Granulomatosi di Wegener: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

La granulomatosi di Wegener (sin.: granuloma gangrenoso, granuloma centrofacciale) è una grave malattia granulomatosa autoimmune, a insorgenza spontanea, che si basa su una vasculite necrotica con danni ai piccoli vasi delle vie respiratorie superiori, in particolare alla mucosa della cavità nasale e ai reni.

Epidemiologia della granulomatosi di Wegener

La granulomatosi di Wegener è piuttosto rara e colpisce in egual misura uomini e donne (età media 25-45 anni). L'incidenza è di 0,05-3 casi ogni 100.000 persone.

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Cause della granulomatosi di Wegener

La causa della granulomatosi di Wegener rimane sconosciuta.

La granulomatosi di Wegener è correlata alla vasculite associata agli ANCA, pertanto la rilevazione degli ANCA nel siero, che fungono da fattori patogenetici della malattia, può essere considerata un marcatore specifico di questa patologia. La malattia altera i processi di regolazione della produzione di citochine (TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12).

Le alterazioni patomorfologiche sono rappresentate dalla necrosi fibrinoide della parete vascolare con sviluppo di infiltrazione leucocitaria perivascolare attorno ai focolai necrotici e successiva formazione di granulomi contenenti macrofagi, linfociti e cellule multinucleate giganti.

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Patomorfologia della granulomatosi di Wegener

Si riscontrano due tipi di alterazioni: granuloma necrotico e vasculite necrotica. Il granuloma è un focolaio necrotico di dimensioni variabili circondato da un infiltrato polimorfonucleato contenente granulociti neutrofili, linfociti e plasmacellule, occasionalmente granulociti eosinofili. Le cellule epitelioidi sono scarse o assenti. Sono presenti cellule giganti multinucleate del tipo da corpo estraneo. La vasculite necrotica colpisce piccole arterie e vene, nelle quali si sviluppano successivamente alterazioni alterative, essudative e proliferative. È caratteristica la necrosi fibrinoide delle pareti vasali, infiltrate principalmente da granulociti neutrofili con disintegrazione nucleare ("polvere nucleare"). La distruzione delle pareti può essere accompagnata da trombosi del vaso con formazione di aneurismi acuti, talvolta rotti, che portano a emorragie. Particolarmente comune nella granulomatosi di Wegener è la vasculite microcircolatoria, prevalentemente produttiva, localizzata a livello di reni, polmoni e strato adiposo sottocutaneo. A livello cutaneo si riscontra una vasculite necrotica con trombosi e ulcerazione centrale, inclusi focolai di porpora. Nell'area delle lesioni ulcerative, della cute e dei linfonodi sottocutanei, si riscontrano solitamente granulomi necrotici e vasculite necrotica. La proliferazione del rivestimento interno dei vasi sanguigni può portare all'obliterazione del loro lume.

La malattia si differenzia dalla periarterite nodulare, in cui sono colpite anche arterie e vene, principalmente di medio calibro, e si osservano alterazioni granulomatose necrotiche. Tuttavia, nella granulomatosi di Wegener, le piccole arterie e vene sono maggiormente interessate rispetto alla periarterite e i granulomi sono sempre soggetti a necrosi. Nelle fasi iniziali, è molto difficile differenziare queste due malattie; successivamente, nella granulomatosi di Wegener, si riscontrano solitamente granulomi con granulociti eosinofili, oltre a cellule epitelioidi e giganti disposte radialmente attorno alla zona di necrosi.

