Leucopenia

La leucopenia o neutropenia è una sindrome in cui il numero assoluto di neutrofili circolanti nel sangue è inferiore a 1,5x109 ^/ l. La manifestazione estrema della leucopenia è l'agranulocitosi, una condizione in cui il numero di granulociti nel sangue è inferiore a 0,5x109 ^/ l.

Sinonimi: neutropenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosi.

Codice ICD-10

D70 leucopenia, agranulocitosi.

Epidemiologia della leucopenia

La prevalenza di leucopenia e agranulocitosi indotte dalla chemioterapia è determinata dall'epidemiologia delle malattie oncologiche ed ematologiche. La leucopenia cronica grave si verifica con una frequenza di 1 ogni 100.000 abitanti, la leucopenia congenita e idiopatica di 1 ogni 200.000, e la leucopenia ciclica di 1 ogni milione di abitanti. La leucopenia è una manifestazione frequente dell'anemia aplastica. In Europa, vengono rilevati 2 nuovi casi di questa malattia ogni anno ogni milione di abitanti, e nei paesi dell'Asia orientale e dell'Africa 2-3 volte di più.

L'incidenza di agranulocitosi indotta da farmaci, causata da farmaci non chemioterapici, nel Regno Unito è di 7 casi all'anno per milione di abitanti, in Europa di 3,4-5,3 casi, negli Stati Uniti di 2,4-15,4 per milione di persone. Il rischio di sviluppare agranulocitosi indotta da farmaci aumenta con l'età: solo nel 10% dei casi si verifica in bambini e adolescenti e in oltre la metà dei casi in persone di età superiore ai 60 anni. Nelle donne, questa complicanza si sviluppa con una frequenza 2 volte maggiore rispetto agli uomini. La neutropenia indotta da vancomicina si osserva nel 2% dei pazienti trattati con il farmaco, nello 0,23% dei casi nei pazienti che assumono farmaci antitiroidei e nell'1% dei casi durante il trattamento con clozapina.

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Cause di leucopenia

• Nelle forme congenite di leucopenia, la causa della malattia è uno o l'altro difetto genetico, trasmesso in modo autosomico recessivo o autosomico dominante; si notano anche casi sporadici della malattia.
• Nelle malattie oncologiche, comprese quelle oncoematologiche, la causa dello sviluppo di leucopenia è spesso la chemioterapia e la radioterapia (agranulocitosi mielotossica).
• Anemia aplastica, mielofibrosi - aplasia acquisita dell'ematopoiesi.
• Soppressione dell'ematopoiesi normale da parte delle cellule tumorali - malattie tumorali del sistema sanguigno, metastasi tumorali al midollo osseo IDR.
• I disturbi metabolici, in particolare la carenza di vitamina B12, la carenza di folati, la carenza di rame, il kwashiorkor e la malattia da accumulo di glicogeno di tipo 2b, portano alla leucopenia.
• Infezioni - sepsi grave, infezioni virali (virus di Epstein-Barr, citomegalovirus, HIV, epatite, parvovirus B19, virus della rosolia), infezioni fungine e protozoarie (leishmaniosi, istoplasmosi, malaria), tubercolosi, brucellosi - causano neutropenia.
• I farmaci non chemioterapici utilizzati nella pratica clinica, compresa la terapia intensiva, causano grave neutropenia (agranulocitosi).

Farmaci non chemioterapici che causano agranulocitosi

Classe di farmaci	Preparativi
Metalli pesanti	Preparati contenenti arsenico, oro, mercurio diuretici
Analgesici FANS	Acido acetilsalicilico, paracetamolo, diclofenac, indometacina, ibuprofene, fenilbutazone, piroxicam, tenoxicam, fenazone
Antipsicotici, sedativi, antidepressivi	Clordiazepossido, clozapina, diazepam, aloperidolo, imipramina, meprobamato, fenotiazina, risperidone, tiapride, barbiturici
Anticonvulsivanti
Farmaci antitiroidei	Perclorato di tiamazolo potassio, derivati del tiouracile
Antistaminici	Bromfeniramina, mianserina
Vari LS	Acetazolamide, allopurinolo, colchicina, famotidina, cimetidina, ranitidina, metoclopramide, levodopa, ipoglicemizzanti orali (glibenclamide), acido retinoico, tamoxifene, aminoglutetimide, flutamide, sulfasalazina, penicillamina, glucocorticoidi
Vari prodotti chimici e farmaci	Tinture per capelli, insetticidi, gas mostarda, DCT, erbe medicinali
Farmaci utilizzati in cardiologia	Captopril, flurbiprofene, furosemide, idralazina, metildopa, nifedipina, fenindione, procainamide, propafenone, propranololo, spironolattone, diuretici tiazidici, lisinopril, ticlopidina, chinidina, etambutolo, tinidazolo, gentamicina, isoniazide, lincomicina, metronidazolo, nitrofurani, penicillina, rifampicina, streptomicina, tioacetazone, vancomicina, flucitosina, dapsone, clorochina, idrossiclorochina, levamisolo, mebendazolo, pirimetamina, chinino, aciclovir, zidovudina, terbinafina, sulfonamidi (salazosulfapiridina, ecc.)

