Vaccinazione contro la tubercolosi

La tubercolosi è un grave problema nel mondo, con 24.000 persone che si ammalano e 7.000 che muoiono ogni giorno. La vaccinazione contro la tubercolosi è inclusa nel Programma Esteso di Immunizzazione dell'OMS; viene somministrata in oltre 200 paesi, di cui oltre 150 nei primi giorni dopo la nascita. La rivaccinazione viene somministrata in 59 paesi. Diversi paesi sviluppati con una bassa incidenza di tubercolosi (10 ogni 100.000 abitanti) (Stati Uniti, Canada, Italia, Spagna, Germania) vaccinano solo i gruppi a rischio.

L'incidenza della tubercolosi in Russia è aumentata da 34 nel 1991 a 85,4 ogni 100.000 abitanti nel 2002, nel periodo 2004-2007 è leggermente diminuita e si attesta tra 70 e 74 ogni 100.000 abitanti. L'incidenza dei bambini di età compresa tra 0 e 14 anni è cambiata poco negli ultimi anni (14-15 ogni 100.000 abitanti), tra tutti i malati di tubercolosi rappresentano il 3-4%, e nei bambini si verifica spesso una sovradiagnosi dovuta alle cosiddette forme minori. L'incidenza dei ragazzi di età compresa tra 15 e 17 anni è più elevata: nel 2007 era di 18,69 ogni 100.000 abitanti. Naturalmente, nelle condizioni della Russia, la vaccinazione di massa contro la tubercolosi è necessaria; la vaccinazione dei figli unici di gruppi sociali a rischio e di contatti, come avviene negli USA, in Germania e in altri paesi con bassa incidenza di tubercolosi, non è ancora accettabile per le nostre condizioni, anche se, tenendo conto della frequenza dell'osteite da BCG, è consigliabile trasferire la vaccinazione nelle aree più prospere a un'età più avanzata.

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Indicazioni per la vaccinazione contro la tubercolosi

La vaccinazione viene effettuata su neonati praticamente sani con il vaccino BCG-M all'età di 3-7 giorni. Il vaccino BCG viene utilizzato nei neonati nei territori della Federazione Russa con tassi di incidenza superiori a 80 ogni 100.000 abitanti, nonché in presenza di pazienti tubercolari nell'ambiente.

Vaccini BCG registrati in Russia

Vaccino	Contenuto	Dosaggio
BCG - vaccino vivo liofilizzato contro la tubercolosi, Microgen, Russia	1 dose - 0,05 mg in 0,1 ml di solvente (0,5-1,5 milioni di cellule vitali)	Fiale da 0,5 o 1,0 mg (10 o 20 dosi), solvente - soluzione salina 1,0 o 2,0 ml
BCG-M - vaccino antitubercolare vivo liofilizzato con un numero ridotto di cellule microbiche, Microgen, Russia	1 dose di vaccinazione - 0,025 mg in 0,1 ml di solvente (0,5-0,75 cellule vitali, cioè con un limite inferiore, come il BCG)	Fiale di vaccino da 0,5 mg (20 dosi), solvente (soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%) 2,0 ml.

I neonati con controindicazioni vengono trattati nei reparti di patologia neonatale (stadio 2), dove dovrebbero essere vaccinati prima della dimissione, il che garantirà un elevato livello di copertura vaccinale e ridurrà il numero di bambini vaccinati in clinica. I bambini non vaccinati nel periodo neonatale dovrebbero essere vaccinati entro 1-6 mesi di vita, mentre i bambini di età superiore ai 2 mesi vengono vaccinati se il test di Mantoux è negativo.

La rivaccinazione viene eseguita sui bambini tubercolinizzanti negativi di età compresa tra 7 e 14 anni che non sono infetti da tubercolosi. Con tassi di incidenza della tubercolosi inferiori a 40 ogni 100.000 abitanti, la rivaccinazione contro la tubercolosi a 14 anni viene eseguita sui bambini tubercolinizzanti negativi che non sono stati vaccinati all'età di 7 anni.

L'esperienza di VA Aksenova nella regione di Mosca ha dimostrato la legittimità della rivaccinazione non a 7, ma a 14 anni. La vaccinazione di un neonato porta a una conservazione a lungo termine (fino a 10 anni o più) dell'immunità con post-vaccinazione o infraallergia con successivo sviluppo di una maggiore sensibilità alla tubercolina. Rinviare la rivaccinazione fino all'età di 14 anni non aumenta l'incidenza della tubercolosi nei bambini e negli adolescenti nelle regioni con una situazione epidemiologica soddisfacente. Il rifiuto della rivaccinazione a 7 anni riduce il numero e la gravità delle reazioni positive al test di Mantoux, facilitando l'individuazione dell'infezione e riducendo di 4 volte il numero di errori diagnostici.

