Farmaci per la mancanza di respiro

La dispnea è una sensazione soggettiva di "mancanza di respiro" che si verifica quando i sistemi respiratorio, cardiovascolare, circolatorio o nervoso sono compromessi. Non è una malattia, ma un sintomo con molteplici cause, quindi il trattamento dovrebbe essere mirato principalmente all'identificazione e alla correzione della causa sottostante. I farmaci vengono selezionati non per la mancanza di respiro in generale, ma per un meccanismo specifico: ostruzione bronchiale, edema polmonare, ipossiemia, anemia, tromboembolia e altri. [1]

Il rischio principale è quello di perdere tempo con trattamenti "sintomatici" quando il paziente necessita di cure di emergenza: aumento della dispnea a riposo, calo della saturazione di ossigeno, senso di costrizione toracica, respiro sibilante, emottisi, edema e confusione. In tali situazioni, l'algoritmo include ossigeno per l'ipossiemia, broncodilatatori inalatori per l'ostruzione, diuretici e vasodilatatori per l'edema polmonare, anticoagulanti per l'embolia polmonare e altri interventi mirati. [2]

Il fondamento della moderna farmacoterapia per la dispnea si basa su tre livelli: 1) rapido sollievo dei sintomi qui e ora, 2) farmaci di mantenimento che riducono la frequenza e la gravità degli episodi e 3) interventi adiuvanti e palliativi per la dispnea refrattaria quando il trattamento per la malattia di base è stato esaurito. Questa logica si riflette nelle strategie internazionali per la broncopneumopatia cronica ostruttiva e l'asma bronchiale, nonché nelle linee guida cardiologiche. [3]

È importante comprenderne i limiti di efficacia: ad esempio, l'ossigeno allevia la dispnea solo in presenza di ipossiemia oggettiva, mentre altri approcci sono preferibili in presenza di saturazione di ossigeno normale. Gli oppioidi sono discussi anche per la dispnea refrattaria, ma il loro beneficio nella vita quotidiana è limitato e i rischi sono significativi, quindi le decisioni vengono prese su base individuale dopo l'ottimizzazione della terapia di base. [4]

Principi di base della gestione medica della dispnea

Il primo passo è una rapida valutazione della probabile causa e la determinazione se la condizione richiede cure di emergenza. In caso di ostruzione delle vie aeree, la priorità è data ai broncodilatatori inalatori a breve durata d'azione; se si sospetta un edema polmonare, ai diuretici e ai vasodilatatori; in caso di embolia polmonare, all'anticoagulazione e, se indicata, alla trombolisi; in caso di polmonite, alla terapia antibatterica secondo le linee guida. [5]

Il secondo passo consiste nel confermare e standardizzare la terapia di base per la patologia di base. Nella broncopneumopatia cronica ostruttiva, è stato dimostrato il ruolo dei broncodilatatori a lunga durata d'azione e, quando indicato, dei corticosteroidi inalatori. Nell'asma, una strategia basata solo su beta-agonisti a breve durata d'azione è attualmente inaccettabile; i corticosteroidi inalatori, spesso in combinazione con formoterolo al bisogno, fungono da base. [6]

Il terzo passaggio è la correzione mirata dell'ipossiemia. L'ossigeno viene prescritto secondo le indicazioni e monitorato per raggiungere gli obiettivi di saturazione: in genere il 94-98% nella maggior parte dei pazienti e l'88-92% in quelli a rischio di ipercapnia. L'ossigenoterapia domiciliare ha indicazioni comprovate per l'ipossiemia cronica. [7]

Il quarto passaggio è la gestione sintomatica della dispnea refrattaria massimizzando il trattamento primario. Le opzioni disponibili includono basse dosi attentamente titolate di oppioidi in pazienti selezionati e il trattamento dell'ansia, ma le revisioni sistematiche mostrano un beneficio limitato degli oppioidi nella vita quotidiana e nessun effetto convincente delle benzodiazepine sulla dispnea stessa. [8]

