Farmaci antiretrovirali

I farmaci antiretrovirali devono essere iniziati dal paziente sulla base di indicazioni cliniche e di laboratorio.

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Qual è il ruolo dell'idrossiurea?

Hydroxyurea è di grande interesse, quindi gli studi continueranno a valutare il suo potenziale ruolo di assistente alla terapia antivirale. L'idrossiurea è stata utilizzata come componente di vari modi di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART), in particolare quelli contenenti didanosina (ddl), con cui ha un effetto sinergico anti-HIV.

Questo nuovo approccio alla terapia antiretrovirale sviluppa un'inibizione selettiva della riduttasi cellulare dell'idrossiurea ribonucleotide. L'inibizione della ribonucleasi reduttasi riduce significativamente i pool intracellulari di diossiribonucleoside trifosfato. Come tale, pur non essendo un agente antiretrovirale idrossiurea primaria, inibisce la replicazione dell'HIV indirettamente bloccando la transcriptasi inversa, che dipende dal trifosfato dioksiribonukleozidnogo intracellulare come substrato.

Alcuni studi clinici dimostrano in vitro e in vivo l'efficacia dell'idrossiurea per sopprimere la replicazione dell'HIV quando usato in combinazione con ddl e altri inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Gli studi suggeriscono anche che la capacità dell'idrossiurea di limitare il numero di linfociti T CD4 + delle cellule bersaglio può anche contribuire all'attività di questo farmaco in vivo in combinazione con farmaci antiretrovirali.

Studi preliminari mostrano che regimi contenenti idrossiurea sostanzialmente inibiscono la replicazione virale se iniziano nel periodo di sieroconversione primaria dell'HIV (vedi sotto). Almeno un paziente aveva un piccolo gruppo di bassissima serbatoio provirale nel sangue periferico quando trattati con idrossiurea, inibitori della proteasi DDL e mantenuto una carica virale non rilevabile dopo l'interruzione della HAART. In un altro gruppo, è stato riportato che due pazienti che assumevano solo ddl e idrossiurea avevano una sindrome da sospensione dopo l'interruzione del trattamento. Il terzo gruppo, tuttavia, ha scoperto che l'RNA dell'HIV nel plasma ritornava rapidamente ad un alto livello dopo la cessazione della HAART con o senza idrossiurea durante l'infezione primaria da HIV. Tuttavia, un paziente in questo studio aveva meno di 50 copie di HIV RNA in ml di plasma per 46 settimane dopo la cessazione della HAART. Questo caso suggerisce che la terapia precoce può occasionalmente indurre una "remissione" della replicazione dell'HIV.

Ha anche senso investigare il potenziale effetto dell'idrossiurea sul reservoir dell'HIV in pazienti che hanno raggiunto un livello di RNA plasmatico non rilevabile sulla HAART. L'idrossiurea è una molecola relativamente piccola che può penetrare la barriera emato-encefalica ed è quindi anche in grado di attraversare la barriera dei test del sangue.

Inoltre, questi antiretrovirali possono inibire significativamente il processo parziale della trascrizione inversa in piena lunghezza trascrizione inversa, un passo necessario per l'integrazione virale nel genoma dell'ospite. Se la trascrittasi inversa è normalmente mantenuta in alcuni serbatoi cellulari del sistema riproduttivo, così come in altre piscine cellulari, idrossiurea può ritardare ulteriormente la trascrizione inversa e inferiore integrazione provirale nelle cellule del sistema riproduttivo. Questa ipotesi suggerisce che l'idrossiurea possa essere il principale candidato per ridurre o fermare lo sviluppo dei reservoir di provirus dell'HIV e di un virus replicante.

Recenti studi hanno valutato l'idrossiurea, la ddl e gli inibitori della proteasi durante l'infezione acuta da HIV. Questo regime ha portato alla viremia non rilevabile (negli studi clinici) e ha ridotto significativamente i linfociti T CD4 + latenti in alcuni di questi pazienti. Altri studi hanno tuttavia dimostrato che la HAART senza idrossiurea nell'infezione da HIV consente inoltre alla maggior parte dei pazienti di ottenere RNA virale non rilevabile nel plasma e può ridurre il reservoir linfocitario T latente. Questo approccio, utilizzando l'analogo nucleosidico di abacavir e l'inibitore della proliferazione dei linfociti dell'acido micofenolico, può anche alterare la replicazione residua dell'HIV.

Uno dei metodi di immunoterapia nell'interruzione della HAART è il metodo PANDA, che include l'idrossiuria, che non causa la mutazione dell'HIV ed è il ddl compensativo, che causa. Pertanto, viene monitorata la terapia HAART intermittente. Gli autori (Lor F. Et al., 2002) hanno notato un aumento del livello di interferone. Questo metodo di azione può essere confrontato con un vaccino "terapeutico", che come antigene specifico induce le cellule T.

Autovaktsinatsiya

• pazienti senza terapia a causa dell'elevata carica virale senza risposta immunitaria dell'HIV
• sullo sfondo di HAART al di sotto della soglia, il livello di HIV non può stimolare l'immunità specifica da HIV
• i pazienti durante l'interruzione della HAART possono, a causa dell'effetto di richiamo, aumentare la risposta immunitaria
• Il panda causa una risposta immunitaria specifica, poiché il numero di HIV è superiore a un livello di soglia che può aumentare la risposta immunitaria cellulare, ma la carica virale è inferiore al livello di soglia.

