Farmaci antiretrovirali

La terapia con farmaci antiretrovirali deve essere iniziata dal paziente in base alle indicazioni cliniche e di laboratorio.

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Qual è il ruolo dell'idrossiurea?

L'idrossiurea è di grande interesse e la ricerca continuerà a valutarne il potenziale ruolo come adiuvante nella terapia antivirale. L'idrossiurea è stata utilizzata come componente di vari regimi di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART), in particolare quelli contenenti didanosina (ddl), con cui esercita un'attività anti-HIV sinergica.

Questo nuovo approccio alla terapia antiretrovirale sviluppa un'inibizione selettiva della ribonucleotide reduttasi cellulare da parte dell'idrossiurea. L'inibizione della ribonucleoside reduttasi riduce significativamente i pool intracellulari di DNTP. Ad esempio, sebbene l'idrossiurea non sia un agente antiretrovirale primario, inibisce indirettamente la replicazione dell'HIV bloccando la trascrittasi inversa, che dipende dal DNTP intracellulare come substrato.

Diversi studi clinici dimostrano l'efficacia in vitro e in vivo dell'idrossiurea nel sopprimere la replicazione dell'HIV quando utilizzata in combinazione con ddl e altri inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Gli studi suggeriscono inoltre che la capacità dell'idrossiurea di limitare il numero di cellule bersaglio dei linfociti T CD4+ possa contribuire alla sua attività in vivo in combinazione con farmaci antiretrovirali.

Studi preliminari indicano che i regimi terapeutici contenenti idrossiurea inibiscono significativamente la replicazione virale se iniziati durante la sieroconversione primaria dell'HIV (vedere di seguito). Almeno un paziente in una piccola serie presentava un reservoir provirale molto basso nel sangue periferico quando trattato con idrossiurea, ddl e inibitori della proteasi e manteneva una carica virale non rilevabile dopo l'interruzione della HAART. Un'altra serie ha riportato che due pazienti che assumevano ddl e idrossiurea da soli hanno manifestato una sindrome da astinenza dopo l'interruzione del trattamento. Una terza serie, tuttavia, ha rilevato che l'HIV RNA plasmatico è tornato rapidamente a livelli elevati dopo l'interruzione della HAART con o senza idrossiurea durante l'infezione primaria da HIV. Tuttavia, un paziente in questo studio presentava meno di 50 copie di HIV RNA per ml di plasma 46 settimane dopo l'interruzione della HAART. Questo caso suggerisce che una terapia precoce possa occasionalmente indurre la "remissione" della replicazione dell'HIV.

Sarebbe inoltre utile studiare i potenziali effetti dell'idrossiurea sul reservoir dell'HIV nei pazienti che hanno raggiunto livelli plasmatici di RNA non rilevabili durante la terapia antiretrovirale antiretrovirale (HAART). L'idrossiurea è una molecola relativamente piccola in grado di penetrare la barriera ematoencefalica e quindi anche quella testicolare.

Inoltre, questi farmaci antiretrovirali possono inibire significativamente il processo di trascrizione inversa parziale all'interno della trascrittasi inversa a lunghezza intera, un passaggio necessario per l'integrazione virale nel genoma dell'ospite. Se la trascrittasi inversa è normalmente trattenuta in alcuni reservoir cellulari dell'apparato riproduttivo, come in altri pool cellulari, l'idrossiurea può ritardare ulteriormente la trascrizione inversa e ridurre l'integrazione provirale nelle cellule dell'apparato riproduttivo. Questa ipotesi suggerisce che l'idrossiurea potrebbe essere un candidato primario per ridurre o abolire i reservoir provirali dell'HIV e il virus in replicazione.

Studi recenti hanno valutato l'idrossiurea, il ddl e gli inibitori della proteasi durante l'infezione acuta da HIV. Questo regime ha determinato una viremia non rilevabile (negli studi clinici) e una riduzione significativa delle cellule T CD4+ latentemente infette in alcuni di questi pazienti. Altri studi hanno dimostrato, tuttavia, che la HAART senza idrossiurea nell'infezione da HIV consente anche a una maggiore percentuale di pazienti di raggiungere RNA virale non rilevabile nel plasma e può ridurre il reservoir di cellule T latenti. Un approccio simile che utilizza l'analogo nucleosidico abacavir e l'inibitore della proliferazione linfocitaria acido micofenolico può anche modificare la replicazione residua dell'HIV.

Uno dei metodi di immunoterapia durante l'interruzione della HAART è il metodo PANDAs, che include l'idrossiuria, che non causa mutazioni dell'HIV, e la ddl compensatoria, che invece le causa. In questo modo, la terapia HAART intermittente risulta controllata. Gli autori (Lor F. et al., 2002) hanno osservato un aumento del livello di interferone. Questo metodo d'azione può essere paragonato a un vaccino "terapeutico" che, in quanto antigene specifico, induce la produzione di linfociti T.

Auto-vaccinazione

• pazienti senza terapia a causa dell'elevata carica virale senza risposta immunitaria all'HIV
• nel contesto della HAART, il livello di HIV al di sotto della soglia non può stimolare l'immunità specifica contro l'HIV
• i pazienti durante una pausa dalla HAART possono aumentare la loro risposta immunitaria grazie all'effetto booster
• Panda induce una risposta immunitaria specifica perché la conta dell'HIV è al di sopra del livello soglia che può provocare una risposta immunitaria cellulare, ma la carica virale è al di sotto del livello soglia.