Tabella 1. Selezione rapida della terapia iniziale in base alla probabile causa

Probabile causa	Meccanismo chiave	Farmaci di prima linea	Obiettivi/note tipici
ostruzione delle vie aeree	Broncospasmo, infiammazione	Salbutamolo inalato a breve durata d'azione; ipratropio inalato; corticosteroidi sistemici nelle riacutizzazioni gravi	Rapido sollievo dei sintomi, quindi passaggio alla terapia inalatoria di mantenimento
Edema polmonare nello scompenso cardiaco acuto	Ritenzione di sodio e acqua, aumento della pressione di riempimento	Diuretici dell'ansa endovenosa; nitrati per l'ipertensione	Raggiungere un bilancio idrico negativo e scaricare la circolazione polmonare
embolia polmonare	Ostruzione vascolare da trombo	Anticoagulazione; trombolisi in caso di instabilità	Prevenzione della progressione della trombosi e del sovraccarico del cuore destro
Polmonite	Infezione	Terapia antibatterica secondo le linee guida cliniche	Eradicazione del patogeno, riduzione dell'infiammazione
Anemia	Diminuzione della capacità di trasporto dell'ossigeno nel sangue	Terapia del ferro per carenza, agenti stimolanti l'eritropoiesi secondo indicazione	Ripristino dei parametri ematici

Fonti: Linee guida internazionali sulla broncopneumopatia cronica ostruttiva e l'asma, Società Europea di Cardiologia sullo scompenso cardiaco, Società Europea di Cardiologia sull'embolia polmonare, raccomandazioni su polmonite e anemia. [9]

Farmaci per l'ostruzione delle vie aeree: "sollievo rapido" e "ritenzione sicura"

I beta-agonisti inalatori a breve durata d'azione, come il salbutamolo, agiscono stimolando i recettori beta-2, alleviando rapidamente il broncospasmo. La dose tipica negli adulti è di 100-200 microgrammi per dose, inalata al bisogno; il frequente "raching" con questo agente è un indicatore di una terapia di base inadeguata e un motivo per intensificarla. [10]

I farmaci anticolinergici a breve durata d'azione, come l'ipratropio, bloccano i recettori muscarinici, riducendo il broncospasmo mediato dal vago; sono usati come alternativa o in aggiunta ai beta-agonisti nell'ostruzione acuta. I dosaggi variano a seconda del dispositivo: gli inalatori a dose misurata in genere erogano 20 microgrammi per inalazione, mentre i nebulizzatori utilizzano fiale fisse. [11]

Per la terapia di mantenimento nella broncopneumopatia cronica ostruttiva, sono preferiti i broncodilatatori a lunga durata d'azione: beta-agonisti a lunga durata d'azione e anticolinergici a lunga durata d'azione, come tiotropio 18 microgrammi inalati una volta al giorno o 5 microgrammi di soluzione tramite un dispositivo a nebbia morbida. Riducono la frequenza delle riacutizzazioni e la gravità della dispnea attraverso la broncodilatazione sostenuta. [12]

I corticosteroidi inalatori sono considerati nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e frequenti riacutizzazioni, in particolare quelli con elevati livelli di eosinofili nel sangue; nell'asma, sono il cardine del trattamento, spesso in combinazione con formoterolo al bisogno e come terapia di mantenimento. Questo approccio riduce gli attacchi e la necessità di un beta-agonista a breve durata d'azione. [13]

Talvolta, sono indicate classi aggiuntive di farmaci. L'inibitore della fosfodiesterasi-4 roflumilast, 500 microgrammi una volta al giorno, riduce il rischio di riacutizzazioni nei pazienti con bronchite cronica e frequenti riacutizzazioni durante la terapia standard; una dose iniziale "a cascata" di 250 microgrammi per 4 settimane può migliorare la tollerabilità. La teofillina è attualmente utilizzata con parsimonia a causa di una ristretta finestra terapeutica e delle interazioni farmacologiche. [14]

Tabella 2. Farmaci per inalazione per l'ostruzione: classi, esempi, effetti, dosi tipiche

Classe	nomi internazionali	Effetto principale	Dose tipica per adulti
Beta-agonisti a breve durata d'azione	Salbutamolo	Rapido sollievo dal broncospasmo	100-200 mcg per inalazione secondo necessità
Anticolinergici a breve durata d'azione	Ipratropio	Diminuzione del tono vagale dei bronchi	20 mcg per inalazione con un inalatore dosato o fiale per nebulizzatore secondo le istruzioni
Beta-agonisti a lunga durata d'azione	Formoterolo, salmeterolo	Broncodilatazione di mantenimento	Secondo le istruzioni per il farmaco e il dispositivo
Anticolinergici a lunga durata d'azione	Tiotropio	Broncodilatazione sostenuta	18 mcg di polvere una volta al giorno o 5 mcg di soluzione una volta al giorno
Corticosteroidi inalatori	Budesonide, beclometasone, fluticasone	Controllo antinfiammatorio	La dose viene scelta in base al livello di gravità.
inibitore della fosfodiesterasi-4	Roflumilast	Riduzione delle riacutizzazioni della bronchite cronica	500 mcg per via orale una volta al giorno

