La scelta di un farmaco per il trattamento dell'osteoartrite

La farmacoeconomia è una scienza il cui obiettivo è la valutazione economica dell'efficacia, dei costi e dei risultati associati all'uso dei farmaci. Nei paesi dell'Europa occidentale, si è sviluppata a partire dagli anni '60-'70 del XX secolo.

L'oggetto della ricerca in farmacoeconomia è:

1. risultati della farmacoterapia, se possibile, conducendo un'analisi comparativa di almeno due diversi regimi di trattamento (tecnologie),
2. sicurezza ed efficacia dei nuovi farmaci,
3. costi economici della conduzione della farmacoterapia e della diagnostica,
4. statistiche farmacoepidemiologiche che riflettono la relazione tra l'esposizione a un farmaco e il suo profilo beneficio/rischio durante il trattamento di una particolare malattia in una popolazione specifica dopo che il farmaco è stato introdotto sul mercato,
5. dati provenienti da studi clinici randomizzati di un farmaco in un gruppo di pazienti (popolazione),
6. dati sulla fornitura farmaceutica ai pazienti, analisi dei consumi e previsione del fabbisogno di un medicinale,
7. il fabbisogno di farmaci (calcolato in termini assoluti e relativi, nonché in termini di indicatori economici).

Gli oggetti di studio della farmacoeconomia sono:

1. costi (in termini di valore) per una farmacoterapia efficace utilizzando diverse tecnologie, dove una delle tecnologie è associata alla farmacoterapia, mentre l'altra può includere misure terapeutiche aggiuntive,
2. l'efficacia della farmacoterapia espressa in parametri biologici di salute (ad esempio, variazioni dei livelli di glicemia nei pazienti con diabete, livelli di lipidemia, prolungamento della vita),
3. l'efficacia dei regimi terapeutici (determinata mediante studi farmacoepidemiologici; durante l'osservazione vengono registrati sia gli indicatori di efficacia del farmaco sia tutti gli effetti collaterali osservati nella popolazione).

La struttura generale dei costi economici delle malattie si divide in diretti, indiretti e aggiuntivi.

1. I costi diretti includono:
   • Costi della diagnosi della malattia.
   • Il costo del farmaco necessario per il ciclo di trattamento.
   • Costo delle analisi di laboratorio.
   • Costi per eliminare gli effetti collaterali di un farmaco.
   • Costo per giorno di pernottamento.
   • Stipendi del personale sanitario.
   • Costi per la consegna dei medicinali e l'alimentazione dei pazienti.
   • Spese per il pagamento delle prestazioni di invalidità (dai fondi di previdenza sociale).
2. Costi medici indiretti - relativi al danno economico derivante dalla riduzione del tempo di lavoro del paziente o dalla sua morte prematura. Si tratta di costi legati all'incapacità di un cittadino, durante la malattia, di essere utile alla società e di partecipare al processo produttivo.
3. Ulteriori costi immateriali associati alla malattia sono causati dalle esperienze psico-emotive del paziente e dal peggioramento della sua qualità di vita (per tali motivi, sono difficili da quantificare).

I costi economici dell'osteoartrite sono di particolare interesse a causa dell'elevato onere medico, sociale ed economico che questa malattia (insieme all'artrite reumatoide) comporta per la società.

Uno studio sui costi delle malattie muscoloscheletriche (artrite) negli Stati Uniti

Anno	Costi per i pazienti con artrite
	Totale, miliardi di dollari	Diretto, % dei costi totali
1992	64,8	23
1995	82.4	23.6

Nota: *Il 59% dei costi diretti riguardava l'assistenza sociale ai pazienti e le visite del personale infermieristico; il 15,5% dei costi diretti riguardava il trattamento farmacologico e la maggior parte di questi era dovuta all'uso di FANS.

Negli ultimi anni si è assistito a una crescita intensa della ricerca farmacoeconomica, dovuta a una serie di ragioni, tra cui: l'aumento dei costi sanitari, la necessità di risolvere il problema del trattamento di numerose malattie (HIV, cancro), l'emergere di nuove tecnologie, il miglioramento della qualità della vita, l'aumento dell'aspettativa di vita e l'urgente necessità di analizzare il rapporto costo/efficacia.