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa

Gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) sono una nuova classe di farmaci che bloccano la replicazione dell'HIV. Questi farmaci antiretrovirali agiscono nelle stesse fasi del processo degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, ma in modo diverso. Non si inseriscono nella catena di DNA in crescita, ma si legano direttamente alla trascrittasi inversa, in prossimità del suo sito catalitico, impedendo la conversione dell'RNA dell'HIV in DNA. Ogni farmaco di questa classe ha una struttura unica, ma tutti inibiscono solo la replicazione dell'HIV-1, ma non sono attivi contro l'HIV-2.

Il limite fondamentale dell'uso degli MPIOT in monoterapia è legato al rapido sviluppo di resistenza virale; è possibile la formazione di resistenza crociata del virus a vari NNRTI (ma non agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa), associata alla comparsa di mutazioni nella trascrittasi inversa. Gli NNRTI sono sinergici con la maggior parte degli analoghi nucleosidici e degli inibitori della proteasi, il che ne consente un utilizzo più efficace in terapia di combinazione.

Attualmente, nella pratica clinica mondiale per il trattamento dell'infezione da HIV vengono utilizzati tre NMIOT: delavirdina, pevirapina, efavirepc (stocrip).

Delavirdina (Rcscriptor, Upjohn) - farmaco antiretrovirale, disponibile in compresse da 100 mg, la dose giornaliera è di 1200 mg (400 mg x 3); il 51% del farmaco viene escreto nelle urine, il 44% nelle feci.

La delavirdina viene metabolizzata dal sistema del citocromo P450, inibendone gli enzimi. Poiché il metabolismo di molti farmaci comuni è associato anche al sistema del citocromo, la delavirdina interagisce in modo marcato con altri farmaci, ad esempio con fenobarbital, cimetidina, ranitidina, cizanrina, ecc. Quando delavirdina e ddl vengono assunti contemporaneamente, le concentrazioni plasmatiche di entrambe le sostanze diminuiscono, pertanto la delavirdina deve essere assunta un'ora prima o dopo l'assunzione di ddl. Al contrario, la co-somministrazione di delavirdina e indinavir o saquinavir aumenta i livelli plasmatici degli inibitori della proteasi, pertanto si raccomanda di ridurre le dosi di questi farmaci in caso di assunzione concomitante con delavirdip. L'uso concomitante di rifabutina e rifampicina con delavirdip è sconsigliato.

La manifestazione più caratteristica della tossicità della delavirdina è l'eruzione cutanea.

Nevirapina (Viramune, Boehringer Ingelheim) - formulazione farmaceutica - compresse da 200 mg e sospensione orale. La nevirapina si lega direttamente alla trascrittasi inversa, causando la distruzione del sito catalitico dell'enzima e bloccando l'attività della polimerasi RNA- e DNA-dipendente. La nevirapina non compete con i nucleosidi trifosfati. I farmaci antiretrovirali penetrano in tutti gli organi e tessuti, inclusi la placenta e il sistema nervoso centrale. Assunzione secondo lo schema: i primi 14 giorni - 200 mg x 1 volta al giorno, poi 200 mg 2 volte al giorno. Metabolizzata dal sistema del citocromo P450, inducendone gli enzimi; l'80% della sostanza viene escreto nelle urine. Il 10% - con le feci.

È noto che la ionoterapia a base di nevirapina forma rapidamente ceppi di HIV resistenti, pertanto si raccomanda di utilizzare questi farmaci antiretrovirali solo in terapia di associazione con altri farmaci antiretrovirali. Esistono dati sull'uso combinato di nevirapina ddl o con AZT/ddl in bambini con infezione da HIV sintomatica. I risultati dello studio hanno mostrato che, in generale, la terapia di associazione è stata ben tollerata; tuttavia, a volte i pazienti trattati con nevirapina sono stati costretti a interrompere il trattamento a causa di gravi eruzioni cutanee. Sono in corso studi clinici per approfondire l'efficacia della nevirapina nella prevenzione dell'infezione da HIV perinatale.

Viramune (nevirapina) è altamente efficace sia nella terapia antiretrovirale di combinazione iniziale che in quella di mantenimento. È fondamentale che Viramune sia altamente efficace sia nei pazienti con resistenza sviluppata agli inibitori della proteasi, sia nei pazienti con intolleranza a questo gruppo di farmaci. È importante sottolineare che questi farmaci antiretrovirali, normalizzando il metabolismo dei grassi, riducono gli effetti collaterali degli inibitori della proteasi.

Viramun è ben tollerato dai pazienti con uso a lungo termine, vi è esperienza di utilizzo per più di 7 anni:

• Lo spettro degli effetti avversi è prevedibile.
• Non influisce sullo stato mentale e non causa lipodistrofia.
• La dose giornaliera per la terapia di mantenimento combinata è di 2 compresse una volta o 2 volte una compressa al giorno.
• L'assunzione non dipende dall'assunzione e dalla natura del cibo.
• Viramune è altamente efficace nella terapia antiretrovirale di combinazione iniziale e di mantenimento nei bambini e negli adulti, sia con carica virale bassa che alta; altamente efficace e conveniente nel prevenire la trasmissione perinatale dell'infezione da HIV-1; efficace nei pazienti con resistenza sviluppata agli inibitori della proteasi; non presenta resistenza crociata agli inibitori della proteasi e agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.