Fonti: Strategie internazionali sulla broncopneumopatia cronica ostruttiva e sull'asma, documenti di dosaggio tratti da riassunti aperti delle caratteristiche del prodotto. [15]

Cause cardiache della mancanza di respiro

Nello scompenso cardiaco acuto con segni di edema polmonare congestizio, la terapia iniziale consiste in diuretici dell'ansa per via endovenosa, più comunemente furosemide, a un dosaggio correlato alla dose domiciliare e ai sintomi clinici; l'obiettivo è una rapida riduzione della pressione di riempimento e l'eliminazione del liquido stagnante. Sono possibili associazioni con tiazidici in caso di resistenza. [16]

In caso di ipertensione arteriosa elevata e grave sovraccarico della circolazione polmonare, considerare i nitrati per via endovenosa per alleviare il pre e postcarico, con cautela in caso di ipotensione e disfunzione ventricolare destra. Il supporto respiratorio con ventilazione non invasiva può fornire un rapido beneficio clinico riducendo il lavoro respiratorio. [17]

Dopo la stabilizzazione, è fondamentale portare la terapia di base dell'insufficienza cardiaca agli standard moderni: inibitore del recettore dell'angiotensina-neprilisina, beta-bloccante, antagonista del recettore dei mineralcorticoidi, inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2; questo regime riduce i ricoveri ospedalieri e la mortalità, riducendo indirettamente gli episodi di dispnea. [18]

Infine, il ferro per via endovenosa nei pazienti con insufficienza cardiaca e carenza di ferro migliora la capacità funzionale e i sintomi; la somministrazione viene eseguita dopo la conferma di laboratorio della carenza e l'esclusione dell'infezione attiva. [19]

Tabella 3. Farmaci per lo scompenso cardiaco con dispnea

Situazione	Prima riga	Alternativa/integratore	Obiettivi chiave
Edema polmonare, sovraccarico di volume	Diuretici dell'ansa endovenosa	Associazione con tiazidici in caso di resistenza	Bilancio dei fluidi negativo
Pressione alta, dolore ischemico	Nitrati per via endovenosa	Idralazina in casi individuali	Riduzione del pre e postcarico
Lavoro di respirazione pesante	Ventilazione non invasiva	Ossigeno per ipossiemia	Diminuzione del lavoro respiratorio
Dopo la stabilizzazione	Quattro classi di terapia "fondamentale"	Integratori per fenotipo	Riduzione dei ricoveri ospedalieri e della mortalità

Fonte: Società Europea di Cardiologia, aggiornamenti 2021-2023. [20]

L'ossigeno come medicina: quando aiuta e quando no

L'ossigeno viene prescritto per l'ipossiemia, non per la dispnea soggettiva. In ospedale, l'intervallo di saturazione di ossigeno target per la maggior parte dei pazienti acuti è del 94-98% e per i pazienti a rischio di ipercapnia, dell'88-92%. Il superamento della concentrazione di ossigeno target aumenta il rischio di ipercapnia e stress ossidativo, quindi sono necessari obiettivi e monitoraggio individualizzati. [21]

L'ossigenoterapia domiciliare è indicata per l'ipossiemia cronica confermata a riposo e in stabilità clinica. Le evidenze scientifiche per gli adulti con broncopneumopatia cronica ostruttiva e malattie polmonari interstiziali sono riassunte dall'American Thoracic Society; si raccomandano formazione sulle attrezzature e sulla sicurezza e rivalutazione delle indicazioni. [22]

In assenza di ipossiemia, l'ossigeno non riduce la dispnea né migliora la qualità della vita, quindi con una saturazione normale, l'attenzione si sposta su broncodilatatori, diuretici, anticoagulanti e altri agenti mirati a seconda della causa. [23]