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa

(NNRTI) è la più recente classe di sostanze che fermano la replicazione dell'HIV. Questi farmaci antiretrovirali agiscono negli stessi stadi del processo degli inibitori della nucleoside RT, ma in un modo diverso. Non si integrano nella crescente catena del DNA, ma si collegano direttamente alla trascrittasi inversa, vicino al suo sito catalitico, impedendo la conversione dell'HIV RNA nel DNA. Ognuno dei farmaci di questa classe ha una struttura unica, ma inibisce tutti la replicazione dell'HIV-1, ma non è attivo contro l'HIV-2.

La limitazione principale della MPIOT come monoterapia a causa del rapido sviluppo della resistenza virale, può formare resistenza crociata a vari virus NNRTI (ma non agli inibitori nucleosidici della RT), che è associata con la presenza di mutazioni a RT. Gli NNRTI sono sinergici con la maggior parte degli analoghi nucleosidici e inibitori della proteasi. Che consente un uso più rapido di questi in terapia combinata.

Attualmente, tre NMIOT-delavirdine, peviapina, efavirep (stokryp) sono utilizzati nella pratica mondiale per la terapia dell'infezione da HIV.

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) - farmaci antiretrovirali, sono disponibili in compresse da 100 mg, la dose giornaliera è di 1200 mg (400 mg x 3); Il 51% del farmaco viene escreto nelle urine, il 44% - con le feci.

La delavirdina viene metabolizzata dal sistema del citocromo P450, sopprimendo i suoi enzimi. Poiché il metabolismo di molti dei farmaci più comuni è associato anche il citocromo, delavirdina ha un'interazione farmaco marcato, ad esempio, fenobarbital, cimetidina, ranitidina, tsizanrinom et al. Ricezione simultanea delavirdina DDL ridotto le concentrazioni plasmatiche come sostanza e altro, così La delavirdina deve essere assunta un'ora prima o dopo l'assunzione di ddl. Al contrario, la somministrazione concomitante di delavirdina, indinavir o saquinavir e aumenta i livelli plasmatici protsazy inibitori, si consiglia di ridurre le dosi di questi agenti quando utilizzati insieme con delavirdipom. Non è raccomandato l'uso di rifabutina e rifampiaina insieme a delavirdina.

La manifestazione più tipica della tossicità della delavirdina è un'eruzione cutanea.

Nevirapina (Viramune, Behringer Ingelheim) - forma di dosaggio - compresse da 200 mg e sospensione per somministrazione orale. La nevirapina combina direttamente con la trapsicriptasi inversa, causando la distruzione del sito catalitico dell'enzima e blocca l'attività della polimerasi dell'RNA e del DNA. La nevirapina non compete con i trifosfato di nucleosidi. I farmaci antiretrovirali penetrano tutti gli organi e i tessuti, compresa la placenta e il sistema nervoso centrale. È preso secondo lo schema: i primi 14 giorni - 200 mg x una volta al giorno, poi 200 mg 2 volte al giorno. Metabolizzato dal sistema del citocromo P450. Inducendo i suoi enzimi; L'80% della sostanza viene escreto nelle urine. 10% con le feci.

È noto che con la ionoterapia su nevirapina si formano rapidamente ceppi resistenti di HIV, pertanto si raccomanda di utilizzare questi farmaci antiretrovirali solo in terapia complessa con farmaci antiretrovirali. Esistono prove dell'uso combinato di nevirapina ddl o AZT / ddl in bambini con infezione sintomatica da HIV. I risultati dello studio hanno mostrato che nel complesso la terapia di combinazione era ben distorta, tuttavia, a volte i pazienti trattati con nevirapina hanno dovuto interrompere il trattamento a causa di gravi eruzioni cutanee. Sono in corso studi clinici ma ulteriori studi sull'efficacia della nevirapina nella prevenzione dell'infezione da HIV perinatale.

Viramune (nevirapina) è altamente efficace sia nella terapia di associazione antiretrovirale primaria che in quella di sostegno. È molto importante che viramune sia altamente efficace sia nei pazienti con resistenza sviluppata agli inibitori della proteasi sia nei pazienti con intolleranza a questo gruppo di farmaci. Va notato che questi farmaci antiretrovirali, normalizzando il metabolismo dei grassi, riducono gli effetti collaterali degli inibitori della proteasi.

Viramune è ben tollerato dai pazienti con uso prolungato, esiste un'esperienza di utilizzo da più di 7 anni:

• La gamma di effetti indesiderati è prevedibile.
• Non influisce sullo stato mentale e non causa lipodistrofia.
• La dose giornaliera per il mantenimento della terapia combinata è di 2 compresse una o due volte al giorno, una compressa.
• La ricezione non dipende dalla ricezione e dalla natura del cibo.
• Viramune è altamente efficace nella terapia di associazione antiretrovirale iniziale e di supporto nei bambini e negli adulti, entrambi con carica virale bassa e alta; è altamente efficace e più economico nel prevenire la trasmissione perinatale dell'infezione da HIV-1; È efficace nei pazienti con resistenza sviluppata agli inibitori della proteasi; non ha resistenza crociata agli inibitori della proteasi e inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici.