Il rischio di sviluppare agranulocitosi è particolarmente elevato in caso di assunzione di sulfasalazina, farmaci antitiroidei, ticlopidina, sali d'oro, penicillamina, dipiridone, metamizolo sodico, sulfametossazolo + trimetoprim (biseptolo). Per alcuni farmaci, il rischio di agranulocitosi è associato alla presenza di un antigene di istocompatibilità. L'agranulocitosi causata da levamisolo si verifica in individui con HLA-B27. Negli ebrei che assumono clozapina, l'agranulocitosi indotta dal farmaco è associata agli aplotipi HLA-B38, DRB1*0402, DRB4*0101, DQB1*0201, DQB1*0302; negli europei che assumono clozapina, l'agranulocitosi si verifica con gli aplotipi HLA-DR*02, DRB1*1601, DRB5*02 DRB1*0502. Anche la malattia contro cui si sviluppa l'agranulocitosi è importante. Il rischio di sviluppare agranulocitosi è elevato nei pazienti con artrite reumatoide trattati con captopril, e nei pazienti con insufficienza renale trattati con probenecid.

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Come si sviluppa la leucopenia?

La leucopenia può verificarsi a causa di un'alterazione della produzione, della circolazione o della ridistribuzione dei neutrofili. I neutrofili nell'organismo sono distribuiti in tre distretti: midollo osseo, sangue periferico e tessuti. I neutrofili vengono prodotti nel midollo osseo, da cui entrano nel sangue. Nel sangue si trovano due gruppi di neutrofili: quelli circolanti e quelli marginali, aderenti alla parete vascolare. Questi ultimi costituiscono circa la metà dei neutrofili nel sangue. I neutrofili abbandonano il flusso sanguigno entro 6-8 ore e penetrano nei tessuti.

Durante la chemioterapia e la radioterapia, le cellule giovani in proliferazione attiva, ovvero il pool del midollo osseo, muoiono e si sviluppa un'agranulocitosi mielotossica. L'emopoiesi del midollo osseo è compromessa anche nelle lesioni tumorali del midollo osseo, in cui l'emopoiesi del midollo osseo viene sostituita e soppressa dalle cellule tumorali. Nell'anemia aplastica, si osserva una diminuzione del numero di cellule progenitrici mieloidi e le cellule rimanenti sono funzionalmente difettose, prive di un'adeguata capacità proliferativa e soggette ad apoptosi.

Nella sepsi, la stimolazione intravascolare dei neutrofili da parte del complemento 5 attivato (C5a) e dell'endotossina causa un aumento della migrazione dei neutrofili verso l'endotelio vascolare e una diminuzione del numero di neutrofili circolanti. Nella sepsi, anche l'espressione dei recettori del G-CSF diminuisce e la differenziazione mieloide è compromessa.

In alcune forme congenite di leucopenia, anemia aplastica, leucemia acuta e sindrome mielodisplastica, si verifica un'interruzione delle cellule staminali mieloidi pluripotenti, che porta a una diminuzione della produzione di neutrofili.

La leucopenia nelle infezioni parassitarie con splenomegalia (malaria, kala-azar) si verifica a causa di un aumentato sequestro di neutrofili nella milza. Nell'infezione da HIV, le cellule progenitrici emopoietiche e le cellule stromali del midollo osseo vengono infettate, il che porta a una riduzione della produzione di neutrofili, allo sviluppo di autoanticorpi e a un aumento dell'apoptosi dei leucociti maturi.