Caratteristiche del vaccino contro la tubercolosi

Il vaccino BCG contiene sia cellule vive che cellule che muoiono durante la produzione. Il vaccino BCG-M ha una percentuale maggiore di cellule vive, il che consente di utilizzare una dose inferiore per ottenere un risultato soddisfacente e ridurre al minimo le reazioni indesiderate. Entrambi i vaccini provengono dal sottoceppo di M. bovis - BCG (BCG-1 Russia), che presenta un'elevata immunogenicità e una virulenza residua media. Entrambi i preparati BCG soddisfano i requisiti dell'OMS. Condizioni di conservazione e trasporto: i preparati vengono conservati a una temperatura non superiore a 8 °C. La durata di conservazione del vaccino BCG è di 2 anni, quella del BCG-M di 1 anno.

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Metodo di somministrazione e dosaggio del vaccino antitubercolare

I vaccini BCG e BCG-M vengono somministrati per via endovenosa in una dose di 0,1 ml, ottenuta trasferendo il vaccino in una fiala utilizzando una siringa sterile con ago lungo. Il vaccino forma una sospensione entro 1 minuto dopo aver agitato 2-3 volte, viene protetto dalla luce (cilindro di carta nero) e utilizzato immediatamente.

Prima di ogni somministrazione, il vaccino viene accuratamente miscelato 2-3 volte con una siringa. Per una vaccinazione, vengono aspirati 0,2 ml (2 dosi) con una siringa sterile, quindi 0,1 ml di vaccino vengono rilasciati attraverso un ago in un batuffolo di cotone per eliminare l'aria e portare lo stantuffo della siringa alla graduazione desiderata - 0,1 ml. Una siringa può essere utilizzata per somministrare il vaccino a un solo bambino. È vietato l'uso di siringhe e aghi con data di scadenza scaduta e di iniettori senza ago. Il vaccino viene somministrato esclusivamente per via intradermica al confine tra il terzo superiore e medio della superficie esterna della spalla sinistra, previo trattamento con alcol al 70%. Sono vietati bendaggi e il trattamento del sito di iniezione con iodio e altri disinfettanti.

Efficacia del vaccino contro la tubercolosi

I micobatteri del ceppo BCG-1, moltiplicandosi nell'organismo della persona vaccinata, creano un'immunità a lungo termine contro la tubercolosi 6-8 settimane dopo la vaccinazione, fornendo protezione contro le forme generalizzate di tubercolosi primaria, ma non proteggono dalla malattia in caso di contatto ravvicinato con il bacillo escretore e non prevengono lo sviluppo di forme secondarie di tubercolosi. La vaccinazione riduce il tasso di infezione dei contatti. L'efficacia profilattica della vaccinazione nei neonati è del 70-85%, con una protezione quasi completa contro la tubercolosi disseminata e la meningite tubercolare. Un'osservazione di 60 anni su un gruppo ad alto rischio per la tubercolosi (Indiani ed Eschimesi negli Stati Uniti) ha mostrato una riduzione del 52% dell'incidenza delle persone vaccinate nell'intero periodo rispetto a coloro che hanno ricevuto un placebo (66 e 132 ogni 100.000 persone-anno). Sono in fase di sviluppo vaccini più avanzati, inclusi quelli derivati da M. hominis.

Controindicazioni all'uso del vaccino antitubercolare

La controindicazione alla vaccinazione con BCG è la prematurità (così come l'ipotrofia intrauterina di 3-4 gradi) - peso corporeo alla nascita inferiore a 2500 g. L'uso del vaccino BCG-M è consentito a partire da un peso di 2000 g. I neonati prematuri vengono vaccinati al ripristino del peso corporeo iniziale, ovvero il giorno prima della dimissione dall'ospedale di maternità (reparto di terzo stadio). Nei neonati, l'esenzione dal BCG è solitamente associata a malattia settica purulenta, malattia emolitica e gravi lesioni del sistema nervoso centrale.

Controindicazione alla vaccinazione - immunodeficienza primaria - è opportuno tenerne conto se altri bambini in famiglia hanno avuto una forma generalizzata di BCGite o sono morti per cause non chiare (probabilità di immunodeficienza). L'OMS non raccomanda la vaccinazione dei bambini di madri sieropositive prima che venga accertato il loro stato di sieropositività (sebbene raccomandi tale pratica nelle regioni con alti tassi di tubercolosi, dove è impossibile identificare i bambini sieropositivi). Sebbene i bambini sieropositivi in fase perinatale rimangano immunocompetenti a lungo e il processo di vaccinazione proceda normalmente, se sviluppano l'AIDS, potrebbe svilupparsi una BCGite generalizzata. Inoltre, durante la chemioterapia dei bambini sieropositivi, il 15-25% sviluppa una "sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria" con focolai granulomatosi multipli.

