Lepra (morbo di Hansen, lebbra)

La lebbra (latino: lepra, morbo di Hansen, Hanseniasis, leprosy, morbo di San Lazzaro, ilephantiasis graecorum, lepra arabum, leontiasi, satiriasi, morte pigra, malattia nera, malattia del lutto) è un'infezione cronica causata dal bacillo acidoresistente Mycobacterium leprae, che ha un tropismo unico per i nervi periferici, la pelle e le mucose. I sintomi della lebbra sono estremamente vari e includono lesioni cutanee indolori e neuropatia periferica. La diagnosi di lebbra è clinica e confermata dai dati bioptici. Il trattamento della lebbra si effettua con dapsone in combinazione con altri agenti antibatterici.

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Epidemiologia

Sebbene la maggior parte dei casi si riscontri in Asia, la lebbra è diffusa anche in Africa. Focolai endemici esistono anche in Messico, America meridionale e centrale e nelle isole del Pacifico. Dei 5.000 casi negli Stati Uniti, quasi tutti sono stati riscontrati in immigrati provenienti da paesi in via di sviluppo che si sono stabiliti in California, Hawaii e Texas. Esistono diverse forme della malattia. La forma più grave, la lepromatosa, è più comune negli uomini. La lebbra può manifestarsi a qualsiasi età, sebbene l'incidenza più elevata si verifichi tra i 13 e i 19 anni e tra i ventenni.

Fino a poco tempo fa, l'uomo era considerato l'unico serbatoio naturale di lebbra, ma si è scoperto che il 15% degli armadilli è infetto e che anche i primati antropoidi potrebbero essere un serbatoio dell'infezione. Tuttavia, ad eccezione della via di trasmissione dell'infezione (cimici e zanzare), l'infezione da parte di animali non è un fattore determinante per la malattia umana. M. leprae si trova anche nel suolo.

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Le cause lebbra

La lebbra (morbo di Hansen) è causata dal Mycobacterium leprae, un parassita intracellulare obbligato.

Si ritiene che il patogeno della lebbra sia trasmesso attraverso starnuti e secrezioni del paziente. Un paziente affetto da lebbra non trattato è portatore di un gran numero di patogeni presenti sulla mucosa nasale e nelle secrezioni, anche prima della comparsa dei sintomi clinici; circa il 50% dei pazienti ha avuto contatti ravvicinati con una persona infetta, spesso con familiari. Un contatto breve determina un basso rischio di trasmissione. Le forme tubercoloidi lievi non sono solitamente contagiose. La maggior parte (95%) degli individui immunocompetenti non si ammala nemmeno dopo il contatto; coloro che si ammalano hanno probabilmente una predisposizione genetica.

Il Mycobacterium leprae cresce lentamente (periodo di raddoppio di 2 settimane). Il periodo di incubazione è solitamente di 6 mesi-10 anni. Con lo sviluppo dell'infezione, si verifica la disseminazione ematogena.

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Sintomi lebbra

Circa tre quarti dei pazienti sviluppano una singola lesione cutanea durante l'infezione che si risolve spontaneamente; i restanti sviluppano la lebbra clinica. I sintomi della lebbra e la gravità della malattia variano a seconda del grado di immunità cellulare contro M. leprae.

La lebbra tubercoloide (morbo di Hansen paucibacillare) è la forma più lieve di lebbra. I pazienti presentano una forte immunità cellulo-mediata che limita la malattia a poche aree della pelle o a singoli nervi. Le lesioni contengono pochi o nessun batterio. Le lesioni cutanee presentano una o più macchie ipopigmentate, con bordi netti e in rilievo e ridotta sensibilità. L'eruzione cutanea, come in tutte le forme di lebbra, non è pruriginosa. Le lesioni sono secche perché il danno ai nervi autonomi compromette l'innervazione delle ghiandole sudoripare. I nervi periferici possono essere danneggiati in modo asimmetrico e vengono palpati come ingrossati nelle lesioni cutanee adiacenti.

