Meccanismo d'azione degli ormoni ipofisari e ipotalamici

La regolazione ormonale inizia con il processo di sintesi e secrezione degli ormoni nelle ghiandole endocrine. Queste sono funzionalmente interconnesse e rappresentano un'unica entità. Il processo di biosintesi ormonale, svolto in cellule specializzate, avviene spontaneamente ed è geneticamente determinato. Il controllo genetico della biosintesi della maggior parte degli ormoni proteico-peptidici, in particolare degli ormoni adenoipofisotropici, avviene più spesso direttamente nei polisomi degli ormoni precursori o a livello di formazione dell'mRNA dell'ormone stesso, mentre la biosintesi degli ormoni ipotalamici avviene attraverso la formazione dell'mRNA di enzimi proteici che regolano varie fasi della formazione ormonale, ovvero avviene una sintesi extraribosomiale. La formazione della struttura primaria degli ormoni proteico-peptidici è il risultato della traduzione diretta delle sequenze nucleotidiche del corrispondente mRNA sintetizzato nei siti attivi del genoma delle cellule che producono ormoni. La struttura della maggior parte degli ormoni proteici o dei loro precursori si forma nei polisomi secondo lo schema generale della biosintesi proteica. È importante notare che la capacità di sintetizzare e tradurre l'mRNA di questo ormone o dei suoi precursori è specifica dell'apparato nucleare e dei polisomi di un determinato tipo cellulare. Pertanto, l'STH viene sintetizzato nei piccoli eosinofili dell'adenoipofisi, la prolattina nei grandi eosinofili e le gonadotropine in particolari cellule basofile. La biosintesi di TRH e LH-RH nelle cellule ipotalamiche avviene in modo leggermente diverso. Questi peptidi non si formano nei polisomi sulla matrice dell'mRNA, ma nella parte solubile del citoplasma sotto l'influenza dei corrispondenti sistemi di sintetasi.

La traduzione diretta del materiale genetico in caso di secrezione della maggior parte degli ormoni polipeptidici porta spesso alla formazione di precursori a bassa attività: i preproormoni polipeptidici (preormoni). La biosintesi di un ormone polipeptidico consiste in due fasi distinte: la sintesi ribosomiale di un precursore inattivo sulla matrice dell'mRNA e la formazione post-traduzionale di un ormone attivo. La prima fase avviene necessariamente nelle cellule dell'adenoipofisi, mentre la seconda può avvenire anche al di fuori di essa.

L'attivazione post-traduzionale dei precursori ormonali è possibile in due modi: mediante degradazione enzimatica multistadio delle molecole dei precursori tradotti di grandi dimensioni con una diminuzione delle dimensioni della molecola dell'ormone attivato e mediante associazione non enzimatica delle subunità pro-ormonali con un aumento delle dimensioni della molecola dell'ormone attivato.

Nel primo caso, l'attivazione post-traduzionale è caratteristica dell'AKTU e della beta-lipotropina, nel secondo degli ormoni glicoproteici, in particolare delle gonadotropine e del TSH.

L'attivazione sequenziale degli ormoni proteico-peptidici ha un significato biologico diretto. In primo luogo, limita gli effetti ormonali nel sito di formazione; in secondo luogo, fornisce condizioni ottimali per la manifestazione di effetti regolatori polifunzionali con un impiego minimo di materiale genetico e costruttivo, facilitando inoltre il trasporto cellulare degli ormoni.

La secrezione di ormoni avviene, di norma, spontaneamente, non in modo continuo e uniforme, bensì impulsivamente, in porzioni separate e distinte. Ciò è apparentemente dovuto alla natura ciclica dei processi di biosintesi, deposizione intracellulare e trasporto degli ormoni. In condizioni fisiologiche normali, il processo secretorio deve fornire un certo livello basale di ormoni nei fluidi circolanti. Questo processo, come la biosintesi, è sotto il controllo di fattori specifici. La secrezione di ormoni ipofisari è determinata principalmente dai corrispondenti ormoni di rilascio dell'ipotalamo e dal livello di ormoni circolanti nel sangue. La formazione degli ormoni di rilascio ipotalamici dipende a sua volta dall'influenza dei neurotrasmettitori di natura adrenergica o colinergica, nonché dalla concentrazione degli ormoni delle ghiandole bersaglio nel sangue.