Viramune ® ha una biodisponibilità unica - oltre il 90%; penetra rapidamente in tutti gli organi e tessuti, compresa la placenta, il sistema nervoso e il latte materno.

Ampie possibilità di combinazione negli schemi con quasi tutti i farmaci antiretrovirali e preparati per il trattamento delle infezioni opportunistiche.

In studi condotti P.Barreiro et al., 2000, ha valutato l'efficacia e la sicurezza di transizione dalla proteasi inibitori nevirapina in pazienti con carica virale inferiore a 50 cellule per ml. Dei 138 pazienti osservati che hanno avuto la carica virale e sono ricevuti entro 6 mesi di regimi di trattamento che includono inibitori della proteasi, 104 sono stati commutati alla nevirapina, e 34 hanno continuato a ricevere il trattamento per i primi. Gli autori hanno concluso che la sostituzione degli inibitori della proteasi nevirapina è sicuro in termini virologici, e immunologicamente, fornisce un significativo miglioramento della qualità della vita e la metà dei pazienti migliora forma cambia corpo associati lipodistrofia nei 6 mese di ricezione, anche se il livello di disturbi lipidici nel siero rimane invariato . In un altro studio, eseguito da RuizL. Et al., 2001, hanno trovato che i regimi di trattamento correlati alla PI inclusi nevirapina si sono rivelati un'alternativa efficace per i pazienti. Triplice terapia basata su nevirapina raggiunto mantenere il controllo dei livelli plasmatici di HIV RNA e migliorare la risposta dopo 48 settimane di follow-up dei pazienti. Il passaggio a nevirapina ha migliorato significativamente il profilo lipidico nel gruppo A, sebbene non vi fosse alcuna differenza tra i gruppi alla fine dello studio.

Nevirapina è altamente efficace ed economica nel prevenire la trasmissione verticale dell'HIV dalla madre al feto. Il costo del trattamento è circa 100 volte più economico di altri regimi di trattamento (vedi sotto). Allo stesso tempo, la frequenza della trasmissione dell'HIV diminuisce di 3-4 volte. Questi farmaci antiretrovirali non hanno resistenza crociata con inibitori della proteasi e analoghi nucleosidici e sono ben tollerati per l'uso a lungo termine.

Interazione con analoghi nucleosidici (AZT nevirapina, didanosina e hividom) e inibitori della proteasi (saquinavir e indinavir) non necessita di correzione regime di dosaggio.

Con l'uso combinato di nevirapina con inibitori della proteasi, contraccettivi orali, rifabutina, rifampicina, le concentrazioni plasmatiche di queste sostanze diminuiscono e pertanto è necessario un attento monitoraggio.

Alla 7a Conferenza, su retrovirus e infezioni opportunistiche (San Francisco, 2000), è stata riportata l'opportunità di combinare nevirapina con un combivir. Combivir / nevirapina ha mostrato di avere un'attività significativamente maggiore rispetto al regime contenente combivir e nelfinavir. Nei pazienti che hanno ricevuto una combinazione di combinazione di virovir e nevirapina, 6 mesi dopo l'inizio della terapia, il livello di carica virale è stato ridotto sostanzialmente, fino a non rilevabile e il livello delle cellule CD è aumentato. In questo caso, ai pazienti è stato prescritto un trattamento con carica virale iniziale superiore a 1500 copie di RNA in ml prima dello sviluppo dell'AIDS. Va notato che il 39% di quelli trattati utilizzavano drogati per via parenterale e non aveva ricevuto terapia antiretrovirale prima di questa terapia. Rispetto ai pazienti che hanno ricevuto nelfinavir con una combinazione, nei pazienti la combinazione di nevirapina + combivir ha dato meno spesso effetti collaterali e raramente ha dovuto essere annullata a causa della sua migliore tollerabilità. Tuttavia, secondo dati generalmente accettati, nelfinavir in contrasto con nevirapina ha effetti collaterali meno pronunciati dell'azione. In considerazione di ciò, è possibile raccomandare 2 schemi alternativamente o in sequenza.

Altri NNRTI appartiene ai prove cliniche, comprese nihlovirid - antiretrovirali inibitori non competitivi di HIV-1, sono unici nella struttura, hanno la stessa per tutti meccanismo d'azione NNRTI, caratterizzato dal rapido sviluppo di resistenza virale.

DuPont-Merk Company ha sviluppato un nuovo inibitore della trascrittasi inversa non nucleosidici Efavirenz (Efavirenz, Sustiva, DMP-266, Sustiva), che ha una lunga emivita (40-55 ore) in relazione a ciò che è possibile in una singola dose assunzione di 600 Mr / Cyt ( AIDS Clinical Care, 1998). Attualmente, efavirenz è approvato per l'uso in Russia.