Istogenesi della granulomatosi di Wegener

La maggior parte degli autori associa la patogenesi della granulomatosi di Wegener a disturbi immunitari che portano a una reazione vascolare iperergica, come dimostrato dal rilevamento di immunocomplessi fissi (IgG) e componenti del complemento (C3) nelle lesioni, in particolare nei reni, utilizzando il metodo dell'immunofluorescenza. Depositi granulari sono stati trovati lungo le membrane basali, che sono immunocomplessi. Complessi antigene-anticorpo sono stati rilevati a livello sottoepidermico mediante microscopia elettronica. SV Gryaznov et al. (1987) ritengono che la difesa antibatterica sia alterata in questa malattia, probabilmente a causa di un difetto dei neutrofili, che contribuisce allo sviluppo dell'infezione. Sono stati rilevati autoanticorpi citofili contro le strutture citoplasmatiche dei granulociti neutrofili (ANCA) e, in misura minore, dei monociti, precedentemente considerati specifici di questa malattia; Tuttavia, la loro specificità è attualmente messa in discussione, poiché questi anticorpi vengono rilevati in altre vasculiti (arterite di Takayasu, arterite di Kawasaki, ecc.).

Sintomi della granulomatosi di Wegener

Si sviluppa più spesso negli adulti, ma può essere osservata anche nei bambini. Si distingue tra forme generalizzate, borderline e localizzate (granuloma maligno del viso). Alcuni autori considerano la forma localizzata una malattia indipendente. Nella forma generalizzata, oltre alle lesioni necrotiche delle mucose del naso, dei seni paranasali e delle vie respiratorie superiori, che portano a un'estesa distruzione, si osservano alterazioni degli organi interni (polmoni, reni, intestino) causate da danni a piccole arterie e vene. Focolai calcifici si riscontrano nei polmoni e glomerulonefrite focale o diffusa nei reni. Nella forma borderline si osservano gravi alterazioni polmonari ed extrapolmonari (inclusa la cute), ma senza un danno renale pronunciato. Nella forma localizzata, predominano alterazioni cutanee con marcata distruzione dei tessuti facciali.

I principali sintomi clinici della granulomatosi di Wegener comprendono alterazioni ulcerativo-necrotiche delle vie respiratorie superiori (rinite ulcerativo-necrotica, laringite, sinusite), trachea e bronchi, nonché danni ai polmoni e ai reni.

Per lungo tempo si è ritenuto che le alterazioni patologiche cardiache fossero piuttosto rare nella granulomatosi di Wegener e non influenzassero la prognosi. Ciò è dovuto al decorso lieve o asintomatico del danno cardiaco. Pertanto, il decorso asintomatico della coronaropatia è caratteristico della granulomatosi di Wegener; sono stati descritti casi di sviluppo di infarto miocardico indolore. Tuttavia, è stato dimostrato che il danno coronarico si verifica nel 50% dei pazienti (secondo una serie di autopsie). Un risultato più tipico della coronaropatia può essere la cardiomiopatia dilatativa (DCM). Occasionalmente si osservano miocardite granulomatosa, difetti valvolari e pericardite, che possono essere spiegati dal coinvolgimento di piccole areole dell'apparato valvolare e del pericardio. L'ipertensione arteriosa si osserva nei pazienti con una variante generalizzata della malattia con coinvolgimento dei reni nel processo patologico.

La cute è coinvolta secondariamente nel processo in circa il 50% dei pazienti. Sono presenti estese lesioni ulcerative-necrotiche della parte centrale del viso a causa della diffusione del processo dalla cavità nasale; lesioni ulcerative della mucosa orale; principalmente, nelle fasi avanzate del processo possono essere presenti eruzioni cutanee polimorfe: petecchie, ecchimosi, elementi eritemato-papulari, nodulari-necrotici, lesioni ulcerative-necrotiche come piodermite gangrenosa sul tronco e sulle porzioni distali degli arti. La prognosi è sfavorevole. È stato descritto lo sviluppo di un processo tumorale generalizzato sotto forma di istiocitosi maligna sullo sfondo della terapia immunosoppressiva della malattia.

Lesioni cutanee simili, ma solitamente senza componente emorragica, si possono osservare nella cosiddetta linfomatosi granulomatosa, che si differenzia dalla granulomatosi di Wegener per la lesione prevalentemente polmonare senza alterazioni delle vie respiratorie superiori ed eventualmente dei reni, per un rischio aumentato di sviluppare linfomi e per la presenza di linfociti atipici negli infiltrati polimorfici.