Biosintesi e secrezione sono strettamente interconnesse. La natura chimica dell'ormone e le caratteristiche dei suoi meccanismi di secrezione determinano il grado di coniugazione di questi processi. Pertanto, questo indicatore è massimo nel caso della secrezione di ormoni steroidei, che diffondono relativamente liberamente attraverso le membrane cellulari. L'entità della coniugazione nella biosintesi e secrezione di ormoni proteico-peptidici e catecolamine è minima. Questi ormoni vengono rilasciati dai granuli secretori cellulari. Una posizione intermedia in questo indicatore è occupata dagli ormoni tiroidei, che vengono secreti rilasciandoli da una forma legata alle proteine.

Pertanto, occorre sottolineare che la sintesi e la secrezione degli ormoni dell'ipofisi e dell'ipotalamo avvengono in una certa misura separatamente.

Il principale elemento strutturale e funzionale del processo secretorio degli ormoni proteico-peptidici sono i granuli o vescicole secretorie. Si tratta di formazioni morfologiche particolari di forma ovoidale di varie dimensioni (100-600 nm), circondate da una sottile membrana lipoproteica. I granuli secretori delle cellule che producono ormoni originano dal complesso del Golgi. I suoi elementi circondano il proormone o l'ormone, formando gradualmente granuli che svolgono diverse funzioni interconnesse nel sistema di processi che causano la secrezione ormonale. Possono essere il sito di attivazione dei proormoni peptidici. La seconda funzione svolta dai granuli è l'immagazzinamento degli ormoni nella cellula fino al momento dell'azione di uno specifico stimolo secretorio. La membrana dei granuli limita il rilascio degli ormoni nel citoplasma e li protegge dall'azione degli enzimi citoplasmatici che possono inattivarli. Sostanze e ioni specifici contenuti all'interno dei granuli hanno una certa importanza nei meccanismi di deposizione. Tra questi rientrano proteine, nucleotidi e ioni, il cui scopo principale è quello di formare complessi non covalenti con gli ormoni e impedirne la penetrazione attraverso la membrana. I granuli secretori possiedono un'altra qualità molto importante: la capacità di muoversi verso la periferia della cellula e di trasportare gli ormoni in essi depositati alle membrane plasmatiche. Il movimento dei granuli all'interno delle cellule avviene grazie alla partecipazione di organelli cellulari: microfilamenti (il cui diametro è di 5 nm), costituiti dalla proteina actina, e microtubuli cavi (il cui diametro è di 25 nm), costituiti da un complesso di proteine contrattili tubulina e dineina. Se è necessario bloccare i processi secretori, si utilizzano solitamente farmaci che distruggono i microfilamenti o dissociano i microtubuli (citocalasina B, colchicina, vinblastina). Il trasporto intracellulare dei granuli richiede un elevato dispendio energetico e la presenza di ioni calcio. Le membrane dei granuli e le membrane plasmatiche, con la partecipazione del calcio, entrano in contatto tra loro e il secreto viene rilasciato nello spazio extracellulare attraverso i "pori" formati nella membrana cellulare. Questo processo è chiamato esocitosi. I granuli svuotati sono in alcuni casi in grado di ricostruirsi e tornare nel citoplasma.

Il punto di innesco nel processo di secrezione degli ormoni proteico-peptidici è l'aumentata formazione di AMP (cAMP) e l'aumento della concentrazione intracellulare di ioni calcio, che penetrano la membrana plasmatica e stimolano il passaggio dei granuli ormonali alla membrana cellulare. I processi sopra descritti sono regolati sia a livello intracellulare che extracellulare. Se la regolazione intracellulare e l'autoregolazione della funzione ormonale delle cellule dell'ipofisi e dell'ipotalamo sono significativamente limitate, i meccanismi di controllo sistemico garantiscono l'attività funzionale dell'ipofisi e dell'ipotalamo in base allo stato fisiologico dell'organismo. La violazione dei processi regolatori può portare a gravi patologie delle funzioni delle ghiandole e, di conseguenza, dell'intero organismo.