Questi farmaci antiretrovirali sono stati introdotti nel 1998. In combinazione con due inibitori della trascrittasi inversa, efavirenz era più efficace degli inibitori della proteasi e della nevirapina. Efavirenz è più veloce e più lungo inibisce l'HIV fino a 144 settimane.

Il vantaggio di usare efavirenz prima di altri farmaci è la sua lunga emivita (48 ore). Efavirenz è ben tollerato. L'effetto collaterale iniziale sul SNC è marcatamente ridotto dopo le prime settimane di trattamento. J.van Lunzen (2002) offre una nuova forma del farmaco-600 mg in una compressa, che viene assunto una volta al giorno, invece di 3 compresse da 200 mg. Ciò facilita l'accoglienza e riduce il fattore di dimenticanza, migliorando così l'aderenza alla terapia.

In uno studio speciale (studio del Montana, ANRS 091), un nuovo farmaco - emitricitabina (emitricitabina) 200 mg, ddl -400 mg ed efavirenz 600 mg una volta è proposto in combinazione. Tutti i farmaci vengono somministrati prima di coricarsi. Nel 95% dei pazienti, dopo 48 settimane, il livello di carica virale è diminuito e il livello di linfociti T CD4 è aumentato di 209 cellule.

Farmaci antiretrovirali domestici

Azidothymidine domestico (timazid) prodotto in capsule di 0,1 g ed è raccomandato per l'uso in situazioni in cui l'applicazione mostrata regrovira, AZT (Glaxo Wellcome). Uno dei farmaci più efficaci è phosphazide interno, che viene rilasciato dalla "Associazione AZT" sotto il nome commerciale Nikavir (5'-H-fosfonato sale sodico azidotimidina), 0,2 g compresse Nikavir riferisce ad una classe di inibitori della trascrittasi inversa. I farmaci antiretrovirali sono protetti non solo dal russo, ma anche da brevetti stranieri.

Nikavir simile al ampiamente utilizzato per il trattamento dell'infezione da HIV azidotimidina (Timazid, Retrovir) nella loro struttura chimica, meccanismo d'azione, attività antivirale, tuttavia, molto meno tossici per l'organismo (6-8 volte), ed ha un effetto prolungato, cioè persiste più a lungo nel sangue nella concentrazione terapeutica, il che rende possibile assumere un andamento della sua somministrazione una volta al giorno.

Nella fase di studi preclinici, è stato anche dimostrato che la biodisponibilità e la bioequivalenza del nicavir sono paragonabili all'azidotimidina: non ha un mutageno. Danneggiamento del DNA, effetto cancerogeno e allergico. L'effetto negativo sullo sviluppo del feto durante la gravidanza è stato osservato solo con l'uso di 20 volte le viti terapeutiche (non sono state osservate dosi terapeutiche di 10 volte).

I risultati dei test hanno mostrato l'elevata efficacia terapeutica di nicavir in pazienti che hanno usato farmaci antiretrovirali sia in monoterapia che in terapia di associazione. Un aumento dei livelli di linfociti CD4 in media di 2-3 volte, una diminuzione del livello mediano di HIV RNA (carica virale) era 3-4 volte più alta (di più di 0,5 log / l nella stragrande maggioranza dei pazienti (73,2% ), che ha assunto nicavir. L'effetto terapeutico positivo (ripristino dello stato immunitario e riduzione della minaccia di sviluppo di malattie opportunistiche) era stabile in tutte le dosi giornaliere studiate: da 0,4 g a 1,2 g in 2-3 dosi.

Come standard, si raccomanda un regime per la somministrazione di niacavir a 0,4 g due volte al giorno. Per i bambini: 0,01-0,02 g per chilogrammo di peso in 2 dosi divise. Si consiglia di assumere farmaci antiretrovirali prima dei pasti e di bere con un bicchiere d'acqua. Nelle lesioni del sistema nervoso centrale farmaco retrovirale somministrato in una dose giornaliera di 1,2 g Quando espresso eventi avversi (improbabile), la dose giornaliera ridotta a 0,4 g per gli adulti e fino a 0,005 grammi per chilogrammo di peso corporeo nei bambini. Il corso del trattamento - illimitati, se necessario corsi intermittenti per almeno tre mesi.

Nicavir è ben tollerato non solo dagli adulti, ma anche dai bambini. Comune ad altri farmaci antiretrovirali effetti collaterali, come nausea, vomito, mal di testa, diarrea, mialgia, anemia, trombocitopenia, neutropenia difficilmente osservato in pazienti durante tutto il periodo di applicazione Nikavir. Inoltre, i risultati della ricerca mostrano la possibilità di applicare Nikavir per i pazienti durante la terapia intolleranza precedentemente sviluppato AZT (Retrovir, timazida). Non c'è stato alcuno sviluppo di resistenza al nicavir per una lunga ammissione (più di un anno). La bassa tossicità del farmaco apre la prospettiva di usarlo come agente preventivo nel rischio di infezione da HIV.

In considerazione di quanto precede, non v'è ragione di credere Nikavir promettente farmaco per il trattamento dell'infezione da HIV, avendo notevoli vantaggi rispetto ai farmaci simili attualmente in uso nel mondo della pratica clinica e la creazione di Nikavir - realizzazione indiscussa della scienza e della tecnologia nazionale.