La lebbra lepromatosa (malattia di Hane polibacillare) è la forma più grave della malattia. I pazienti affetti presentano una risposta immunitaria insufficiente al M. leprae e un'infezione sistemica con disseminazione di infiltrati batterici nella cute, nei nervi e in altri organi (naso, testicoli, ecc.). Possono sviluppare macule, papule, noduli e placche sulla pelle, spesso simmetriche (ricche di batteri della lebbra). Possono svilupparsi ginecomastia, perdita di dita e spesso grave neuropatia periferica. I pazienti perdono ciglia e sopracciglia. La malattia nel Messico occidentale e in tutta l'America Latina causa un'infiltrazione cutanea diffusa con perdita di peli corporei e altre lesioni cutanee, ma senza focalità. Questa è chiamata lepromatosi diffusa o lebbra bonita. I pazienti possono sviluppare un eritema nodoso subacuto e quelli affetti da lepromatosi diffusa possono sviluppare il fenomeno Lazio, con ulcere, soprattutto sulle gambe, che spesso costituiscono una fonte di infezione secondaria, che porta a batteriemia e morte.

La lebbra borderline (multibacillare) è di natura intermedia ed è la più comune. Le lesioni cutanee assomigliano alla lebbra tubercoloide, ma sono più numerose e irregolari; colpiscono l'intero arto e i nervi periferici, con comparsa di debolezza e perdita di sensibilità. Questo tipo ha un decorso instabile e può evolvere in lebbra lepromatosa o avere un decorso inverso con transizione alla forma tubercoloide.

Reazioni lepromatose

I pazienti sviluppano reazioni immunologicamente mediate. Esistono due tipi di reazioni.

Le reazioni di tipo 1 sono causate da un aumento spontaneo dell'immunità cellulare. Si verificano in circa un terzo dei pazienti con lebbra borderline, solitamente dopo l'inizio del trattamento. Clinicamente, si osserva un aumento dell'infiammazione nelle lesioni preesistenti con sviluppo di edema cutaneo, eritema, neurite con dolore e perdita di funzionalità. Possono svilupparsi nuove lesioni. Queste reazioni sono significative, soprattutto in assenza di un trattamento precoce. Poiché la risposta immunitaria aumenta, si parla di reazione reversibile, nonostante un possibile peggioramento clinico.

Il secondo tipo di reazione è una reazione infiammatoria sistemica derivante dalla deposizione di immunocomplessi. È anche chiamata eritema nodoso subacuto lebbroso. In passato si verificava in circa la metà dei pazienti con lebbra borderline e lepromatosa durante il primo anno di trattamento. Ora è meno comune perché la clofazimina viene aggiunta al trattamento. Può svilupparsi anche prima del trattamento. Si tratta di una vasculite o pannicolite polimorfonucleata con possibile coinvolgimento degli immunocomplessi circolanti e aumento della funzionalità dei T-helper. Il livello del fattore di necrosi tumorale aumenta. L'eritema nodoso subacuto lebbroso si manifesta con papule o noduli eritematosi e dolorosi con pustole e ulcere. È accompagnato da febbre, neurite, linfoadenite, orchite, artrite (grandi articolazioni, soprattutto ginocchia), glomerulonefrite. A causa dell'emolisi e della soppressione del midollo osseo, possono svilupparsi anemia ed epatite con un moderato aumento dei test funzionali.

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Complicazioni e conseguenze

La lebbra presenta complicazioni che si sviluppano a seguito di neurite periferica, come conseguenza di infezioni o reazioni lebbrali; si manifestano riduzione della sensibilità e debolezza. Possono essere colpiti tronchi nervosi e nervi microscopici della pelle, in particolare il nervo ulnare, che porta alla formazione di artigli sul quarto e quinto dito. Possono essere colpiti anche rami del nervo facciale (buccale, zigomatico) e del nervo auricolare posteriore. Possono essere colpite singole fibre nervose responsabili del dolore, della temperatura e della sensibilità tattile fine, mentre le fibre nervose più grandi responsabili della sensibilità vibratoria e posizionale sono solitamente meno colpite. I trasferimenti chirurgici di tendini possono correggere il lagoftalmo e la compromissione funzionale degli arti superiori, ma devono essere eseguiti 6 mesi dopo l'inizio della terapia.