È importante evitare approcci soggettivi all'esclusione dei neonati dal BCG e organizzare le vaccinazioni nella seconda fase dell'allattamento, poiché è tra i bambini non vaccinati (sono solo il 2-4%) che si registra la maggior parte delle forme gravi di tubercolosi e fino al 70-80% di tutti i decessi.

Le controindicazioni alla rivaccinazione sono:

1. Stati di immunodeficienza, malattie maligne del sangue e neoplasie. In caso di prescrizione di immunosoppressori e radioterapia, la vaccinazione viene effettuata non prima di 12 mesi dalla fine del trattamento.
2. Tubercolosi attiva o pregressa, infezione micobatterica.
3. Reazione di Mantoux positiva e dubbia con 2 TE PPD-L.
4. Reazioni complicate a una precedente somministrazione del vaccino BCG (cicatrici cheloidi, linfoadenite, ecc.).

In presenza di una malattia acuta o di una riacutizzazione di una malattia cronica, la vaccinazione viene effettuata 1 mese dopo la sua conclusione. In caso di contatto con un paziente infetto, le vaccinazioni vengono effettuate dopo il periodo di quarantena (o il periodo massimo di incubazione).

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Reazione all'introduzione del vaccino antitubercolare e complicazioni

Reazioni

Nel sito di somministrazione intradermica di BCG e BCG-M, si sviluppa un infiltrato di 5-10 mm di dimensioni con un nodulo al centro e una crosta simile al vaiolo, talvolta una pustola o una piccola necrosi con scarsa secrezione sierosa. Nei neonati, la reazione compare dopo 4-6 settimane; dopo la rivaccinazione, a volte già nella prima settimana. La reazione inversa si verifica entro 2-4 mesi, a volte anche più a lungo; il 90-95% dei vaccinati presenta una cicatrice di 3-10 mm di dimensioni.

Complicazioni

Le complicazioni si dividono in 4 categorie:

1. Lesioni locali (infiltrati sottocutanei, ascessi freddi, ulcere) e linfoadenite regionale.
2. Infezione persistente e disseminata da BCG senza esito fatale (lupus, osteite, ecc.).
3. Infezione disseminata da BCG, una lesione generalizzata con esito fatale, che si osserva nell'immunodeficienza congenita.
4. Sindrome post-BCG (manifestazioni di una malattia che si verificano subito dopo la vaccinazione con BCG, principalmente di natura allergica: eritema nodoso, granuloma anulare, eruzioni cutanee, ecc.).

Tra tutte le complicazioni post-vaccinazione in Russia, la maggior parte è associata al BCG; il loro numero è di circa 300 casi all'anno (0,05-0,08% dei vaccinati).

La diminuzione dell'indicatore rispetto al 1995 si è verificata nel contesto dell'introduzione di un nuovo metodo di registrazione, come testimonia l'aumento del numero di complicanze nel 1998-2000.

Tra i bambini con complicazioni locali, i vaccinati con BCG sono 3 volte più numerosi dei vaccinati con BCG-M, il che indica una maggiore reattogenicità dei primi (anche se non ci sono dati precisi sulla proporzione di quelli vaccinati con vaccini diversi), che è servita da base per il passaggio all'uso del BCG-M per la vaccinazione dei neonati.

Tasso di complicazioni ogni 100.000 abitanti nel 1995 e nel 2002-2003.

Complicazione	Vaccinazione		Rivaccinazione
	1995	2002-03	1995	2002-03
Linfadenite	19.6	16.7	2.9	1.8
Infiltrarsi	2.0	0,2	1,1	0,3
Ascesso freddo	7.8	7.3	3.9	3.2
Ulcera	1.0	0,3	2.5	0,7
Cheloide, cicatrice	0,2	0,1	0,6	0,2
Osteite	0,1	3.2	-	-
BCG-ite generalizzata	-	0,2	-	-
Tutto	30.9	28.1	10.9	6.1

Solo il 68% dei bambini con complicazioni derivanti da vaccinazioni per la prima volta è stato vaccinato in maternità, il 15% in policlinico, sebbene solo il 3% dei bambini venga vaccinato lì. Ovviamente, ciò è dovuto alla minore esperienza con le iniezioni intradermiche tra gli infermieri dei policlinici; il rischio di complicazioni nel personale appositamente formato è 4 volte inferiore rispetto a quello che non ha seguito la formazione. Il numero sproporzionatamente elevato di bambini con complicazioni vaccinati in policlinico impone la necessità di garantire la massima copertura vaccinale dei bambini prima della dimissione dalla maternità o dal reparto di neonatologia.

