenta significativamente con dosi superiori a 400 mg/die, a differenza di gabapentin e lamotrigina, che sono stati testati a dosi significativamente inferiori a quelle considerate ottimali nella pratica clinica. A dosi superiori a 400 mg/die, il topiramato può causare gravi effetti collaterali come confusione o ritardo del linguaggio, ma non ne aumenta ulteriormente l'efficacia. Esistono, naturalmente, delle eccezioni a questa regola.

Studi clinici di piccole dimensioni e osservazioni cliniche isolate dimostrano che il topiramato possiede un ampio spettro di attività antiepilettica e può essere efficace nelle crisi di assenza, atoniche, miocloniche e toniche. Tuttavia, l'efficacia del farmaco in questi tipi di epilessia deve essere dimostrata in studi clinici controllati. Negli ultimi anni, il topiramato ha dimostrato di essere efficace nei bambini con spasmi infantili e sindrome di Lennox-Gastaut, resistenti ad altri farmaci antiepilettici.

Il produttore raccomanda di iniziare il trattamento con topiramato con una dose di 50 mg due volte al giorno. Tuttavia, molti medici ritengono che un aumento troppo rapido della dose possa portare a deterioramento cognitivo. Pertanto, il trattamento viene spesso iniziato con una dose di 25 mg/die, per poi aumentare la dose giornaliera di 25 mg ogni 1-2 settimane. In alcuni adulti, il farmaco ha un effetto terapeutico a una dose di 100 mg/die, ma è più spesso efficace a dosi comprese tra 200 e 400 mg/die. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 2 somministrazioni. In queste condizioni, circa il 40-50% dei pazienti con crisi epilettiche resistenti al trattamento nota una riduzione di oltre il 50% della frequenza delle crisi rispetto al basale. Si presume che il topiramato possa essere efficace anche in monoterapia, ma non sono ancora stati completati studi clinici che indagano questa possibilità.

Gli effetti collaterali del topiramato sono principalmente legati alla sua azione sul sistema nervoso centrale. Includono confusione, sonnolenza, atassia, vertigini e mal di testa. Il rischio di effetti collaterali è maggiore quando si assumono più farmaci contemporaneamente e quando la dose viene titolata rapidamente. L'incidenza di deterioramento cognitivo con topiramato raggiunge il 30%. Questi includono lentezza del pensiero e del linguaggio, perdita di memoria, difficoltà di comprensione del linguaggio, disorientamento e altri sintomi. Questi sintomi possono attenuarsi nel tempo o con una riduzione della dose.

Sono stati segnalati casi isolati di disfunzione gastrointestinale, eruzioni cutanee, litiasi urinaria e gravi complicazioni psichiatriche associate al topiramato. Il topiramato non può essere considerato sicuro durante la gravidanza. È stato dimostrato che causa alcune malformazioni fetali negli animali da laboratorio.

Il topiramato è disponibile in compresse da 25, 100 e 200 mg. Il farmaco non è prodotto in soluzione.

Benzodiazepine

Le benzodiazepine più comunemente utilizzate per il trattamento delle crisi epilettiche includono diazepam, clonazepam, lorazepam e clorazepato. Il vantaggio di questi farmaci è la loro rapida azione, che non richiede dosi di carico (shock). Diazepam e lorazepam per somministrazione parenterale (endovenosa) sono i farmaci di scelta per lo stato epilettico. Le benzodiazepine non sono solitamente utilizzate per la terapia antiepilettica a lungo termine, poiché la loro efficacia diminuisce dopo diverse settimane di utilizzo, il che richiede un aumento della dose per mantenerne l'effetto. Tuttavia, l'uso a lungo termine di benzodiazepine è talvolta necessario per crisi atoniche, miocloniche o resistenti ad altri metodi di trattamento, quando non ci sono alternative. La somministrazione di richiamo di benzodiazepine per 1-2 giorni può essere utile durante i periodi di forte aumento della frequenza delle crisi. Questo approccio viene utilizzato anche quando si sa che una crisi può essere seguita da una seconda crisi rapidamente o durante le mestruazioni. Il farmaco antiepilettico più comunemente utilizzato è il diazepam, alla dose di 2-5 mg ogni 4-6 ore. Il clonazepam viene solitamente somministrato per via orale a dosi di 0,5-2 mg 3 volte al giorno. Il lorazepam può essere somministrato a dosi di 0,5-1,0 mg, ripetute se necessario, fino al controllo delle crisi. La dose giornaliera può arrivare fino a 4 mg/die.