Classificazione della granulomatosi di Wegener

A seconda del quadro clinico, si distinguono forme localizzate (danno isolato agli organi otorinolaringoiatrici, occhi), limitate (manifestazioni sistemiche senza glomerulonefrite) e generalizzate. Nel 1976 è stata proposta la classificazione ELK (De Remee R. et al.), secondo la quale si distinguono le varianti "incomplete" (danno isolato agli organi otorinolaringoiatrici o ai polmoni) e "complete" (danno a due o tre organi: E - organi otorinolaringoiatrici, L - polmoni, K - reni).

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Diagnosi della granulomatosi di Wegener

I dati di laboratorio non mostrano anomalie specifiche della granulomatosi di Wegener.

• Esami clinici del sangue (lieve anemia normocromica, leucocitosi neutrofila, trombocitosi, aumento della VES).
• Biochimica del sangue (aumento dei livelli di proteina C-reattiva, correlato al grado di attività della malattia).
• Studio immunologico (rilevamento di ANCA nel siero sanguigno).

Per la conferma morfologica della diagnosi di granulomatosi di Wegener, ai pazienti viene mostrata una biopsia della mucosa delle vie respiratorie superiori, del tessuto polmonare (aperta o transbronchiale), del tessuto periorbitale e, in casi più rari, una biopsia renale.

Per diagnosticare la granulomatosi di Wegener si utilizzano i seguenti criteri di classificazione proposti da R. Leavitt et al. (1990):

• infiammazione del naso e della bocca (ulcere orali, secrezione purulenta o sanguinolenta dal naso);
• rilevamento di noduli, infiltrati o cavità su una radiografia del torace;
• microematuria (>5 globuli rossi nel campo visivo) o accumulo di globuli rossi nel sedimento urinario;
• biopsia - infiammazione granulomatosa della parete arteriosa o nello spazio perivascolare ed extravascolare.

La presenza di due o più criteri permette di formulare una diagnosi di granulomatosi di Wegener (sensibilità - 88%, specificità - 92%).

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Trattamento della granulomatosi di Wegener

La monoterapia con glucocorticoidi non è indicata nella granulomatosi di Wegener. Si raccomanda la somministrazione combinata di glucocorticoidi e ciclofosfamide orale. Il trattamento con ciclofosfamide deve essere continuato per almeno 1 anno dopo il raggiungimento della remissione, data la necessità di monitorare gli effetti collaterali (complicanze infettive polmonari e cancro alla vescica). Metotrexato e micofenolato mofetile possono essere utilizzati nei pazienti senza nefrite rapidamente progressiva e grave danno polmonare [con intolleranza alla ciclofosfamide (ciclofosfamide), per mantenere la remissione]. Nei casi gravi, si prescrivono terapia pulsata con ciclofosfamide e glucocorticoidi e plasmaferesi.

Per mantenere la remissione della granulomatosi di Wegener in forme limitate e nella fase iniziale della malattia, nonché per prevenire complicazioni infettive, viene prescritto il cotrimoxazolo (sulfametoxazolo + trimetoprim).

Prognosi della granulomatosi di Wegener

In assenza di terapia, la sopravvivenza media dei pazienti è di 5 mesi. Il trattamento con soli glucocorticoidi aumenta l'aspettativa di vita a 12 mesi. Con la prescrizione di combinazioni di glucocorticoidi e ciclofosfamide, così come con l'esecuzione della plasmaferesi, la frequenza delle riacutizzazioni non supera il 39%, la mortalità è del 21% e la sopravvivenza a cinque anni è del 70%.

Storia del problema

La malattia fu identificata come forma nosologica indipendente da F. Wegener all'inizio degli anni '30. Nel 1954, G. Godman e W. Churg proposero una triade diagnostica per questa malattia (vasculite polmonare e sistemica, nefrite, granulomatosi necrotizzante dell'apparato respiratorio).

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