Viramun® ha una biodisponibilità unica: superiore al 90%; penetra rapidamente in tutti gli organi e tessuti, compresa la placenta, il sistema nervoso e il latte materno.

Ampie possibilità di combinazione in regimi terapeutici con quasi tutti i farmaci antiretrovirali e farmaci per il trattamento delle infezioni opportunistiche.

In studi condotti da P. Barreiro et al., 2000, sono state valutate l'efficacia e la sicurezza del passaggio dagli inibitori della proteasi alla nevirapina in pazienti con una carica virale inferiore a 50 cellule per ml. Dei 138 pazienti osservati con tale carica virale e sottoposti a regimi terapeutici comprendenti inibitori della proteasi per 6 mesi, 104 sono stati trasferiti a nevirapina e 34 hanno continuato a ricevere il trattamento precedente. Gli autori hanno concluso che la sostituzione degli inibitori della proteasi con nevirapina è sicura sia dal punto di vista virologico che immunologico, fornisce un significativo miglioramento della qualità della vita e migliora i cambiamenti della forma corporea associati alla lipodistrofia nella metà dei pazienti a 6 mesi dal ricovero, sebbene il livello di alterazioni lipidiche sieriche rimanga invariato. In un altro studio, condotto da Ruiz L. et al., 2001, è stato riscontrato che un regime legato agli inibitori della proteasi che includeva nevirapina era un'alternativa efficace per i pazienti. La tripla terapia a base di nevirapina ha ottenuto un controllo duraturo dei livelli di HIV RNA e ha migliorato la risposta immunologica dopo 48 settimane di osservazione nei pazienti. Il passaggio alla nevirapina ha migliorato significativamente il profilo lipidico nel gruppo A, sebbene non vi fossero differenze tra i gruppi al termine dello studio.

La nevirapina è altamente efficace ed economicamente vantaggiosa nel prevenire la trasmissione verticale dell'HIV dalla madre al feto. Il costo di un ciclo di trattamento è circa 100 volte inferiore rispetto ad altri regimi terapeutici (vedi sotto). Allo stesso tempo, la frequenza di trasmissione dell'HIV si riduce di 3-4 volte. Questi farmaci antiretrovirali non presentano resistenza crociata con inibitori della proteasi e analoghi nucleosidici e sono ben tollerati nell'uso a lungo termine.

L'interazione della nevirapina con analoghi nucleosidici (azidotimidina, videx o hivid), così come con inibitori della proteasi (saquinavir e indinavir) non richiede aggiustamenti del dosaggio.

Quando la nevirapina viene utilizzata in combinazione con inibitori della proteasi, contraccettivi orali, rifabutina, rifampicina, le concentrazioni plasmatiche di queste sostanze si riducono, pertanto è necessario un attento monitoraggio.

Alla 7a Conferenza sui Retrovirus e le Infezioni Opportunistiche (San Francisco, 2000), è stata segnalata l'opportunità di una combinazione di nevirapina e combivir. È stato dimostrato che la combinazione combivir/nevirapina ha un'attività significativamente maggiore rispetto al regime contenente combivir e nelfinavir. Nei pazienti trattati con la combinazione combivir e nevirapina, dopo 6 mesi dall'inizio della terapia, la carica virale si è significativamente ridotta, fino a raggiungere valori non rilevabili, e il livello di cellule CD è aumentato. In questo caso, il trattamento è stato prescritto a pazienti con una carica virale iniziale superiore a 1500 copie di RNA per ml, anche prima dello sviluppo dell'AIDS. È opportuno notare che il 39% dei pazienti trattati era tossicodipendente da droghe iniettive e non aveva ricevuto alcun trattamento antiretrovirale prima di questa terapia. Rispetto ai pazienti trattati con nelfinavir e combivir, la combinazione nevirapina+combivir ha avuto meno effetti collaterali ed è stato meno frequente la necessità di interromperla grazie alla sua migliore tollerabilità. Tuttavia, secondo dati generalmente accettati, il nelfinavir, a differenza della nevirapina, presenta effetti collaterali meno pronunciati. Per questo motivo, è possibile raccomandare due schemi terapeutici, alternati o sequenziali.

Altri NNRTI sono in fase di sperimentazione clinica, tra cui i nicloviridi, farmaci antiretrovirali non competitivi, inibitori dell'HIV-1, dalla struttura unica, con lo stesso meccanismo d'azione di tutti gli NNRTI e caratterizzati dal rapido sviluppo di resistenza virale.

DuPont-Merk ha sviluppato un nuovo inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa, l'efavirenz (Sustiva, DMP-266, Stocrin), che ha una lunga emivita (40-55 ore), rendendo possibile una singola dose di 600 Mr/cyT (AIDS Clinical Care, 1998). L'efavirenz è attualmente approvato per l'uso in Russia.

Questi farmaci antiretrovirali sono stati introdotti nel 1998. In combinazione con due inibitori della trascrittasi inversa, l'efavirenz ha dimostrato di essere più efficace degli inibitori della proteasi e della nevirapina. L'efavirenz inibisce l'HIV più rapidamente e per un periodo di tempo più lungo, fino a 144 settimane.