I seguenti metodi di analisi farmacoeconomica sono fondamentali per la farmacoeconomia:

1. "Analisi costo-efficacia" (CEA) - valuta le variazioni di qualsiasi parametro che cambia in una condizione patofisiologica, ad esempio: gli indicatori della pressione sanguigna, nonché una riduzione dei costi finanziari.
2. L'"analisi costi-benefici" (ACB) è un'analisi economica del rapporto costi-benefici, in cui il beneficio ottenuto dall'uso di un farmaco specifico viene espresso in termini monetari attraverso i costi, se i risparmi sui costi diretti non sono immediatamente evidenti.
3. L'analisi costo-utilità (CUA) è un'analisi in cui gli effetti vengono espressi in termini di utilità per il consumatore e vengono stimati i costi di un ulteriore aumento dell'aspettativa di vita (ad esempio, il costo di un anno aggiuntivo di vita intera) o di un altro indicatore di valore per il paziente.
4. La "minimizzazione dei costi" è una valutazione della riduzione dei costi finanziari del trattamento.
5. Analisi del rapporto tra i costi economici del trattamento e la qualità della vita del paziente, valutata tramite l'indicatore del numero aggiuntivo di anni di qualità di vita standard (indice QALY - Quality Adjusted Life Years).

Le valutazioni farmacoeconomiche possono essere utilizzate, in particolare, per prendere decisioni su specifiche tecnologie (standard) di trattamento, registrazione e acquisto di un farmaco, prezzo, nella valutazione dei risultati di studi clinici, ecc. Pertanto, spesso un ciclo completo di trattamento con un farmaco più costoso costa al paziente significativamente meno rispetto all'utilizzo di un farmaco più economico, a causa della rapida e persistente manifestazione dell'effetto terapeutico e della riduzione della durata dell'ospedalizzazione, poiché il costo dei farmaci rappresenta solo il 10-20% dei costi ospedalieri totali.

L'esecuzione di valutazioni specialistiche sui farmaci include la valutazione dei seguenti parametri:

• Effetti clinici immediati.
• Frequenza delle complicazioni.
• Anni di vita salvati.
• Frequenza di invalidità secondo i rapporti VTEK sull'incapacità al lavoro.
• Cambiamento nella qualità della vita.
• Ha risparmiato anni di vita "di qualità".
• Soddisfazione delle aspettative o preferenze del paziente (il 40% è considerato normale).
• Indicatori socio-demografici.
• Costi di bilancio.

I risultati ottenuti vengono interpretati in calcoli che servono come base per sviluppare un elenco di farmaci essenziali e linee guida nazionali per i medici sull'uso dei farmaci, elaborare protocolli per la gestione dei pazienti, sviluppare prontuari farmaceutici e compilare elenchi di prontuari.

Un esempio di studio farmacoeconomico è la valutazione economica di meloxicam rispetto a diclofenac, piroxicam e rofecoxib condotta nel Regno Unito, sulla base della quale sono state modellate strategie terapeutiche per il trattamento dell'osteoartrite. L'analisi costo/efficacia di due FANS tradizionali e più frequentemente prescritti (diclofenac e piroxicam a rilascio modificato) e di due nuovi inibitori della COX-2 (meloxicam e rofecoxib), nonché una valutazione dell'impatto di questi farmaci sul bilancio del sistema sanitario nazionale del Regno Unito, mostra quanto segue.

Le seguenti premesse sono servite da base per lo svolgimento dello studio:

• Il mercato globale dei FANS per il trattamento dell'osteoartrite e dell'artrite reumatoide è pari a 12,1 miliardi di dollari;
• Le malattie reumatiche rappresentano una delle cause più comuni di visita dal medico di base e colpiscono una persona su dieci in tutto il mondo;
• Nel 1998 sono state scritte 33 milioni di prescrizioni per patologie muscoloscheletriche per un valore di 254 milioni di sterline;
• Nel 1997, il costo totale dell'artrite (somma dei costi diretti e indiretti) era di 733 milioni di sterline;
• L'osteoartrite è la causa più importante di disabilità, al secondo posto dopo le malattie cardiovascolari come causa di disabilità grave;
• Nel Regno Unito ogni anno vengono diagnosticati 500-600 nuovi casi di osteoartrite ogni 250.000 persone;
• la prevalenza dell'osteoartrite aumenta dal 2% nelle donne di età inferiore ai 45 anni al 30% nella fascia di età 45-64 anni e fino al 68% oltre i 65 anni;
• per gli uomini queste cifre sono rispettivamente del 3,25 e del 58%;
• È stato stabilito che circa il 50% di tutti i FANS prescritti sono destinati al trattamento del dolore causato dall'osteoartrite, il 15% da quello causato dall'artrite reumatoide;
• Il meloxicam è stato lanciato sul mercato del Regno Unito nel 1996;
• Studi farmacologici in vitro e sperimentali hanno dimostrato che il meloxicam è un inibitore selettivo della COX-2;
• Il meloxicam provoca meno effetti collaterali gastrointestinali rispetto ai FANS tradizionali come il diclofenac;
• l'efficacia del meloxicam e del rofecoxib è equivalente a quella dei FANS tradizionali;
• L'uso dei FANS è associato a effetti collaterali che vanno dalla lieve dispepsia agli effetti ulcerogeni e alle relative complicazioni sotto forma di perforazione e sanguinamento, nonché a complicazioni a carico di reni, fegato e sistema cardiovascolare nei pazienti a rischio.