Antiretrovirali domestiche "Nikavir" 2-3 volte più economico estera ( «Retrovir», «Abacavir». «Epivir» Glaxo Wellcome LNC, «Videx», «Zerit» Bristol-Myers Squit mais e altri).

Risultati dell'applicazione Nikavir una combinazione ternaria terapia antiretrovirale con inibitori della transcriptasi inversa: Nikavir, Videx e non nucleosidico inibitore Viramune in 25 pazienti adulti sono dimostrati molto efficaci e non accompagnato da effetti collaterali. Negli ultimi anni, il numero di farmaci antiretrovirali è in costante aumento, il trattamento degli individui sieropositivi sta diventando complesso e continua a migliorare. Quando si nomina la terapia antiretrovirale, vengono assegnati pazienti con infezione da HIV asintomatica e sintomatica e, tra questi ultimi, la categoria di persone con malattia avanzata. Separatamente, approcci considerati terapia antiretrovirale nella fase acuta della malattia, così come i principi di base per cambiare modalità o inefficienti loro singoli componenti.

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Inibitori della trascrittasi inversa - analoghi dei nucleosidi

Gli analoghi nucleosidici hanno una struttura leggermente alterata di nucleosidi naturali-timidina, citidina, adenosina o guanosina. Intracellulare dalla enzimi cellulari questi antiretrovirali vengono convertiti in forma attiva trifosfato che erroneamente trascrittasi inversa viene utilizzato al posto dei trifosfati nucleosidici naturali per catena del DNA allungamento. Tuttavia, le differenze nella struttura degli analoghi e dei nucleosidi naturali rendono impossibile associare il prossimo nucleotide alla crescente catena del DNA virale, che porta alla sua conclusione.

Il farmaco antiretrovirale più studiato incluso in un complesso di agenti antivirali è l'azidotimidina.

(Dideoksitimidin 3'-azido-2'3' , l'AZT, zidovudina, Retrovir; Glaxo-Smithklein) AZT - sintetico anti-retrovirale farmaci, analoghi della timidina nucleoside naturale - è stato proposto per il trattamento di pazienti con infezione da HIV nel 1985 e per un lungo periodo di tempo era uno degli agenti antivirali più efficaci.

In Russia, AZT è commercialmente disponibile come timidina. Il secondo fosfato di analogo nucleosidico domestico è anche un derivato di azidotimidina, è anche approvato per un'ampia applicazione.

All'interno della cellula, l'AZT è fosforilata, diventando un metabolita attivo AZT trifosfato, che inibisce competitivamente l'aggiunta di timidina alla catena di DNA in crescita, effettuata da RT. Sostituendo timidina trifosfato, il trifosfato AZT blocca l'aggiunta del prossimo nucleotide al filamento di DNA, poiché il suo gruppo 3'-azido non può formare un legame fosfodiestere.

L'AZT è un inibitore selettivo della replicazione dell'HIV-1 e dell'HIV-2 nei linfociti T CD4, nei macrofagi, nei monociti e ha la capacità di penetrare nel SNC attraverso la barriera emato-encefalica.

L'AZT è raccomandato per il trattamento di tutti gli adulti e gli adolescenti sieropositivi con una conta dei linfociti C04 inferiore a 500 / mm3 e dei bambini con infezione da HIV. Negli ultimi anni, l'AZT è ampiamente utilizzato ai fini della chemioprofilassi dell'infezione da HIV perinatale.

Questi farmaci antiretrovirali sono ben assorbiti se assunti per via orale (fino al 60%). L'emivita della cellula è di circa 3 ore. L'esperienza accumulata ha dimostrato che la dose ottimale per gli adulti è di 600 mg al giorno: 200 mg x 3 volte o 300 mg x 2 volte al giorno, ma, a seconda dello stadio dell'infezione da HIV, la tollerabilità può essere ridotta a 300 mg / d. Secondo la maggior parte dei ricercatori europei, la dose di AZT 500 mg al giorno può anche essere considerata ottimale. L'AZT viene escreto dai reni, pertanto, nei pazienti con insufficienza renale cronica, le dosi devono essere ridotte.

Ai bambini vengono somministrati farmaci antiretrovirali alla velocità di 90-180 mg / m2 di superficie corporea ogni 6 ore.

I nostri studi hanno dimostrato che l'AZT è chiaramente rallentando la replicazione dell'HIV e la progressione dell'infezione da HIV in pazienti con infezione asintomatica da HIV e sintomatica e migliora la qualità della vita, ridurre la gravità di infezioni opportunistiche, e disfunzioni neurologiche. In questo caso, il corpo aumenta il numero di cellule T CD4 e riduce il livello di carica virale.

Gli effetti collaterali dell'AZT sono principalmente legati alla necessità di utilizzare grandi dosi e tossicità per il midollo osseo. Tra questi ci sono anemia, leucopenia e altri sintomi - stanchezza, eruzioni cutanee, mal di testa, miopatie, nausea, insonnia.

La resistenza all'AZT è formata nella maggior parte dei pazienti con ricovero a lungo termine (più di 6 mesi). Per ridurre la produzione di ceppi resistenti, si raccomanda l'uso di AZT in combinazione con altri farmaci antiretrovirali.