Nella leucopenia congenita, è presente una mutazione nel gene del recettore del G-CSF, nonché un difetto in altre molecole responsabili della trasmissione del segnale quando il G-CSF agisce. Di conseguenza, il G-CSF a dosi fisiologiche non stimola la granulocitopoiesi. La neutropenia ciclica è causata da una mutazione nel gene che codifica per l'elastasi neutrofila, che compromette l'interazione tra elastasi neutrofila, serpine e altre sostanze che influenzano l'emopoiesi.

Lo sviluppo di agranulocitosi indotta da farmaci non associata alla chemioterapia può essere causato da meccanismi tossici, immunitari e allergici.

Sintomi di leucopenia

La leucopenia non ha manifestazioni specifiche e può essere asintomatica; le sue manifestazioni sono causate dall'aggiunta di complicanze infettive, il cui rischio di sviluppo dipende dalla gravità e dalla durata della leucopenia. Con un numero di neutrofili inferiore a 0,1x10 ⁹ /l durante la prima settimana, l'infezione viene rilevata nel 25% dei pazienti e, entro 6 settimane, nel 100%. La velocità di sviluppo della leucopenia è importante: i pazienti la cui conta dei neutrofili diminuisce rapidamente sono più suscettibili alle complicanze infettive rispetto ai pazienti con neutropenia cronica (ad esempio, neutropenia cronica, anemia aplastica, neutropenia ciclica, ecc.).

La comparsa di febbre nella leucopenia è il primo e spesso l'unico segno di infezione. Nel 90% dei pazienti con neutropenia, la febbre è una manifestazione di infezione, nel 10% si verifica a causa di processi non infettivi (reazione a farmaci, febbre tumorale, ecc.). Nei pazienti che assumono ormoni glucocorticoidi, l'infezione può verificarsi senza un aumento della temperatura corporea. Quasi la metà dei pazienti con leucopenia presenta febbre con una fonte di infezione non specificata. Il 25% dei pazienti febbrili con neutropenia ha un'infezione microbiologicamente provata, la maggior parte di essi presenta batteriemia. In un altro 25% dei pazienti, l'infezione viene diagnosticata clinicamente, ma non può essere confermata microbiologicamente. L'infezione nei pazienti con leucopenia si verifica principalmente a causa della flora endogena che ha colonizzato i focolai di infezione.

La leucopenia isolata deve essere distinta dalla neutropenia nella malattia citostatica causata da chemioterapia. La malattia citostatica è causata dalla morte delle cellule in divisione del midollo osseo, dell'epitelio gastrointestinale, dell'intestino e della cute. Una manifestazione frequente della malattia citostatica è il danno epatico. Oltre alle complicanze infettive, si riscontrano anemia, trombocitopenia, sindrome emorragica, sindrome orale (gonfiore della mucosa orale, stomatite ulcerosa) e sindrome intestinale (enteropatia necrotica o enterocolite neutropenica). L'enteropatia necrotica è un processo infiammatorio acuto causato dalla morte delle cellule epiteliali intestinali, che si manifesta con flatulenza, feci molli frequenti e dolore addominale. L'enteropatia porta alla traslocazione della flora microbica con il successivo sviluppo di sepsi e shock settico. Lo sviluppo di shock settico in stato di agranulocitosi è preceduto da enteropatia necrotica nel 46% dei pazienti.

Il decorso del processo infettivo nei pazienti affetti da leucopenia presenta caratteristiche peculiari.

Transitorietà

Diverse ore passano dai primi segni di infezione allo sviluppo di sepsi grave. Nello shock settico in stato di agranulocitosi, un terzo dei pazienti inizia ad avere febbre solo un giorno prima dell'insorgenza dell'ipotensione arteriosa. L'esito dello shock settico nei pazienti con emoblastosi in stato di agranulocitosi si verifica 2 volte più rapidamente rispetto alla stessa categoria di pazienti senza leucopenia.

Caratteristiche del processo infiammatorio in condizioni di leucopenia

In caso di infezione dei tessuti molli, non si osserva suppurazione, le manifestazioni locali di infiammazione (arrossamento, gonfiore, dolore) possono essere insignificanti, mentre si manifesta un'intossicazione generalizzata. L'enteropatia necrotica spesso porta a danno perianale e infiammazione, che vengono rilevate nel 12% dei pazienti con agranulocitosi. La polmonite in stato di agranulocitosi si verifica senza infiltrazione neutrofila del tessuto polmonare. Nel 18% dei casi, nei primi 3 giorni di polmonite batterica, non si osservano alterazioni radiografiche, che possono essere rilevate solo tramite TC. La peritonite, complicando il decorso dell'enteropatia necrotica, si manifesta spesso in modo estemporaneo, senza una sindrome dolorosa pronunciata, e i sintomi peritoneali possono essere assenti.