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Forme cliniche delle complicanze post-vaccinazione

Ulcera: difetto della pelle e del tessuto sottocutaneo nel sito di somministrazione del vaccino, di dimensioni comprese tra 10 e 30 mm, con margini non completamente definiti. Le ulcere sono raramente (2,7%) considerate una complicanza grave. Le ulcere sono più frequenti durante la rivaccinazione; il BCG-M non causa praticamente ulcere.

Infiltrato di 15-30 mm o più, può presentare ulcerazione al centro, spesso con ingrossamento dei linfonodi regionali. Questa complicanza è raramente riscontrata (1,5%); un bambino su tre con infiltrato è stato vaccinato in clinica.

L'ascesso freddo (scrofuloderma) è una formazione indolore con fluttuazione senza alterazioni cutanee, spesso con linfonodi ascellari ingrossati, raramente con fistola. Nella forma non fistolosa, il 76% dei casi riguardava bambini di età inferiore a 1 anno, il 16% bambini di età compresa tra 5 e 7 anni, l'8% bambini di età compresa tra 13 e 14 anni. Solo il 60% dei neonati è stato vaccinato in ospedale, il 40% in clinica.

Linfadenite - si verifica principalmente nei bambini piccoli. L'ingrossamento dei linfonodi è indolore, superiore a 10 mm (all'estero si considerano solo quelli superiori a 15 mm); una dimensione di 20-40 mm è stata osservata nel 17% dei bambini. La loro consistenza è inizialmente morbida, successivamente densa. La pelle sopra di essi è invariata o rosata. Il processo può essere accompagnato da caseificazione con irruzione di masse caseose verso l'esterno e formazione di una fistola. L'80% dei bambini è stato vaccinato in ospedale, il 10% in clinica, il 2,4% in ospedale, il 4% a scuola. La percentuale di quelli vaccinati con il vaccino BCG - 84% - era significativamente più alta rispetto ai bambini con infiltrati e ascessi. Localizzazione: nell'87% - ascellare sinistro, nel 5% - sopra-, raramente - linfonodi succlavi a sinistra, nell'ascella cervicale e destra.

Forme fistolose di linfoadenite sono state osservate solo nei bambini di età inferiore a 1 anno dopo la vaccinazione. Il 90% dei bambini è stato vaccinato presso la maternità, il 10% in clinica e il 90% con il vaccino BCG.

La cicatrice cheloide è una formazione tumorale nel sito di somministrazione del vaccino, che si innalza al di sopra del livello cutaneo. A differenza di una cicatrice durante il normale corso della vaccinazione, un cheloide ha una consistenza cartilaginea con capillari chiaramente visibili e una superficie liscia e lucida, di colore variabile dal rosa pallido, al rosa con una sfumatura bluastra, al marroncino; a volte è accompagnata da prurito. Rappresenta l'1,5% del numero totale di complicanze, 3/4 delle quali dopo la seconda vaccinazione e solo 1/4 dopo la prima.

L'osteite è un focolaio isolato nel tessuto osseo, localizzato più spesso nel femore, nell'omero, nello sterno e nelle costole.

Sebbene per dimostrare la connessione tra osteite e BCG sia necessario ottenere una coltura di micobatteri e tipizzarla, l'Ordinanza del Ministero della Salute e dello Sviluppo Sociale della Federazione Russa n. 109 del 21 marzo 2003 stabilisce che "se è impossibile verificare l'agente eziologico M. bovis BCG, la diagnosi di complicanza post-vaccinazione viene stabilita sulla base di un esame completo (clinico, radiologico, di laboratorio)". Un criterio pratico che consente di supporre ragionevolmente l'eziologia post-vaccinazione del processo osseo è la limitazione della lesione a un bambino di età compresa tra 6 mesi e 1-2 anni, che non presenti altre lesioni tubercolari. Questo approccio è del tutto giustificato, poiché l'infezione tubercolare a questa età è accompagnata dallo sviluppo di forme generalizzate e/o polmonari della malattia e le lesioni ossee, se presenti, sono multiple (Spina ventosa). Fino a poco tempo fa, molti casi di osteite da BCG in Russia venivano registrati come tubercolosi ossea, il che ne consentiva il trattamento gratuito; pertanto, la segnalazione di 132 casi di osteite in 7 anni dovrebbe essere confrontata con il numero di casi di "tubercolosi ossea isolata" nei bambini di età compresa tra 1 e 2 anni. La necessità di diagnosticare la tubercolosi ossea anziché l'osteite da BCG è venuta meno con la pubblicazione dell'Ordinanza del Ministero della Salute della Federazione Russa del 21.03.2003 n. 109, che molto probabilmente ha portato a un aumento delle registrazioni di osteite da BCG, la cui quota tra tutte le complicanze ha raggiunto il 10%.