Le influenze regolatorie possono essere suddivise in stimolanti e inibitorie. Tutti i processi regolatori si basano sul principio del feedback. Il ruolo principale nella regolazione delle funzioni ormonali dell'ipofisi spetta alle strutture del sistema nervoso centrale, e principalmente all'ipotalamo. Pertanto, i meccanismi fisiologici di controllo dell'ipofisi possono essere suddivisi in neurali e ormonali.

Quando si considerano i processi di regolazione della sintesi e della secrezione degli ormoni ipofisari, è necessario innanzitutto sottolineare l'ipotalamo e la sua capacità di sintetizzare e secernere neurormoni, gli ormoni di rilascio. Come indicato, la regolazione degli ormoni adenoipofisari avviene con l'ausilio di ormoni di rilascio sintetizzati in specifici nuclei dell'ipotalamo. Gli elementi a piccole cellule di queste strutture ipotalamiche presentano vie di conduzione che entrano in contatto con i vasi della rete capillare primaria, attraverso cui gli ormoni di rilascio penetrano, raggiungendo le cellule adenoipofisarie.

Considerando l'ipotalamo come un centro neuroendocrino, ovvero come il luogo in cui un impulso nervoso si trasforma in uno specifico segnale ormonale, il cui vettore sono gli ormoni di rilascio, gli scienziati studiano la possibilità dell'influenza diretta di vari sistemi di mediatori sui processi di sintesi e secrezione degli ormoni adenoipofisari. Utilizzando tecniche metodologiche migliorate, i ricercatori hanno identificato, ad esempio, il ruolo della dopamina nella regolazione della secrezione di numerosi ormoni tropici dell'adenoipofisi. In questo caso, la dopamina agisce non solo come neurotrasmettitore che regola la funzione dell'ipotalamo, ma anche come ormone di rilascio che partecipa alla regolazione della funzione dell'adenoipofisi. Dati simili sono stati ottenuti per quanto riguarda la noradrenalina, che partecipa al controllo della secrezione di ACTH. È stato ora accertato il duplice controllo della sintesi e della secrezione degli ormoni adenoipofisiotropici. Il principale punto di applicazione dei vari neurotrasmettitori nel sistema di regolazione degli ormoni di rilascio ipotalamici sono le strutture ipotalamiche in cui vengono sintetizzati. Attualmente, lo spettro di sostanze fisiologicamente attive coinvolte nella regolazione dei neurormoni ipotalamici è piuttosto ampio. Si tratta di neurotrasmettitori classici di natura adrenergica e colinergica, numerosi amminoacidi e sostanze con effetto morfino-simile, come endorfine ed encefaline. Queste sostanze costituiscono il principale collegamento tra il sistema nervoso centrale e il sistema endocrino, garantendone in ultima analisi l'unità nell'organismo. L'attività funzionale delle cellule neuroendocrine ipotalamiche può essere controllata direttamente da diverse aree del cervello tramite impulsi nervosi provenienti da diverse vie afferenti.

Recentemente, è emerso un altro problema in neuroendocrinologia: lo studio del ruolo funzionale degli ormoni di rilascio localizzati in altre strutture del sistema nervoso centrale, al di fuori dell'ipotalamo e non direttamente correlati alla regolazione ormonale delle funzioni adenoipofisarie. È stato confermato sperimentalmente che possono essere considerati sia neurotrasmettitori che neuromodulatori di numerosi processi sistemici.

Nell'ipotalamo, gli ormoni di rilascio sono localizzati in determinate aree o nuclei. Ad esempio, l'LH-RH è localizzato nell'ipotalamo anteriore e mediobasale, il TRH nell'ipotalamo medio e il CRH principalmente nelle sue sezioni posteriori. Ciò non esclude la distribuzione diffusa dei neurormoni nella ghiandola.