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Caratteristiche dei patogeni

In uno stato di agranulocitosi, oltre ai comuni patogeni batterici, le complicanze infettive possono essere causate da patogeni rari nei pazienti senza leucopenia. In caso di leucopenia prolungata, può verificarsi una necrosi mioclostridiale spontanea, che si manifesta con dolore muscolare, edema, sepsi fulminante e shock settico. La diagnosi viene stabilita rilevando gas libero nel tessuto intermuscolare tramite radiografia o ecografia, identificando il patogeno nel sangue e nei tessuti interessati. Sono spesso registrate complicanze da herpesvirus causate da virus herpes simplex, citomegalovirus e virus di Epstein-Barr. La frequenza di infezioni micotiche causate da Candida spp e Aspergillus spp è elevata. In un paziente su dieci con IRA che si è sviluppato in agranulocitosi, la causa del danno polmonare è Pneumocystis carinii. In più della metà dei pazienti con agranulocitosi, la polmonite che porta all'IRA è causata da diversi patogeni contemporaneamente.

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Classificazione della leucopenia

Per durata:

• Leucopenia acuta: la durata non supera i 3 mesi.
• Leucopenia cronica: se la sua durata supera i 3 mesi.

Esistono quattro tipi principali di neutropenia cronica:

1. congenita,
2. idiopatica,
3. autoimmune,
4. ciclico.

In base al momento dell'accadimento:

• La leucopenia può essere congenita (sindrome di Kostmann, neutropenia ciclica) o acquisita nel corso della vita.

In base alla gravità della leucopenia:

• La profondità della diminuzione dei livelli di neutrofili determina il rischio di sviluppare complicazioni infettive.

Classificazione della leucopenia in base alla gravità

Conta assoluta dei neutrofili	Grado di leucopenia	Rischio di complicazioni infettive
1-1,5x10 9 /l	Facile	Minimo
0,5-1x10 9 /l	Moderare	Moderare
<0,5x10 9 /l	Grave (agranulocitosi)	Alto rischio

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Classificazione eziopatogenetica della leucopenia

Formazione alterata di neutrofili nel midollo osseo

• malattie ereditarie (leucopenia congenita, ciclica),
• malattie tumorali,
• alcuni farmaci (medicinali), radiazioni,
• carenza di vitamina B12 o folati,
• anemia aplastica.

Aumento della distruzione dei neutrofili

• leucopenia autoimmune,
• chemioterapia,
• sequestro dei neutrofili - nell'apparato circolatorio artificiale, nell'apparato del "rene artificiale" durante l'HD,
• leucopenia nelle infezioni virali.

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Diagnosi di leucopenia

Per diagnosticare la leucopenia, è necessario contare il numero assoluto di neutrofili nel sangue; la sola determinazione del numero di leucociti non è sufficiente. In diverse patologie, il numero assoluto di neutrofili può essere drasticamente ridotto, mentre il numero di leucociti nel sangue rimane normale o addirittura aumentato a causa, ad esempio, di linfociti, blasti, ecc. Per fare ciò, si calcola la formula leucocitaria, quindi si somma la percentuale di tutti i granulociti e si divide il risultato per 100, moltiplicandolo per il numero di leucociti. La neutropenia viene diagnosticata quando il numero di neutrofili è inferiore a 1,5x10 ⁹ /l. È inoltre necessario contare gli eritrociti e le piastrine. L'associazione di leucopenia con anemia o trombocitopenia indica una possibile patologia tumorale del sistema ematico. La diagnosi è confermata dal rilevamento di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo.

Lo studio della puntura del midollo osseo e della biopsia con trapano consente la diagnosi differenziale e l'accertamento del meccanismo di sviluppo della leucopenia (produzione alterata di neutrofili nel midollo osseo, aumentata distruzione nel sangue, individuazione di cellule atipiche o blastiche, ecc.).

Se la diagnosi non è chiara, è necessario effettuare ulteriori esami del sangue per ricercare anticorpi antinucleari, fattore reumatoide, anticorpi antigranulociti, eseguire test epatici (transaminasi, bilirubina, marcatori dell'epatite virale, ecc.) ed esaminare i livelli di vitamina B12 e folati.