Il vantaggio dell'utilizzo di efavirenz rispetto ad altri farmaci è la sua lunga emivita (48 ore). L'efavirenz è ben tollerato. L'effetto collaterale iniziale sul sistema nervoso centrale si riduce significativamente dopo le prime settimane di trattamento. J. van Lunzen (2002) suggerisce una nuova formulazione del farmaco: 600 mg in una compressa, da assumere una volta al giorno, anziché 3 compresse da 200 mg. Questo facilita l'assunzione e riduce il fattore di dimenticanza, migliorando così l'aderenza alla terapia.

Uno studio speciale (studio Montana, ANRS 091) propone una combinazione di un nuovo farmaco: emitricitabina 200 mg, ddl 400 mg ed efavirenz 600 mg una volta al giorno. Tutti i farmaci vengono somministrati prima di coricarsi. In questo caso, nel 95% dei pazienti, dopo 48 settimane, la carica virale è diminuita e il numero di linfociti T CD4 è aumentato di 209 cellule.

Farmaci antiretrovirali nazionali

L'azidotimidina nazionale (timazid) è prodotta in capsule da 0,1 g ed è raccomandata per l'uso in situazioni in cui è indicato l'uso di regrovir e zidovudina (Glaxo Wellcome). Uno dei farmaci nazionali più efficaci è la fosfazide, prodotta dall'Associazione AZT con il nome commerciale di nikavir (5'-H-fosfonato, sale sodico dell'azidotimidina), in compresse da 0,2 g. Il nikavir appartiene alla classe degli inibitori della trascrittasi inversa dell'HIV. I farmaci antiretrovirali sono protetti non solo da brevetti russi, ma anche esteri.

Nikavir è simile all'azidotimidina (Thimazid, Retrovir), ampiamente utilizzata per il trattamento dell'infezione da HIV, nella sua struttura chimica, nel meccanismo d'azione, nell'attività antivirale, tuttavia è significativamente meno tossico per l'organismo (6-8 volte) e ha anche un effetto prolungato, cioè rimane nel sangue più a lungo a una concentrazione terapeutica, il che rende possibile un regime di somministrazione una volta al giorno.

Nella fase di sperimentazione preclinica, è stato inoltre dimostrato che la biodisponibilità e la bioequivalenza di nikavir sono paragonabili a quelle dell'azidotimidina: non ha effetti mutageni, dannosi per il DNA, cancerogeni o allergenici. Effetti avversi sullo sviluppo della gravidanza sono stati osservati solo con l'uso di dosi 20 volte superiori a quelle terapeutiche (non sono stati osservati con l'uso di dosi 10 volte superiori a quelle terapeutiche).

I risultati degli studi hanno mostrato un'elevata efficacia terapeutica di nikavir nei pazienti che assumevano farmaci antiretrovirali sia in monoterapia che come parte di una terapia di combinazione. Un aumento del livello di linfociti CD4 in media di 2-3 volte e una riduzione del livello mediano di HIV RNA (carica virale) in media di 3-4 volte (oltre 0,5 log/l) sono stati osservati nella stragrande maggioranza dei pazienti (73,2%) che assumevano nikavir. L'effetto terapeutico positivo (ripristino dello stato immunitario e riduzione del rischio di sviluppare malattie opportunistiche) è risultato stabile a tutte le dosi giornaliere studiate: da 0,4 g a 1,2 g in 2-3 dosi.

Il regime posologico standard raccomandato è di assumere Nikavir 0,4 g due volte al giorno. Per i bambini: 0,01-0,02 g per chilogrammo di peso corporeo in 2 dosi. Si raccomanda di assumere i farmaci antiretrovirali prima dei pasti e di deglutirli con un bicchiere d'acqua. In caso di lesioni del sistema nervoso centrale causate da un retrovirus, il farmaco viene prescritto in una dose giornaliera di 1,2 g. In caso di gravi effetti collaterali (improbabili), la dose giornaliera viene ridotta a 0,4 g negli adulti e a 0,005 g per chilogrammo di peso corporeo nei bambini. Il ciclo di trattamento è illimitato, se necessario, a cicli intermittenti per almeno tre mesi.

Nikavir è ben tollerato non solo dagli adulti, ma anche dai bambini. Effetti collaterali comuni ad altri farmaci antiretrovirali, come nausea, vomito, mal di testa, diarrea, mialgia, anemia, trombocitopenia e neutropenia, non sono stati praticamente osservati nei pazienti durante l'intero periodo di utilizzo di Nikavir. Inoltre, i risultati degli studi mostrano la possibilità di utilizzare Nikavir nei pazienti che hanno sviluppato intolleranza all'azidotimidina (retrovir, timazide) durante la precedente terapia. Non è stato osservato alcuno sviluppo di resistenza a Nikavir con l'uso a lungo termine (superiore a un anno). La bassa tossicità del farmaco apre prospettive per il suo utilizzo come misura preventiva del rischio di infezione da HIV.

Alla luce di quanto sopra, vi sono tutti i motivi per considerare Nikavir un farmaco promettente per il trattamento dell'infezione da HIV, che presenta vantaggi significativi rispetto a farmaci simili attualmente utilizzati nella pratica clinica mondiale, e la creazione di Nikavir è un indubbio successo della scienza e della tecnologia nazionali.