Le ulcere plantari con infezione secondaria sono una delle principali cause di disabilità e devono essere trattate con debridement e antibiotici appropriati. I pazienti devono evitare di caricare il piede e indossare una fasciatura immobilizzante (stivaletto di Unna) per mantenere la mobilità. Per prevenire la recidiva, i calli devono essere trattati e i pazienti devono indossare scarpe su misura o scarpe alte che prevengano l'attrito del piede.

Gli occhi possono essere gravemente colpiti. Nella lebbra lepromatosa o nell'eritema nodoso leproso, l'irite può portare al glaucoma. L'intorpidimento corneale e il danno al ramo zigomatico del nervo facciale (che causa lagoftalmo) possono portare a traumi corneali, cicatrici e perdita della vista. In questi pazienti, è necessario utilizzare lubrificanti artificiali (gocce).

La mucosa e la cartilagine del naso possono essere colpite, con conseguente rinorrea cronica e talvolta epistassi. Meno comunemente, possono svilupparsi perforazione della cartilagine nasale e deformazione del naso, che di solito si verifica nei pazienti non trattati.

Gli uomini affetti da lebbra possono sviluppare ipogonadismo, dovuto alla diminuzione dei livelli sierici di testosterone e all'aumento degli ormoni follicolo-stimolante e luteinizzante, con conseguente sviluppo di disfunzione erettile, infertilità e ginecomastia. La terapia sostitutiva con testosterone può alleviare i sintomi.

Nei pazienti con lebbra subacuta eritematosa ricorrente grave, può svilupparsi amiloidosi con insufficienza renale progressiva.

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Diagnostica lebbra

La diagnosi di lebbra si basa sul quadro clinico caratteristico di lesioni cutanee e neuropatia periferica ed è confermata dall'esame microscopico di campioni bioptici; i microrganismi non crescono su terreni artificiali. La biopsia viene eseguita sui margini rilevati delle lesioni tubercoloidi. Nei pazienti affetti dalla forma lepromatosa, la biopsia deve essere eseguita su noduli e placche, sebbene alterazioni patologiche possano verificarsi anche in aree cutanee normali.

Il test per gli anticorpi IgM contro M. leprae è altamente specifico ma ha una bassa sensibilità. Questi anticorpi sono presenti in quasi tutti i pazienti con la forma lepromatosa, ma solo in due terzi dei pazienti con la forma tubercoloide. Poiché il rilevamento di tali anticorpi può indicare un'infezione asintomatica in focolai endemici, il valore diagnostico del test è limitato. Possono essere utili per monitorare l'attività della malattia, poiché i livelli anticorpali diminuiscono con una chemioterapia efficace e aumentano con la recidiva.

La lepramina (leprae inattivata dal calore) è disponibile per i test cutanei, ma non è particolarmente sensibile e specifica e pertanto non è raccomandata per l'uso clinico.

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Trattamento lebbra

La lebbra ha una prognosi favorevole se la malattia viene curata tempestivamente, ma le deformità estetiche portano all'ostracismo dei pazienti e dei loro familiari.

Medicinali contro la lebbra

Il cardine del trattamento per la lebbra è il dapsone, 50-100 mg per via orale una volta al giorno (per i bambini 1-2 mg/kg). Gli effetti collaterali includono emolisi e anemia (moderata), dermatite allergica, che può essere piuttosto grave; raramente, una sindrome che comprende dermatite esofagea, febbre alta e alterazioni della conta leucocitaria (globuli bianchi) come nella mononucleosi (sindrome da dapsone). Sebbene siano stati descritti casi di lebbra resistente al dapsone, la resistenza è bassa e i pazienti rispondono alle dosi usuali del farmaco.

La rifampicina è il primo farmaco battericida per il trattamento di M. leprae. Tuttavia, è molto costoso per molti paesi in via di sviluppo se somministrato alla dose raccomandata: 600 mg per via orale una volta al giorno. Gli effetti avversi sono associati all'interruzione del trattamento e includono epatotossicità, sintomi simil-influenzali e, raramente, trombocitopenia e insufficienza renale.