Attualmente, insieme con AZT nel trattamento dell'infezione da HIV usati altri analoghi nucleosidici e farmaci anti-retrovirali - ddl, zalcitabina, stavudina, lamivudina, abacavir e Combivir.

Didanosina (2', 3'-dideoxyinosine, ddl, Videx, Bristol-Myers Squibb) - agenti antiretrovirali sintetici, analoghi nucleosidici delle purine di deossiadenosina era secondo agente antiretrovirale approvato per il trattamento dell'infezione da HIV nel 1991 anno.

Dopo la penetrazione nella cellula, la didanosina viene convertita dagli enzimi cellulari in didesidosadenosina trifosfato attivo, mostrando un'attività pronunciata anti-HIV-1 e anti-HIV-2.

Inizialmente il ddl è stato utilizzato in pazienti adulti con infezione sintomatica da HIV in associazione con la terapia con AZT, iniziata prima, successivamente utilizzata in combinazione con altri agenti antivirali e in monoterapia. Dosi raccomandate per gli adulti: più di 60 kg di peso corporeo - 200 mg x 2 volte al giorno, meno di 60 kg - 125 mg x 2 volte al giorno, per i bambini 90-150 mg / m2 di superficie corporea ogni 12 ore.

Attualmente, ddl (vidix) viene suggerito per prescrivere una volta al giorno per 400 mg di adulti e 180-240 mg / kg al giorno per i bambini.

L'efficacia della prima ddl-monoterapia dell'infezione da HIV è quasi la stessa della monoterapia AZT. Tuttavia, secondo Spruance SL et al. Nei pazienti trattati con AZT in monoterapia, il passaggio alla monoterapia con ddl è risultato più efficace rispetto all'uso continuato di AZT. Secondo Englund J. Et al., Ddl, da solo o in combinazione con AZT. Era più efficace di un AZT nel trattamento dell'infezione da HIV nei bambini.

V'è evidenza che la didanosina in vitro (e analoghi della citidina - zalcitabina e lamivudina) più attivi contro le cellule non attivati mononucleate del sangue periferico che in cellule attivate, in contrasto con AZT e stavudina, quindi uso efficiente delle combinazioni.

Gli effetti collaterali più gravi di ddl sono la pancreatite, fino allo sviluppo della necrosi pancreatica con esito letale, così come le neuropatie periferiche, la loro frequenza aumenta con l'aumentare della dose. Tra le altre manifestazioni negative vi sono le violazioni della funzione renale, i cambiamenti nei test del fegato. La comparsa di sintomi come nausea, dolore addominale, aumento di amilasi o lipasi sono indicazioni per una interruzione della terapia con ddl prima che la pancreatite sia esclusa.

Farmaci antiretrovirali come dapsone, ketoconazolo devono essere assunti 2 ore prima della somministrazione di ddl, poiché le compresse di ddl possono inibire l'assorbimento gastrico di dapsone e ketoconazolo. Si deve usare cautela in caso di ganciclovir orale combinato con ddl, poiché ciò aumenta il rischio di pancreatite.

Lo sviluppo di ceppi di HIV resistenti alla ddl si verifica con l'ammissione prolungata. Gli studi hanno dimostrato che la combinazione di DDI / AZT non ha impedito la comparsa di resistenza virale (Scrip World News farmaceutica, 1998), asnizhenie sensibilità alla AZT sviluppa con uguale frequenza nei pazienti trattati con la terapia di AZT o una combinazione di A3T / DDL.

DDC (2', Z'-dideoxycytidine, ddC, Hivid; Hoffmann-La Roche) - pirimidina nucleoside analogo citidina in cui il gruppo ossidrile sostituito posizione zu atomo di idrogeno. Dopo la conversione in 5'-trifosfato attivo sotto l'azione delle chinasi cellulari, diventa un inibitore competitivo della transcriptasi inversa.

DDC è stato approvato per l'uso in combinazione con AZT in pazienti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale, così come AZT monoterapia per la sostituzione nei pazienti con infezione avanzata da HIV o intolleranti a AZT. Studi hanno dimostrato che la combinazione di zalcitabina e zidovudina significativamente aumentato contenuto di cellule CD4 + più del 50% rispetto al basale, diminuzione stati frequenza di definire una diagnosi di AIDS e di morte nei pazienti affetti da HIV non trattati e nei pazienti trattati antivirale la terapia. La durata della terapia è stata in media di 143 settimane (AIDS Study Group Group, 1996).

Tuttavia, sebbene ampi studi clinici abbiano dimostrato un buon effetto terapeutico quando combinato con ddC e AZT, è attualmente raccomandato l'uso di ddC in tripla terapia, incluso un inibitore della proteasi.

La dose raccomandata per adulti e adolescenti è di 0,75 mg x 3 volte al giorno, bambini sotto i 13 anni 0,005-0,01 mg / kg di peso corporeo ogni 8 ore.