I farmaci antiretrovirali nazionali "Nikavir" sono 2-3 volte più economici di quelli stranieri ("Retrovir", "Abacavir", "Epivir" Glaxo Wellcome lnc, "Videx", "Zerit" Bristol-Myers Squit Corn e altri).

I risultati dell'uso di nikavir in una terapia antiretrovirale combinata a tre componenti con inibitori della trascrittasi inversa (nikavir, videx e inibitore non nucleosidico viramune) in 25 pazienti adulti si sono rivelati molto efficaci e non hanno causato effetti collaterali. Negli ultimi anni, il numero di agenti antiretrovirali è aumentato costantemente, il trattamento delle persone sieropositive è diventato complesso e continua a migliorare. Nella prescrizione della terapia antiretrovirale, si distinguono i pazienti con infezione da HIV asintomatica e sintomatica, e tra questi ultimi la categoria di persone in stadio avanzato della malattia. Gli approcci alla prescrizione della terapia antiretrovirale nella fase acuta della malattia, nonché i principi di base per la modifica di regimi terapeutici inefficaci o dei loro singoli componenti, sono considerati separatamente.

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Inibitori della trascrittasi inversa - analoghi nucleosidici

Gli analoghi nucleosidici presentano strutture leggermente alterate rispetto ai nucleosidi naturali: timidina, citidina, adenosina o guanosina. A livello intracellulare, sotto l'azione di enzimi cellulari, questi farmaci antiretrovirali vengono convertiti in forme trifosfato attive, che la trascrittasi inversa dell'HIV utilizza erroneamente al posto dei nucleosidi trifosfati naturali per estendere la catena del DNA. Tuttavia, le differenze strutturali tra analoghi e nucleosidi naturali rendono impossibile l'attacco del nucleotide successivo nella catena in crescita del DNA virale, che ne determina l'interruzione.

Il farmaco antiretrovirale più studiato, compreso nel complesso degli agenti antivirali, è l'azidotimidina.

L'azidotimidina (3'-azido,2'3'-dideossitimidina, AZT, zidovudina, retrovir; Glaxo-Smithklein), farmaco antiretrovirale sintetico, analogo del nucleoside naturale timidina, è stata proposta per il trattamento dei pazienti con infezione da HIV nel 1985 e per lungo tempo è stata uno degli agenti antivirali più efficaci.

In Russia, l'AZT è prodotto con il nome commerciale di timazide. Il secondo analogo nucleosidico nazionale, il fosfazide, è anch'esso un derivato dell'azidotimidina ed è anch'esso approvato per un uso diffuso.

All'interno della cellula, l'AZT viene fosforilata al suo metabolita attivo, l'AZT trifosfato, che inibisce competitivamente l'aggiunta di timidina alla catena di DNA in crescita tramite RT. Sostituendo la timidina trifosfato, l'AZT trifosfato blocca l'aggiunta del nucleotide successivo alla catena di DNA, poiché il suo gruppo 3'-azido non riesce a formare un legame fosfodiesterico.

L'AZT è un inibitore selettivo della replicazione dell'HIV-1 e dell'HIV-2 nei linfociti T CD4, nei macrofagi e nei monociti e ha la capacità di penetrare nel sistema nervoso centrale attraverso la barriera emato-encefalica.

L'AZT è raccomandato per il trattamento di tutti gli adulti e gli adolescenti HIV positivi con conta linfocitaria CD4 inferiore a 500/mm³, nonché dei bambini con infezione da HIV. Negli ultimi anni, l'AZT è stato ampiamente utilizzato per la chemioprofilassi dell'infezione perinatale da HIV.

Questi farmaci antiretrovirali sono ben assorbiti per via orale (fino al 60%). L'emivita cellulare è di circa 3 ore. L'esperienza accumulata ha dimostrato che la dose ottimale per gli adulti è di 600 mg al giorno: 200 mg x 3 volte o 300 mg x 2 volte al giorno, ma, a seconda dello stadio dell'infezione da HIV e della tolleranza, può essere ridotta a 300 mg/giorno. Secondo la maggior parte dei ricercatori europei, anche una dose di AZT di 500 mg al giorno può essere considerata ottimale. L'AZT viene escreto per via renale, quindi nei pazienti con insufficienza renale cronica, le dosi devono essere ridotte.

Nei bambini, i farmaci antiretrovirali vengono prescritti alla dose di 90-180 mg/m2 di superficie corporea ogni 6 ore.

Studi hanno dimostrato che l'AZT rallenta significativamente la replicazione dell'HIV e la progressione dell'infezione da HIV nei pazienti con infezione da HIV asintomatica e sintomatica e migliora la qualità della vita riducendo la gravità delle infezioni opportunistiche e delle disfunzioni neurologiche. Allo stesso tempo, aumenta il numero di cellule T CD4 nell'organismo e diminuisce la carica virale.

Gli effetti collaterali dell'AZT sono principalmente legati alla necessità di dosi elevate e alla tossicità per il midollo osseo. Tra questi, anemia, leucopenia e altri sintomi: affaticamento, eruzioni cutanee, mal di testa, miopatia, nausea e insonnia.