Nel 2002-2003 sono stati registrati 63 casi di osteite e, nello stesso anno, sono stati identificati 163 casi di tubercolosi ossea isolata in bambini di età inferiore ai 2 anni, per un totale di 226 casi. In questi anni sono stati vaccinati 2,7 milioni di neonati, quindi, convertita al numero di vaccinati primari, la frequenza è risultata di 9,7 ogni 100.000.

Secondo fonti straniere, la frequenza di osteite e forme disseminate non letali dopo la vaccinazione con BCG presenta un intervallo molto ampio, secondo l'OMS: da 1:3.000 a 1:100 milioni, ma è indicato anche un intervallo più limitato: 0,37-1,28 per milione di vaccinati. I nostri dati sulla frequenza di osteite sono confrontabili solo con i dati pubblicati all'epoca in Svezia (1,2-19,0 per 100.000 vaccinati), Repubblica Ceca (3,7) e Finlandia (6,4-36,9), che sono serviti da base per l'annullamento della vaccinazione con BCG in quei Paesi; in Cile, con una frequenza di osteite di 3,2 per 100.000, la vaccinazione dei neonati non è stata interrotta.

I casi di osteite sono stati osservati principalmente in bambini di età inferiore a 1 anno. La maggior parte dei bambini è stata vaccinata in ospedale (98%). L'85% dei pazienti ha ricevuto il vaccino BCG, il 15% il vaccino BCG-M. Nel 94% dei bambini è stato necessario un trattamento chirurgico.

Durante l'esame immunologico (Istituto di Immunologia del Ministero della Salute e dello Sviluppo Sociale della Federazione Russa) di 9 bambini affetti da osteite, è stata rilevata una malattia granulomatosa cronica (CGD) in 1 bambino e un deficit di produzione di interferone-γ in 4 bambini. I restanti bambini presentavano alterazioni meno gravi nel sistema dell'interferone-γ: fattori di inibizione, alterata attività recettoriale, difetto del recettore dell'IL-12 e deficit di molecole di superficie coinvolte nella risposta al PHA. È noto che questi difetti vengono rilevati nelle complicanze generalizzate del BCG e i loro portatori sono caratterizzati da una maggiore suscettibilità alle infezioni micobatteriche. Pertanto, non vi è motivo di associare queste complicanze a difetti nella tecnica vaccinale, alla combinazione di vaccinazioni antitubercolare ed epatite B nei neonati e, soprattutto, alla qualità del vaccino (i casi di osteite sono isolati e si verificano quando si utilizzano diverse serie di vaccini).

La BCG-ite generalizzata è la complicanza più grave della vaccinazione con BCG e si verifica nei neonati con difetti dell'immunità cellulare. Autori stranieri riportano una frequenza di BCG-ite generalizzata pari a 0,06-1,56 casi per milione di vaccinati.

In Russia, nell'arco di 6 anni, sono state registrate 4 di queste complicanze (lo 0,2% del totale). Durante questo periodo, circa 8 milioni di neonati hanno ricevuto la vaccinazione primaria, quindi la frequenza di BCG-ite generalizzata è stata di circa 1 ogni milione di vaccinazioni.

Nella maggior parte dei casi, ai bambini viene diagnosticata la malattia granulomatosa cronica, meno frequentemente la sindrome da iper-IgM o l'immunodeficienza combinata totale (un bambino è stato sottoposto con successo a trapianto di midollo osseo). I maschi rappresentavano l'89% dei casi, il che è naturale, poiché la malattia granulomatosa cronica ha una trasmissione ereditaria legata al cromosoma X. Tutti i bambini avevano meno di un anno di età. I bambini venivano vaccinati il più delle volte in ospedale con vaccini BCG o BCG-M.

La possibile interazione tra il vaccino BCG e quello contro l'epatite B somministrati in epoca neonatale è oggetto di discussione da diversi anni. La maggior parte degli esperti, basandosi su dati nazionali ed esteri, ha escluso la possibilità di un effetto sfavorevole di tale combinazione, non supportata da dati concreti. Questa posizione è stata confermata dall'Ordinanza n. 673 del 30 ottobre 2007.

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