Il supporto respiratorio con cannula nasale ad alto flusso o la ventilazione non invasiva non sono farmaci, ma sono importanti "equivalenti farmacologici" in termini di impatto sulla funzione respiratoria, soprattutto nell'edema polmonare e nello scompenso ipercapnico. La decisione di iniziare questi interventi è presa sulla base di criteri clinici. [24]

Tabella 4. Ossigenoterapia: indicazioni, obiettivi e rischi

Indicazione	Lo scopo della saturazione	Metodo	Rischi principali e misure di sicurezza
Ipossiemia acuta senza rischio di ipercapnia	94-98%	Cannula nasale, maschera	Iperossia - evitare flussi eccessivi
Ipossiemia acuta con rischio di ipercapnia	88-92%	Maschera di Venturi, titolazione	Peggioramento dell'ipercapnia con sovralimentazione di ossigeno
Ipossiemia cronica	Individualmente, di solito ≥ 90%	Ossigenoterapia domiciliare	Formazione, sicurezza, revisione periodica delle indicazioni
Il duro lavoro di respirazione	A seconda della situazione	Ventilazione non invasiva	Barotrauma dovuto a impostazioni errate

Fonti: British Thoracic Society, American Thoracic Society.[25]

Terapia sintomatica per la dispnea refrattaria: cosa dicono le attuali evidenze scientifiche

Anche con un trattamento ottimizzato al massimo per la malattia di base, un gruppo di pazienti rimane con dispnea refrattaria. Gli oppioidi a basso dosaggio possono ridurre la dispnea durante il test da sforzo, ma ampie revisioni non hanno mostrato un miglioramento sostenuto della dispnea nella vita quotidiana; sono stati segnalati effetti collaterali, tra cui nausea, stitichezza e sonnolenza, nonché rari eventi gravi. La decisione dovrebbe essere presa individualmente da un team esperto. [26]

In oncologia e nelle cure palliative, gli oppioidi sistemici rimangono un'opzione per la dispnea cronica grave resistente alle misure non farmacologiche, ma anche in questo caso viene sottolineata la necessità della dose minima efficace, di un monitoraggio rigoroso e del consenso informato. La scelta della molecola e della via di somministrazione dipende dalle comorbilità e dalla funzionalità renale ed epatica. [27]

Le benzodiazepine non migliorano la dispnea in sé, secondo le revisioni sistematiche; il loro ruolo è quello di trattare l'ansia grave associata alla dispnea, con cautela e valutazione del rischio di dipendenza, soprattutto se somministrate in concomitanza con oppioidi. Gli antidepressivi non hanno mostrato un effetto convincente sul disagio respiratorio. [28]

Le principali linee guida sottolineano anche il valore degli interventi non farmacologici come misure aggiuntive: allenamento del modello respiratorio, ventilazione assistita da ventilatore, riabilitazione e formazione all'autogestione. Questi approcci sono sicuri e riducono la mancanza di respiro in alcuni pazienti. [29]

Tabella 5. Agenti sintomatici per la dispnea refrattaria

Significa	Potenziali benefici	Limitazioni e rischi	Dove è opportuno considerare
oppioidi a basso dosaggio	Possibile riduzione della mancanza di respiro durante lo sforzo	Nessun effetto duraturo dimostrato nella vita quotidiana, effetti collaterali, rari eventi gravi	Cure palliative, pazienti accuratamente selezionati
Benzodiazepine	Riduzione dell'ansia	Non migliora la mancanza di respiro in sé, rischio di dipendenza e sedazione	Grave ansia associata
Antidepressivi	Influenza indiretta sull'umore	Nessun effetto significativo sulla dispnea	Individualmente
Metodi non farmacologici	Ridurre in modo sicuro la sensazione di mancanza di respiro	Richiede formazione e regolarità	Come coadiuvante della farmacoterapia

Fonti: revisioni e linee guida sulla gestione palliativa del disagio respiratorio. [30]

Situazioni cliniche particolari in cui i farmaci antidispnea sono il trattamento della causa sottostante

Nell'anemia, la ridotta capacità di trasporto dell'ossigeno nel sangue aumenta la dispnea durante lo sforzo; la terapia del ferro è un intervento comprovato per la carenza confermata e il ferro per via endovenosa è un intervento efficace per l'insufficienza cardiaca cronica, migliorando la tolleranza all'esercizio. La trasfusione è presa in considerazione per l'anemia sintomatica grave, tenendo conto dei rischi. [31]