La funzione principale degli ormoni adenoipofisari è quella di attivare diverse ghiandole endocrine periferiche (corteccia surrenale, tiroide, gonadi). Gli ormoni ipofisari trofici - ACTH, TSH, LH e FSH, STH - causano risposte specifiche. Pertanto, il primo causa la proliferazione (ipertrofia e iperplasia) della zona fascicolare della corteccia surrenale e un aumento della sintesi di glucocorticoidi nelle sue cellule; il secondo è il principale regolatore della morfogenesi dell'apparato follicolare della tiroide, delle varie fasi di sintesi e secrezione degli ormoni tiroidei; l'LH è il principale stimolatore dell'ovulazione e della formazione del corpo luteo nelle ovaie, della crescita delle cellule interstiziali nei testicoli, della sintesi di estrogeni, progestinici e androgeni gonadici; L'FSH accelera la crescita dei follicoli ovarici, li sensibilizza all'azione dell'LH e attiva anche la spermatogenesi; l'STH, agendo come stimolatore della secrezione di somatomedine da parte del fegato, determina la crescita lineare dell'organismo e i processi anabolici; l'LTH favorisce la manifestazione dell'azione delle gonadotropine.

Va inoltre notato che gli ormoni ipofisari trofici, agendo come regolatori delle funzioni delle ghiandole endocrine periferiche, sono spesso in grado di esercitare un effetto diretto. Ad esempio, l'ACTH, in quanto principale regolatore della sintesi dei glucocorticoidi, produce una serie di effetti extrasurrenalici, in particolare lipolitici e melanocitari.

Gli ormoni di origine ipotalamo-ipofisaria, ovvero gli ormoni proteico-peptidici, scompaiono dal sangue molto rapidamente. La loro emivita non supera i 20 minuti e nella maggior parte dei casi dura 1-3 minuti. Gli ormoni proteico-peptidici si accumulano rapidamente nel fegato, dove subiscono un'intensa degradazione e inattivazione sotto l'azione di specifiche peptidasi. Questo processo può essere osservato anche in altri tessuti, oltre che nel sangue. I metaboliti degli ormoni proteico-peptidici vengono apparentemente escreti principalmente sotto forma di amminoacidi liberi, loro sali e piccoli peptidi. Vengono escreti principalmente con l'urina e la bile.

Gli ormoni hanno spesso un tropismo d'azione fisiologica piuttosto pronunciato. Ad esempio, l'ACTH agisce sulle cellule della corteccia surrenale, del tessuto adiposo e del tessuto nervoso; le gonadotropine sulle cellule delle gonadi, dell'ipotalamo e di numerose altre strutture, ovvero su organi, tessuti e cellule bersaglio. Gli ormoni dell'ipofisi e dell'ipotalamo hanno un ampio spettro d'azione fisiologica su cellule di diverso tipo e su diverse reazioni metaboliche nelle stesse cellule. Le strutture dell'organismo, in base al grado di dipendenza delle loro funzioni dall'azione di determinati ormoni, si dividono in ormono-dipendenti e ormono-sensibili. Se le prime sono completamente condizionate dalla presenza di ormoni nel processo di completa differenziazione e funzionamento, le cellule ormono-sensibili mostrano chiaramente le loro caratteristiche fenotipiche anche in assenza dell'ormone corrispondente, il cui grado di manifestazione è modulato da esso in un intervallo diverso ed è determinato dalla presenza di recettori specifici nella cellula.

L'interazione degli ormoni con le corrispondenti proteine recettoriali si riduce a un legame non covalente e reversibile tra molecole ormonali e recettoriali, con conseguente formazione di complessi proteina-ligando specifici in grado di includere molteplici effetti ormonali nella cellula. Se la proteina recettoriale è assente, essa risulta resistente all'azione delle concentrazioni fisiologiche dell'ormone. I recettori sono necessari rappresentanti periferici della corrispondente funzione endocrina, determinando la sensibilità fisiologica iniziale della cellula reattiva all'ormone, ovvero la possibilità e l'intensità di ricezione, conduzione e implementazione della sintesi ormonale nella cellula.

L'efficacia della regolazione ormonale del metabolismo cellulare è determinata sia dalla quantità di ormone attivo che entra nella cellula bersaglio sia dal livello di recettori in essa presenti.