Poiché non è stato possibile raccogliere dati sui quattro FANS nello stesso arco di tempo, sono stati esaminati due periodi di prova: 4 settimane e 6 mesi.

Periodo di studio di 4 settimane. I dati su meloxicam, diclofenac e piroxicam (incidenza di eventi avversi e durata dell'ospedalizzazione in un periodo di 4 settimane) si basavano sui risultati di 2 ampi studi clinici randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, MELISSA e SELECT (meloxicam 7,5 mg è stato confrontato con i FANS non selettivi diclofenac MR - 100 mg e piroxicam - 20 mg). Entrambi gli studi riflettevano l'analisi della prescrizione di FANS. Nello studio MELISSA, 4635 pazienti hanno ricevuto meloxicam e 4688 pazienti hanno ricevuto diclofenac, nello studio SELECT, 4320 pazienti hanno ricevuto meloxicam e 4336 pazienti hanno ricevuto piroxicam. I pazienti inclusi negli studi avevano più di 18 anni e avevano ricevuto una diagnosi di osteoartrite, che colpiva principalmente le articolazioni di anca, ginocchio, arti superiori e colonna vertebrale nella fase acuta.

Periodo di studio di 6 mesi. Dati comparabili per rofecoxib sono stati raccolti in un periodo di 6 mesi. I dati per rofecoxib e diclofenac sono stati ottenuti dal Medical Advisory Report della FDA (Studio 069, n=2812). I dati a 6 mesi per meloxicam si basavano sui risultati di due studi in doppio cieco che utilizzavano il farmaco alla dose di 7,5 mg (n=169) e alla dose di 15 mg (n=306). È opportuno notare che il rapporto della FDA includeva dati solo sugli eventi avversi gastrointestinali, mentre i due studi clinici per meloxicam includevano dati su tutti gli eventi avversi.

Dati comparativi sulla frequenza di sviluppo di eventi avversi (EA) a carico del tratto digerente durante l'assunzione di FANS (meloxicam e diclofenac) (secondo lo studio MELISSA)

Indicatore	Meloxicam 7,5 mg	Diclofenac 100 mg
Numero di pazienti che assumono FANS	35	4688
Numero di ricoveri ospedalieri per eventi avversi	3 (0,06%)	11 (0,23%)
Degenza media ospedaliera dovuta ad eventi avversi	1,7 giorni	11,3 giorni
Numero totale di giorni di ricovero ospedaliero per eventi avversi	5	121
Numero totale di giorni trascorsi in terapia intensiva a causa di EP	0	31

Per modellare il costo del trattamento con ciascun FANS è stato utilizzato un modello, denominato anche "albero decisionale", tenendo conto dei seguenti fattori:

1. I fattori di rischio per lo sviluppo di effetti collaterali gastrointestinali includono età, storia di ulcera peptica e uso concomitante di corticosteroidi e anticoagulanti.
2. Circa il 25% dei soggetti che assumono FANS presenta ulcere confermate endoscopicamente.
3. Sebbene gli effetti collaterali gravi (ulcera, emorragia, perforazione) siano relativamente rari, possono causare la morte.
4. Ogni anno negli Stati Uniti la gastropatia indotta dai FANS è causa di oltre 70.000 ricoveri ospedalieri e più di 7.000 decessi.

Sebbene l'incidenza di sanguinamento, ulcerazione e perforazione sia bassa, i costi associati possono essere significativi (laparoscopia £ 848-£ 1200, endoscopia £ 139-£ 200, ricovero in terapia intensiva £ 910-£ 2500).

Costo dei vari FANS per un ciclo di trattamento di 28 giorni

Preparazione	Costo dei FANS per ciclo di trattamento (£)
Diclofenac MR 100 mg	9.36
Piroxicam 20 mg	3,95
Meloxicam 7,5 mg	9.33
Rofecoxib	21.58

Costo del trattamento con diversi FANS per paziente

Preparazione	Costo per paziente (GBP)
Diclofenac MR 100 mg	51
Piroxicam 20 mg	35
Meloxicam 7,5 mg	30

Nota: il costo è stato calcolato in base ai prezzi del 1998.

I risultati di uno studio di 6 mesi hanno dimostrato che il meloxicam era più economico da trattare (146 sterline) rispetto al rofecoxib (166 sterline), con un conseguente risparmio di 3,33 sterline per paziente al mese. Considerando il consumo annuo (numero di prescrizioni) di meloxicam, diclofenac e piroxicam, il risparmio totale con il meloxicam supera i 25 milioni di sterline all'anno.