Nell'embolia polmonare, l'anticoagulazione è lo standard di cura, riducendo la mortalità e la recidiva; la scelta della molecola e la durata della terapia dipendono dal rischio di sanguinamento, dai fattori precipitanti e dalla stratificazione del rischio. In rari casi, sono indicati la trombolisi sistemica o interventi invasivi. [32]

Nella polmonite, la terapia antibatterica, secondo le attuali raccomandazioni, accelera la guarigione clinica e riduce la dispnea; la scelta dipende dalla gravità, dai fattori di rischio per la resistenza e dalla situazione epidemiologica. Importanti sono anche il controllo della temperatura, l'idratazione e la prevenzione del tromboembolismo nei pazienti sedentari. [33]

Nelle malattie polmonari interstiziali, i farmaci antifibrotici come il nintedanib e il pirfenidone rallentano il declino della funzionalità polmonare e possono indirettamente ridurre la gravità della dispnea a lungo termine; la decisione di prescriverli è presa da uno specialista dopo la verifica della diagnosi. [34]

Tabella 6. Esempi di dosi per adulti e monitoraggio

Situazione	Preparazione	Dose approssimativa per adulti	Cosa monitorare
Broncospasmo rapido	Inalazione di salbutamolo	100-200 mcg secondo necessità	Frequenza d'uso, battito cardiaco, tremore
Ostruzione acuta, supplemento	Ipratropio per inalazione	20 mcg per inalazione con un inalatore dosato o fiale per nebulizzatore	Bocca secca, effetto in 30-60 minuti
Frequenti riacutizzazioni della bronchite cronica	Roflumilast per via orale	500 mcg una volta al giorno, è possibile una dose “tirante” di 250 mcg per 4 settimane	Peso corporeo, feci, umore, interazioni farmacologiche
edema polmonare	Furosemide per via endovenosa	Iniziare secondo la dose clinica e domiciliare, titolare in base alla diuresi	Diuresi, elettroliti, creatinina, pressione sanguigna
Ipossiemia	Ossigeno	Fino al raggiungimento della saturazione target	Saturazione, segni di ipercapnia in soggetti vulnerabili

Fonti di dosaggio e controllo: riassunto aperto delle caratteristiche del prodotto e linee guida specializzate. L'aggiustamento individuale è obbligatorio. [35]

Sicurezza, interazioni e tecnica di inalazione

La frequente necessità di salbutamolo e di altri farmaci a rapido sollievo è segno di una terapia di base insufficiente; ciò aumenta il rischio di riacutizzazioni e ricoveri ospedalieri. In tali casi, è necessario passare a combinazioni a lunga durata d'azione e rivedere il piano di trattamento. [36]

L'inibitore della fosfodiesterasi-4 roflumilast può causare perdita di peso e sintomi gastrointestinali; monitoraggio e cautela sono necessari in caso di depressione. Le interazioni farmacologiche con induttori e inibitori degli enzimi epatici devono essere considerate quando si sviluppa un regime. [37]

I dispositivi per l'inalazione sono efficaci solo con la tecnica corretta. L'addestramento all'inalazione, il coordinamento con l'inalatore dosato, l'uso del distanziatore e la revisione regolare delle competenze sono parti essenziali del piano di trattamento, riducendo i "falsi fallimenti". Le strategie per l'asma e la broncopneumopatia cronica ostruttiva sottolineano fortemente questo aspetto. [38]

Le combinazioni di sedativi sono pericolose: la somministrazione concomitante di oppioidi e benzodiazepine aumenta il rischio di depressione respiratoria e mortalità; se le benzodiazepine sono necessarie per trattare l'ansia, dovrebbero essere a breve termine, a dosi minime e con un chiaro piano di sospensione. [39]

Avvertenze importanti

1. Tutte le dosi sono linee guida per gli adulti e non sostituiscono il trattamento personalizzato. Sono necessari aggiustamenti in base al peso corporeo, alla funzionalità renale ed epatica, alle malattie concomitanti e alle interazioni farmacologiche. [40]
2. Se la condizione peggiora, aumenta la mancanza di respiro a riposo, diminuisce la saturazione di ossigeno, si verifica dolore al petto o compare sangue nell'espettorato, è necessario un intervento medico di emergenza. [41]