Gli effetti collaterali frequenti sono mal di testa, debolezza, disturbi gastrointestinali. Questi farmaci antiretrovirali presentano le complicanze più caratteristiche - neuropatie periferiche, che si verificano in pazienti con infezione da HIV avanzata in circa 1/3 dei casi. L'1% delle persone che ricevono la ddC sviluppa pancreatite. Raramente si sono verificate complicanze - steatosi del fegato, ulcere della bocca o dell'esofago, cardiomiopatia.

Interazioni farmacologiche: l'uso combinato con alcuni farmaci ddC (. Cloramfenicolo, dapsone, didanosina, isoniazide, metronidazolo, ribavirina, vincristina etc.) aumenta il rischio di neuropatie periferiche. La somministrazione di pentamidina per via endovenosa può causare pancreatite, pertanto il suo uso non è raccomandato contemporaneamente a ddC.

La resistenza a ddC si sviluppa approssimativamente in un anno di trattamento. La condivisione di ddC con AZT non impedisce lo sviluppo di resistenza. La resistenza crociata è possibile con altri analoghi nucleosidici (ddl, d4T, ZTS) (directory di trattamento dell'AIDS / HIV di AmFAR, 1997).

Stavudip (2'3'-dideidro-2', 3'-deossitimidina, d4T, Zerit, Bristol-Myers Squibb) - antiretrovirali nukleozidatimidina analoghi naturali. È attivo contro l'HIV-1 e l'HIV-2. La stavudina è fosforilata in stavudina-5'-trifosfato dalle chinasi cellulari e inibisce la replicazione virale in due modi: inibendo la trascrittasi inversa e interrompendo il filamento del DNA emergente.

Non è raccomandato l'uso di stavudina in associazione con zidovudina (AZT), t. Competono per gli stessi enzimi cellulari. Tuttavia, la zerite può essere utilizzata con successo nei casi in cui la terapia con zidovudina non è indicata o deve essere sostituita. L'effetto terapeutico della stavudina viene potenziato quando viene somministrato insieme a didanosina, lamivudina e inibitori della proteasi. Zerit ha la capacità di penetrare nel sistema nervoso centrale, prevenendo lo sviluppo dell'HIV-demenza.

Dosi per adulti e adolescenti: più di 60 kg di peso -40 mg x 2 volte al giorno, 30-60 kg di peso-30 mg x 2 volte al giorno.

Recentemente, questi farmaci antiretrovirali sono stati approvati per l'uso nell'infezione da HIV nei bambini alla dose di 1 mg / kg di peso corporeo ogni 12 ore con un bambino di peso inferiore a 30 kg.

Tra gli effetti collaterali della zerite, ci sono violazioni del sonno, eruzioni cutanee, mal di testa, disturbi digestivi. Una rara, ma più grave manifestazione di tossicità è la neuropatia periferica dose-dipendente. Qualche volta c'è un aumento nel livello di enzimi epatici.

L'insorgenza di d4T - resistenza era rara.

Zerit e videix sono stati approvati dalla FDA come terapia di prima linea per l'infezione da HIV.

Secondo S. Moreno (2002), la resistenza a d4T si sviluppa più lentamente che in AZT. Attualmente, ci sono tre principali effetti collaterali associati al metabolismo lipidico alterato: lipoatrofia. Lipodistrofia e lipoipertrofia. Uno studio ha mostrato differenze significative tra d4T e AZT in pazienti con lipoatrofia, ma senza ipertrofia, un altro studio ha mostrato una frequenza simile di lipodistrofia nel trattamento di d4T e AZT. Il modulo d4T per l'assunzione di 1 volta al giorno (100 mg per compressa) (zerit PRC) è conveniente ed è ottimale per l'aderenza e può migliorare i risultati clinici.

La lamivudina (2 ', 3'-didexy-3'-taacitidina, ZTS, epivir, GlaxoSmithKline) è stata utilizzata nell'infezione da HIV dal 1995. Intracellularmente, questi farmaci antiretrovirali sono fosforilati in un 5'-trifosfato attivo con un'emivita di 10,5-15,5 ore dalla cellula. Active L-TP compete con la desossicitidina naturale trifosfato per il suo attaccamento al filamento in crescita del DNA provirale, inibendo così l'HIV OV.

I farmaci antiretrovirali mostrano elevata biodisponibilità orale (86%), i reni visualizzati, hanno ricevuto 150 mg due volte al giorno (per gli adulti e gli adolescenti più di 50 kg), bambini fino a 13 anni assegnati a 4 mg / kg di peso corporeo ogni 12 ore.

Il sinergismo di lamivudina e retrovir è stato stabilito. Quando la terapia combinata è in ritardo l'emergere di ceppi resistenti alla chemioterapia dell'HIV. Un buon effetto antivirale è stato osservato anche quando si utilizza ZTS in combinazione con d4T e inibitori della proteasi. La lamivudina è stato utilizzato con successo per il trattamento di HIV, non solo, ma anche di epatite B cronica Il vantaggio di lamivudina rispetto ad altri inibitori della trascrittasi inversa è la possibilità di utilizzare 2 volte al giorno, il che facilita notevolmente la terapia di combinazione.

Si sta studiando l'uso di combinazioni di AZT / ZTS e AZT / ZTS / indinavir nell'infezione da HIV nei bambini.