La resistenza all'AZT si sviluppa nella maggior parte dei pazienti con un uso prolungato (oltre 6 mesi). Per ridurre lo sviluppo di ceppi resistenti, si raccomanda l'uso di AZT in combinazione con altri farmaci antiretrovirali.

Attualmente, oltre all'AZT, nel trattamento dell'infezione da HIV vengono utilizzati anche altri farmaci antiretrovirali nucleosidici e analoghi: didanosina, zalcitabina, stavudina, lamivudina, abacavir e combivir.

La didanosina (2',3'-dideossinosina, ddl, videx; Bristol-Myers Squibb) è un farmaco antiretrovirale sintetico, un analogo del nucleoside purinico deossiadenosina, ed è stato il secondo agente antiretrovirale approvato per il trattamento dell'infezione da HIV nel 1991.

Dopo essere penetrata nella cellula, la didanosina viene convertita dagli enzimi cellulari in dideossiadenosina trifosfato attiva, esibendo una pronunciata attività anti-HIV-1 e anti-HIV-2.

Inizialmente, il ddl veniva utilizzato in pazienti adulti con infezione da HIV sintomatica in combinazione con la terapia con AZT precedentemente iniziata, successivamente è stato utilizzato in combinazione con altri agenti antivirali, oltre che in monoterapia. Dosi raccomandate per gli adulti: oltre 60 kg di peso corporeo - 200 mg x 2 volte al giorno, meno di 60 kg - 125 mg x 2 volte al giorno, per i bambini - 90-150 mg / m² di superficie corporea ogni 12 ore.

Attualmente si propone di prescrivere ddl (videx) una volta al giorno alla dose di 400 mg per gli adulti e di 180-240 mg/kg al giorno per i bambini.

L'efficacia della monoterapia con ddl appena iniziata per l'infezione da HIV è approssimativamente la stessa della monoterapia con AZT. Tuttavia, secondo Spruance SL et al., nei pazienti in monoterapia con AZT, il passaggio alla monoterapia con ddl è risultato più efficace rispetto alla prosecuzione della terapia con AZT. Secondo Englund J. et al., ddl, da solo o in combinazione con AZT, è risultato più efficace della sola AZT nel trattamento dell'infezione da HIV nei bambini.

Sono stati ottenuti dati che dimostrano che in vitro la didanosina (così come gli analoghi della citidina, zalcitabina e lamivudina) è più attiva contro le cellule mononucleate del sangue periferico non attivate che sulle cellule attivate, a differenza della zidovudina e della stavudina, quindi è razionale utilizzare le combinazioni.

Gli effetti collaterali più gravi del ddl sono la pancreatite, fino allo sviluppo di necrosi pancreatica con esito fatale, e le neuropatie periferiche, la cui frequenza aumenta con l'aumentare della dose. Tra le altre manifestazioni negative, si annoverano disfunzione renale e alterazioni dei test epatici. La comparsa di sintomi come nausea, dolore addominale, aumento dell'amilasi o della lipasi è un'indicazione per la sospensione della terapia con ddl fino a quando non venga esclusa la pancreatite.

Farmaci antiretrovirali come dapsone e ketoconazolo devono essere assunti 2 ore prima di DDL, poiché le compresse di DDL possono inibire l'assorbimento gastrico di dapsone e ketoconazolo. Si raccomanda cautela quando il ganciclovir orale viene somministrato in concomitanza con DDL, poiché aumenta il rischio di pancreatite.

Lo sviluppo di ceppi di HIV resistenti al ddl si verifica con l'uso prolungato. Studi hanno dimostrato che la combinazione ddI/AZT non previene lo sviluppo di resistenza virale (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), e una ridotta sensibilità all'AZT si verifica con la stessa frequenza nei pazienti sottoposti a terapia con AZT o alla combinazione A3T/ddl.

La zalcitabina (2',3'-dideossicitidina, ddC, hyvid; Hoffmann-La Roche) è un analogo pirimidinico del nucleoside citidina in cui il gruppo ossidrilico in posizione citidina è sostituito da un atomo di idrogeno. Dopo essere stata convertita nella forma attiva 5'-trifosfato da chinasi cellulari, diventa un inibitore competitivo della trascrittasi inversa.

DdC è stato approvato per l'uso in combinazione con AZT in pazienti che non avevano precedentemente ricevuto terapia antiretrovirale e come monoterapia per sostituire l'AZT in soggetti con infezione da HIV progressiva o con intolleranza all'AZT. Studi hanno dimostrato che la combinazione di zalcitabina e zidovudina ha aumentato significativamente la conta delle cellule CD4+ di oltre il 50% rispetto al basale e ha ridotto l'incidenza di condizioni che definiscono l'AIDS e di decessi in pazienti con infezione da HIV precedentemente non trattati e in pazienti sottoposti a terapia antivirale. La durata media della terapia è stata di 143 settimane (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Tuttavia, nonostante ampi studi clinici abbiano dimostrato buoni effetti terapeutici con l'uso combinato di ddC e AZT, attualmente si raccomanda di utilizzare ddC in una tripla terapia che includa un inibitore della proteasi.

La dose raccomandata per adulti e adolescenti è di 0,75 mg 3 volte al giorno, per i bambini di età inferiore ai 13 anni è di 0,005-0,01 mg/kg di peso corporeo ogni 8 ore.