La clofazimina ha un'attività simile alla dapsone contro M. leprae a dosi che vanno da 50 mg per via orale una volta al giorno a 100 mg tre volte a settimana; 300 mg una volta al mese sono utili 1 (X per la prevenzione delle reazioni della lebbra di tipo 2 e potenzialmente di tipo 1. Gli effetti collaterali includono disturbi gastrointestinali e dicromia rosso-scura della pelle.

Anche il trattamento della lebbra si effettua con etionamide a dosi di 250-500 mg per via orale una volta al giorno. Tuttavia, può spesso causare disturbi gastrointestinali e disfunzione epatica, soprattutto se usato in associazione con rifampicina, e non è raccomandato a meno che non sia possibile un monitoraggio regolare della funzionalità epatica.

Tre antibiotici, minociclina (100 mg per via orale una volta al giorno), claritromicina (500 mg per via orale due volte al giorno) e ofloxacina (400 mg per via orale una volta al giorno), hanno recentemente dimostrato di uccidere rapidamente M. leprae e ridurre l'infiltrazione cutanea. La loro attività battericida combinata contro M. leprae è maggiore di quella di dapsone, clofazimina ed etionamide, ma non di rifampicina. Solo la minociclina ha dimostrato sicurezza nella terapia a lungo termine, necessaria nella lebbra.

Schemi consigliati

Sebbene il trattamento antimicrobico per la lebbra sia efficace, non si conoscono ancora i regimi terapeutici ottimali. Negli Stati Uniti, i test di sensibilità ai farmaci nei topi sono spesso raccomandati per i pazienti con lebbra lepromatosa e borderline.

L'OMS raccomanda regimi di combinazione per tutte le forme di lebbra. Il trattamento della lebbra lepromatosa richiede regimi più attivi e una durata maggiore rispetto alla lebbra tubercoloide. Negli adulti, l'OMS raccomanda dapsone 100 mg una volta al giorno, clofazimina 50 mg una volta al giorno + 300 mg una volta al mese e rifampicina 600 mg una volta al mese per almeno 2 anni o fino a biopsia cutanea negativa (circa 5 anni). Per la lebbra tubercoloide senza isolamento di bacilli acido-resistenti, l'OMS raccomanda dapsone 100 mg una volta al giorno e rifampicina 600 mg una volta al mese per 6 mesi. Molti autori indiani raccomandano il trattamento per più di 1 anno.

Negli Stati Uniti, la lebbra lepromatosa viene trattata con rifampicina 600 mg una volta al giorno per 2-3 anni + dapsone 100 mg una volta al giorno per tutta la vita. La lebbra tubercoloide viene trattata con dapsone 100 mg una volta al giorno per 5 anni.

Reazioni lepromatose

Ai pazienti con il primo tipo di reazione (escluse le infiammazioni minori) viene somministrato prednisolone 40-60 mg per via orale una volta al giorno, iniziando con 10-15 mg una volta al giorno e aumentando la dose nell'arco di diversi mesi. Le infiammazioni cutanee minori non vengono trattate.

Nel primo o secondo episodio di esacerbazione dell'eritema nodoso subacuto lebbroso, l'aspirina può essere prescritta nei casi lievi e il prednisolone 40-60 mg per via orale una volta al giorno per 1 settimana, più antimicrobici nei casi più gravi. Nelle ricadute, viene prescritta la talidomide 100-300 mg per via orale una volta al giorno, ma data la sua teratogenicità, non dovrebbe essere prescritta alle donne in età fertile. Gli effetti collaterali includono stitichezza, lieve leucopenia e sonnolenza.

Prevenzione

Il vaccino BCG e il dapsone hanno un'efficacia limitata e non sono raccomandati per la prevenzione. Poiché la lebbra è minimamente contagiosa, l'isolamento storicamente utilizzato non ha fondamento scientifico. La prevenzione della lebbra consiste nell'evitare il contatto diretto con le secrezioni e i tessuti dei pazienti infetti.

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