Consumo annuo di diversi FANS (calcolato in base al numero di prescrizioni compilate)

Preparazione	Numero di prescrizioni di FANS scritte per l'OA	Quota di mercato dei FANS per volume di prescrizione, %
Meloxicam	303 900	7.46
Piroxicam	109 800	2.70
Diclofenac	1 184 900	29.09

Di grande interesse sono i dati riassuntivi di un'analisi farmacoeconomica comparativa dei costi del trattamento con FANS generici e di marca condotta in Svizzera.

Un altro studio ha analizzato gli indicatori farmacoeconomici del trattamento a 6 mesi con celecoxib in pazienti con osteoartrite e artrite reumatoide, confrontandoli con altri regimi terapeutici: FANS di riferimento, FANS + bloccante della pompa protonica, FANS + antagonista dei recettori H2 _, FANS + misoprostolo, diclofenac/misoprostolo. A tal fine, è stato sviluppato un modello analitico, il Celecoxib Outcome Measurement Evaluation Tool (COMET), che ha permesso di stimare l'impatto relativo di diversi indicatori (rischio di complicanze a carico del tratto digerente, effetto della dose sul costo giornaliero del trattamento con celecoxib, costo del trattamento delle complicanze, rischio relativo di effetti collaterali del trattamento con celecoxib rispetto ad altri FANS) sui costi previsti del trattamento con celecoxib.

Dosi medie dei singoli FANS e costi giornalieri totali del trattamento con FANS

Preparazione	Dose media (mg/giorno)	Costo medio (franchi svizzeri) al giorno
FANS generici
Diclofenac	116	1.53
Ibuprofene	1206	1.34
Flurbiprofen	193	1.60
Tutti i FANS Generici		1.49
FANS di marca
Voltaren (diclofenac)	111	2.12
Brufen (ibuprofene)	1124	1.55
Tilur (acemetacina)	143	2.03
Aulin (nimesulide)	198	1.24
Felden (piroxicam)	24.2	1,65
Nisulide (nimesulide)	222	1.3
Mobicox (meloxicam)	9.71	2.04
Lodin (Etodolac)	636	2.81
Apranax (naprossene)	996	2,85
Indocide (indometacina)	116	0,93
Tilcotil (tenoxicam)	13.3	1.68
Proxen (naprossene)	760	2.53
Tutti i FANS di marca		1,87

Costi previsti per 6 mesi di trattamento con celecoxib e altri regimi

Modello di cottura	Costi previsti (franchi svizzeri)
	Assoluto	Differenza con celecoxib
Celecoxib	435.06
FANS	509,94	74,88
Diclofenac/misoprostolo	521,95	86,89
FANS + misoprostolo	1033.63	598,57
FANS+H2 AR	1201.09	766.03
FANS + BPN	1414.72	979,66

Nota: H2 RA - Antagonisti del recettore H2, BPN - Bloccanti della pompa protonica.

L'analisi dei costi previsti in base al rischio di sviluppare effetti collaterali a carico del tratto gastrointestinale ha evidenziato che il trattamento con celecoxib era caratterizzato dai costi più bassi; i costi previsti massimi sono stati riscontrati utilizzando combinazioni di FANS + misoprostolo, FANS + H2 R e FANS + BPN.

Pertanto, rispetto ad altri regimi terapeutici utilizzati in questo studio, la terapia con celecoxib ha dimostrato un rapporto costo/efficacia ottimale.

Dal 1992 al 1995, i costi totali (diretti e aggiuntivi) sono aumentati del 27,1%. Dal 1988 al 1995, i costi totali sono aumentati del 70,6%.

Pertanto, i dati presentati sulla farmacoeconomia, prendendo come esempio l'osteoartrosi, indicano la necessità di implementare questa pratica in Ucraina. Un'analisi preliminare dell'atteggiamento dei reumatologi nei confronti di questo problema indica una valutazione insufficiente dell'importanza della farmacoeconomia nelle loro attività pratiche. Secondo i risultati di un sondaggio condotto durante le lezioni presso la scuola di reumatologia, il 34% dei medici ascolta per la prima volta un rapporto sulla farmacoeconomia, il 97% degli intervistati utilizza l'approccio farmacoeconomico nella scelta di un farmaco in relazione alle capacità finanziarie del paziente e ritiene necessario applicare l'esperienza nota nella pratica clinica mondiale in Ucraina. Tuttavia, il 53% ritiene che la farmacoeconomia non debba essere presa in considerazione nelle attività pratiche di un reumatologo. L'ulteriore formazione della visione del mondo di un medico in materia di uso razionale di un farmaco dovrebbe avvenire attraverso un approccio sistemico, che includa sia attività amministrative che formative, a partire dalle istituzioni del Ministero della Salute e dell'Accademia delle Scienze Mediche dell'Ucraina, fino ai medici praticanti. Naturalmente, tale lavoro dovrebbe essere svolto tenendo conto degli interessi dei pazienti.

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