La tossicità della lamivudina è minima. Quando è ammesso, si possono notare sintomi come mal di testa, nausea, diarrea, neuropatia, neutropenia, anemia.

È noto che la resistenza a ZTS è stata formata in pazienti che hanno assunto farmaci antiretrovirali per più di 12 settimane.

GlaxoSmithKline Società produce anche antiretrovirali kombinirovannnye - Combivir, una compressa che comprende due analogo nucleosidico-Retrovir (zidovudina) - 300 mg e Epivir (lamivudina) - 150 mg. Combivir è preso per 1 etichetta. Due volte al giorno, il che semplifica enormemente la conduzione della terapia combinata. I farmaci antiretrovirali si combinano bene con altri farmaci e mostrano le massime proprietà soppressive nella terapia tripla, raccomandati per i pazienti sieropositivi che iniziano la terapia antivirale o che hanno già ricevuto altri farmaci antiretrovirali. Combivir rallenta chiaramente la progressione della malattia da HIV e riduce la mortalità.

I più frequenti effetti collaterali Combivir sono mal di testa (35%), nausea (33%), affaticamento / malessere generale (27%), i segni ed i sintomi nasali (20%), così come i sintomi associati direttamente con il suo zidovudina membro, come ad come neutropenia, anemia, con uso prolungato - miopatia.

Combivir non è raccomandato per i bambini al di sotto dei 12 anni di età, i pazienti che pesano meno di 110 libbre (circa 50 kg), i pazienti con insufficienza renale.

AZT (Retrovir), Hivid (DDC), Didanosina (ddI), lamivudina (Epivir), stavudina (Zerit), Combivir, approvato per l'uso nel nostro paese.

Allo stato attuale, un altro nuovo farmaco dal gruppo di analoghi nucleosidici, abacavir, è stato clinicamente testato.

Abacavir o Ziagen (GlaxoSmithKline) - farmaci antiretrovirali, analoghi di guanosina naturale, ha un modo unico di fosforilazione intracellulare, che la distingue dalle precedenti analoghi nucleosidici. Viene assunto in una dose di 300 mg x 2 volte al giorno. Ha una buona biodisponibilità se assunto per via orale, è in grado di penetrare nel sistema nervoso centrale.

Studi hanno trovato che abacavir monoterapia ha ridotto significativamente la carica virale, e in combinazione con AZT e ZTS, e un inibitore della proteasi (ritonavir, indinavir, Fortovase, nelfinavir, amprenavir) livelli divenne carica virale. Studi clinici hanno dimostrato che i pazienti sottoposti a terapia con ddl o d4T rispondono meglio all'aggiunta di abacavir rispetto a quelli trattati con AZT o AZT / ZTS.

La tollerabilità di abacavir è generalmente buona. Quando si applica a volte verificate reazioni allergiche (2-5%), neutropenia, rash cutaneo, nausea, mal di testa e dolori addominali, diarrea, tuttavia reazioni di ipersensibilità prematura individuati possono portare a conseguenze gravi o addirittura la morte del paziente. Gli studi clinici condotti non hanno rivelato alcuna interazione incrociata di abacavir con altri farmaci antiretrovirali.

In monoterapia con abacavir per 12-24 settimane, sono stati osservati rari casi di formazione di ceppi HIV resistenti, tuttavia la terapia con AZT o la terapia con ZTS può causare resistenza crociata ad abacavir.

Adefovir-dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) - primo analogico antiretrovirali nucleotide che contiene già nella sua gruppo composizione monofosfato (adenosina monofosfato), che facilita le ulteriori fasi di fosforilazione, che lo rende attivo contro un ampio spettro di cellule, specialmente a riposo. Adefovir ha una lunga emivita nella cellula, che permette l'uso di farmaci antiretrovirali una volta al giorno alla dose di 1200 mg. Viene escreto dai reni. Le interazioni di adefovir con altri agenti antivirali non sono state ancora studiate. Si è constatato che l'adefovir è attivo contro altri agenti virali, come il virus dell'epatite B, e citomegalovirus (CMV), che lo rende promettente per l'uso in pazienti affetti da HIV con epatite virale B e infezione da CMV.

Nuovi farmaci antiretrovirali società Trizivir GlaxoSmithKline-sviluppato e preparati per i test clinici, comprendente 300 mgretrovira, Epivir 150 mg e 300 mg di abacavir, raccomandati per l'uso in Tabella 1. 2 volte al giorno.

L'introduzione di uno dei più potenti inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, abacavir, nel composto è in grado di superare la formazione di resistenza a retrovirus ed epivir.

Esperienza di utilizzo di combinazioni di due analoghi nucleosidici mostrato che la terapia nucleoside complessivo combinato (AZT / ddl, AZT / DDC o AZT / PTE) è più efficace AZT- mono o ddl-terapia, tuttavia analoghi nucleosidici avere svantaggi: inverso granskriptaza HIV muta rapidamente, e diventa insensibile ai farmaci che sono, a loro volta, possono causare effetti collaterali, quindi è necessario utilizzare un inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa con inibitori di HIV di altri enzimi, in particolare, inibitori della proteasi.