Gli effetti collaterali comuni includono mal di testa, debolezza e disturbi gastrointestinali. Questi farmaci antiretrovirali presentano le complicanze più caratteristiche: neuropatie periferiche, che si verificano nei pazienti con infezione da HIV avanzata in circa 1/3 dei casi. La pancreatite si sviluppa nell'1% delle persone trattate con ddC. Complicanze rare includono steatosi epatica, ulcere del cavo orale o dell'esofago e cardiomiopatia.

Interazioni farmacologiche: l'uso combinato di ddC con alcuni farmaci (cloramfenicolo, dapsone, didanosina, isoniazide, metronidazolo, ribavirina, vincristina, ecc.) aumenta il rischio di neuropatie periferiche. La somministrazione endovenosa di pentamidina può causare pancreatite, pertanto il suo uso concomitante con ddC è sconsigliato.

La resistenza al ddC si sviluppa entro circa un anno dal trattamento. L'uso concomitante di ddC con AZT non previene lo sviluppo di resistenza. È possibile la resistenza crociata con altri analoghi nucleosidici (ddl, d4T, 3TC) (elenco dei trattamenti per l'AIDS/HIV di AmFAR, 1997).

La stavudina (2'3'-dideidro-2',3'-deossitimidina, d4T, zerit; Bristol-Myers Squibb) è un farmaco antiretrovirale, analogo del nucleoside naturale timidina. È attiva contro HIV-1 e HIV-2. La stavudina viene fosforilata a stavudina-5'-trifosfato dalle chinasi cellulari e inibisce la replicazione virale in due modi: inibendo la trascrittasi inversa e interrompendo la catena di DNA in formazione.

Si sconsiglia l'uso concomitante di stavudina e zidovudina (AZT), poiché competono per gli stessi enzimi cellulari. Tuttavia, Zerit può essere utilizzato con successo nei casi in cui la terapia con zidovudina non sia indicata o debba essere sostituita. L'effetto terapeutico della stavudina è potenziato quando viene prescritta insieme a didanosina, lamivudina e inibitori della proteasi. Zerit ha la proprietà di penetrare nel sistema nervoso centrale, prevenendo lo sviluppo della demenza da HIV.

Dosi per adulti e adolescenti: oltre 60 kg di peso - 40 mg x 2 volte al giorno, 30 - 60 kg di peso - 30 mg x 2 volte al giorno.

Di recente, questi farmaci antiretrovirali sono stati approvati per l'uso nei bambini affetti da HIV, alla dose di 1 mg/kg di peso corporeo ogni 12 ore per i bambini di peso inferiore a 30 kg.

Gli effetti collaterali di Zerit includono disturbi del sonno, eruzioni cutanee, mal di testa e disturbi gastrointestinali. Una manifestazione rara ma più grave di tossicità è la neuropatia periferica dose-dipendente. Talvolta, si riscontra un aumento degli enzimi epatici.

I casi di resistenza al d4T erano rari.

Zerit e Videx sono stati approvati dalla FDA come trattamento di prima linea per l'infezione da HIV.

Secondo S. Moreno (2002), la resistenza al d4T si sviluppa più lentamente rispetto all'AZT. Attualmente, si distinguono tre principali effetti collaterali associati ai disturbi del metabolismo lipidico: lipoatrofia, lipodistrofia e lipoipertrofia. Uno studio ha mostrato differenze significative tra d4T e AZT in pazienti con lipoatrofia ma senza ipertrofia, mentre un altro studio ha mostrato una frequenza simile di lipodistrofia durante il trattamento con d4T e AZT. La somministrazione di d4T una volta al giorno (100 mg per compressa) (Zerit PRC) è pratica e ottimale per l'aderenza terapeutica e può migliorare i risultati clinici.

La lamivudina (2',3'-dideossi-3'-tacitidina, 3TC, Epivir; GlaxoSmithKline) è utilizzata nell'infezione da HIV dal 1995. A livello intracellulare, questi antiretrovirali vengono fosforilati a 5'-trifosfato attivo, con un'emivita cellulare compresa tra 10,5 e 15,5 ore. La L-TP attiva compete con la deossicitidina trifosfato naturale per l'adesione alla catena provirale in crescita, inibendo così la trascrittasi inversa dell'HIV.

I farmaci antiretrovirali hanno un'elevata biodisponibilità se assunti per via orale (86%), vengono escreti dai reni, assunti alla dose di 150 mg due volte al giorno (per adulti e adolescenti di peso superiore a 50 kg), ai bambini di età inferiore ai 13 anni si prescrive una dose di 4 mg/kg di peso ogni 12 ore.

È stato dimostrato il sinergismo d'azione di lamivudina e retrovir. La terapia combinata ritarda la comparsa di ceppi di HIV resistenti alla chemioterapia. È stato inoltre osservato un buon effetto antivirale con l'uso della ZTS in combinazione con d4T e inibitori della proteasi. La lamivudina è utilizzata con successo per trattare non solo l'infezione da HIV, ma anche l'epatite virale cronica B. Il vantaggio della lamivudina rispetto ad altri inibitori della trascrittasi inversa è la possibilità di utilizzarla due volte al giorno, il che facilita significativamente l'implementazione della terapia combinata.

È in fase di studio l'uso di AZT/ZTS e delle combinazioni AZT/ZTS/indinavir nell'infezione da HIV nei bambini.