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Tiagabina

La tiagabina ha recentemente ottenuto lo status ufficiale negli Stati Uniti come farmaco per il trattamento delle crisi parziali e secondariamente generalizzate ed è simile nel suo profilo d'azione a fenitoina, carbamazepina e gabapentin. Sembra essere inefficace nelle crisi di assenza e nelle crisi miocloniche. Circa il 20-30% dei pazienti resistenti ad altri farmaci antiepilettici risponde alla tiagabina. Il farmaco è ben tollerato. Sono stati segnalati solo casi isolati di sonnolenza, disturbi del pensiero e vertigini. Sono stati inoltre segnalati un aumento della frequenza delle crisi dovuto all'uso di tiagabina e alcune gravi complicanze psichiatriche, ma non è chiaro se questi fenomeni siano correlati all'uso di tiagabina o siano spiegati dalla gravità della patologia di base. La breve emivita richiede la somministrazione del farmaco 3-4 volte al giorno. Il trattamento si inizia con una dose di 4 mg/die. Successivamente, la dose viene aumentata settimanalmente di 4-8 mg fino al raggiungimento dell'effetto desiderato, fino a un massimo di 56 mg/die.

Vigabatrin

Sebbene la vigabatrin, un analogo strutturale del GABA, sia utilizzata nei paesi europei dal 1989, solo nel 1997 ha ricevuto l'approvazione della FDA per l'uso negli Stati Uniti. La vigabatrin sembra essere più efficace nelle crisi parziali e secondariamente generalizzate, ma è comunemente utilizzata anche in diverse altre sindromi epilettiche, come nei bambini con spasmi infantili non controllati da altri farmaci. La vigabatrin è spesso utilizzata come farmaco aggiuntivo nei pazienti con crisi parziali refrattarie; è efficace nel 40-50% di questi pazienti. Nel complesso, è meglio tollerata rispetto a molti altri farmaci antiepilettici.

Gli effetti collaterali del vigabatrin includono vertigini, instabilità nella deambulazione, sonnolenza e disturbi del pensiero e della memoria, sebbene gli effetti collaterali siano generalmente meno gravi rispetto a quelli di molti farmaci più tradizionali. Una piccola percentuale di pazienti sviluppa depressione e altre gravi complicazioni psichiatriche, che regrediscono con l'interruzione del farmaco. Difetti del campo visivo, probabilmente causati da danni ai nervi ottici o alla retina, si verificano in alcuni pazienti che assumono vigabatrin e possono essere irreversibili. La registrazione del farmaco negli Stati Uniti è stata ritardata a causa di dati tossicologici su animali che mostrano che il farmaco causa edema mielinico nel cervello. Sebbene ciò sia stato osservato con alte dosi del farmaco in ratti e cani, e forse anche in scimmie, nessuna complicazione simile è stata osservata nell'uomo. L'effetto è reversibile ed è rilevabile mediante risonanza magnetica per immagini e studi sui potenziali evocati. L'esperienza clinica del farmaco è stimata in oltre 200.000 anni-paziente, ma non si sono verificati casi di danno mielinico. Il trattamento inizia con una dose di 500 mg 2 volte al giorno, che viene poi aumentata nell'arco di diverse settimane fino al raggiungimento dell'effetto desiderato. Nella maggior parte dei casi, la dose efficace è di 2000-3000 mg/die (in 2 dosi).

Altri farmaci per il trattamento dell'epilessia

Diversi altri farmaci antiepilettici sono attualmente in fase di sperimentazione clinica, tra cui zonisamide, remacemide, UCB L059, losigamon, pregabalin, rufinamide, ganaxalone e stiripentolo. È improbabile che tutti questi farmaci vengano introdotti nella pratica clinica diffusa, poiché qualsiasi nuovo farmaco deve dimostrare evidenti vantaggi in termini di efficacia, sicurezza, tollerabilità, facilità d'uso e costo rispetto ai farmaci attualmente in uso.

Sebbene nessuno dei nuovi farmaci disponibili offra vantaggi significativi rispetto agli agenti più tradizionali, i pazienti con epilessia hanno ora a disposizione una gamma più ampia di opzioni terapeutiche rispetto a 5-10 anni fa. Con l'aumentare dell'esperienza clinica con questi farmaci, verranno sviluppati regimi terapeutici più sicuri ed efficaci per l'epilessia.