La lamivudina ha una tossicità minima. Durante l'assunzione, possono verificarsi sintomi come mal di testa, nausea, diarrea, neuropatia, neutropenia e anemia.

È noto che si è sviluppata resistenza alla terapia antiretrovirale nei pazienti che hanno assunto farmaci antiretrovirali per più di 12 settimane.

GlaxoSmithKline produce anche farmaci antiretrovirali combinati, Combivir, una compressa del quale contiene due analoghi nucleosidici: Retrovir (zidovudina) da 300 mg ed Epivir (lamivudina) da 150 mg. Combivir si assume in compresse due volte al giorno, semplificando notevolmente l'implementazione della terapia combinata. I farmaci antiretrovirali sono ben combinati con altri farmaci e mostrano le massime proprietà soppressive nella tripla terapia, raccomandata per i pazienti HIV positivi che iniziano la terapia antivirale o che hanno già ricevuto altri farmaci antiretrovirali. Combivir rallenta chiaramente la progressione della malattia da HIV e riduce la mortalità.

Gli effetti collaterali più comuni di Combivir sono mal di testa (35%), nausea (33%), affaticamento/malessere (27%), segni e sintomi nasali (20%), nonché manifestazioni direttamente correlate al suo componente zidovudina, come neutropenia, anemia e, con l'uso a lungo termine, miopatia.

L'uso di Combivir non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 12 anni, nei pazienti di peso inferiore a 110 libbre (circa 50 kg) o nei pazienti con insufficienza renale.

Nel nostro Paese sono approvati per l'uso azidotimidina (retrovir), hivid (zalcitabina), videx (didanosina), lamivudina (epivir), stavudina (zerit), combivir.

Un altro nuovo farmaco del gruppo degli analoghi dei nucleosidi, l'abacavir, è attualmente sottoposto a sperimentazioni cliniche.

Abacavir o Ziagen (GlaxoSmithKline) - farmaci antiretrovirali, analoghi della guanosina naturale, presentano vie di fosforilazione intracellulare uniche, che li distinguono dai precedenti analoghi nucleosidici. Viene assunto alla dose di 300 mg due volte al giorno. Presenta una buona biodisponibilità per via orale ed è in grado di penetrare nel sistema nervoso centrale.

Studi hanno dimostrato che, se usato da solo, abacavir ha ridotto significativamente i livelli di carica virale e, se usato in combinazione con AZT e 3TC, così come con inibitori della proteasi (ritonavir, indinavir, fortovase, nelfinavir, amprenavir), i livelli di carica virale sono diventati non rilevabili. Studi clinici hanno dimostrato che i pazienti in terapia con ddl o d4T hanno risposto meglio all'aggiunta di abacavir rispetto a quelli trattati con AZT o AZT/3TC.

L'abacavir è generalmente ben tollerato. Durante il suo utilizzo, si sono verificate reazioni allergiche (2-5%), neutropenia, eruzioni cutanee, nausea, mal di testa o dolori addominali, talvolta diarrea, ma reazioni di ipersensibilità identificate in modo intempestivo possono portare a gravi conseguenze o persino al decesso del paziente. Gli studi clinici non hanno rivelato alcuna interazione crociata di abacavir con altri farmaci antiretrovirali.

Sono stati segnalati rari casi di ceppi di HIV resistenti con la monoterapia con abacavir per 12-24 settimane; tuttavia, la terapia con AZT o 3TC può causare resistenza crociata all'abacavir.

Adefovir dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) è il primo farmaco antiretrovirale basato su un analogo nucleotidico che contiene già un gruppo monofosfato (adenosina monofosfato), che facilita ulteriori fasi di fosforilazione, rendendolo più attivo contro un'ampia gamma di cellule, in particolare quelle quiescenti. Adefovir ha una lunga emivita nella cellula, che consente l'uso di farmaci antiretrovirali una volta al giorno alla dose di 1200 mg. Viene escreto per via renale. Le interazioni di adefovir con altri agenti antivirali non sono state finora sufficientemente studiate. È stato dimostrato che adefovir mostra attività contro altri agenti virali, come il virus dell'epatite B e il citomegalovirus (CMV), il che lo rende promettente per l'uso nei pazienti con infezione da HIV con epatite virale B e infezione da CMV.

Sono stati sviluppati e preparati per la sperimentazione clinica nuovi farmaci antiretrovirali della GlaxoSmithKline: Trizivir, che contiene 300 mg di retrovir, 150 mg di epivir e 300 mg di abacavir, e la cui dose raccomandata è di 1 compressa 2 volte al giorno.

L'introduzione di un altro degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa più potenti, l'abacavir, in Combivir contribuirà a superare lo sviluppo di resistenza a Retrovir ed Epivir.

L'esperienza con le combinazioni di due analoghi nucleosidici ha dimostrato che, in generale, la terapia combinata con nucleosidi (AZT/ddl, AZT/ddC o AZT/3TC) è più efficace della terapia con un solo AZT o ddl, ma gli analoghi nucleosidici presentano degli svantaggi: la trascrittasi inversa dell'HIV muta rapidamente e diventa insensibile ai farmaci, il che a sua volta può causare effetti collaterali, quindi è necessario utilizzare inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa con inibitori di altri enzimi dell'HIV, in particolare inibitori della proteasi C.