Possono sorgere difficoltà nella diagnosi di agranulocitosi farmaco-indotta non associata alla somministrazione di farmaci chemioterapici. Quasi 2/3 dei pazienti assumono più di due farmaci, quindi è sempre difficile determinare con certezza quale di essi abbia causato l'agranulocitosi.

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Criteri per l'agranulocitosi indotta da farmaci non chemioterapici

• Conta dei neutrofili <0,5x10 ⁹ /L con o senza febbre, segni clinici di infezione e/o shock settico.
• Insorgenza di agranulocitosi durante il trattamento o entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco e ripristino completo della granulocitopoiesi (>1,5x10 ⁹ /l neutrofili nel sangue) entro e non oltre un mese dall'interruzione del farmaco.
• Criteri di esclusione: anamnesi di leucopenia congenita o immune, recente malattia infettiva (in particolare, infezione virale), recente chemioterapia o radioterapia, immunoterapia, malattie del sangue.
• Nell'agranulocitosi non citotossica indotta da farmaci, la conta piastrinica, la conta dei globuli rossi e i livelli di emoglobina sono generalmente normali. L'esame del midollo osseo può escludere altre possibili cause di agranulocitosi.
• Nell'agranulocitosi indotta da farmaci, il midollo osseo presenta solitamente una cellularità totale normale o moderatamente ridotta e nessuna cellula progenitrice mieloide.
• In alcuni casi si osserva una carenza di cellule mieloidi mature mentre vengono conservate forme immature (fino allo stadio di mielocita): il cosiddetto "blocco mieloide", che può essere una conseguenza dell'interazione selettiva del farmaco/anticorpo sulle cellule mature o rappresentare la fase iniziale del recupero.
• L'assenza di precursori mieloidi fa sì che debbano trascorrere almeno 14 giorni prima che i leucociti nel sangue periferico vengano ripristinati.
• Al contrario, con il blocco mieloide, il ripristino della conta dei globuli bianchi può essere previsto entro 2-7 giorni.

La comparsa di febbre nei pazienti con agranulocitosi è un'indicazione alla ricerca diagnostica dell'agente infettivo. La diagnostica microbiologica determina la scelta di regimi terapeutici antibatterici adeguati. L'infezione nei pazienti con agranulocitosi è spesso polieziologica, pertanto il rilevamento di un solo patogeno non deve interrompere la ricerca diagnostica. Oltre agli studi microbiologici tradizionali, l'esame di un paziente con agranulocitosi include:

• rilevamento di antigeni fungini (mannani, galattomannani) nel sangue, BAL, CSF,
• rilevamento del virus herpes simplex, del citomegalovirus, del virus di Epstein-Barr, nonché degli anticorpi contro di essi nel siero sanguigno, nelle cellule del sangue, nel liquido di lavaggio e nel liquido cerebrospinale.

La diagnosi di sepsi in questa categoria di pazienti è spesso probabilistica. Una diagnosi affidabile di sepsi si basa sui seguenti segni:

• manifestazioni cliniche dell'infezione o dell'isolamento del patogeno,
• SSVR,
• identificazione di marcatori di laboratorio dell'infiammazione sistemica.

Tuttavia, il 44% dei pazienti con agranulocitosi sviluppa febbre in assenza di una fonte di infezione accertata e solo il 25% dei pazienti febbrili con neutropenia presenta un'infezione microbiologicamente comprovata. Uno dei criteri SIRS, la neutropenia, è sempre presente in questi pazienti. Lo sviluppo di febbre in un paziente con agranulocitosi, anche in assenza di una fonte di infezione, deve essere considerato una possibile manifestazione di sepsi. Un marcatore di laboratorio della reazione infiammatoria come la procalcitonina ematica può essere utilizzato per diagnosticare la sepsi nei pazienti con agranulocitosi. Tuttavia, l'aggiunta di infezioni fungine o virali, che si verificano con un quadro clinico di sepsi grave, può essere accompagnata da un livello di procalcitonina ematica normale o leggermente elevato.

La complicanza infettiva più comune nei pazienti con agranulocitosi è la polmonite. La diagnosi di lesioni polmonari infettive nei pazienti con agranulocitosi dovrebbe includere anche i patogeni più probabili.

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Screening della leucopenia

Conteggio del numero di leucociti nel sangue, formula leucocitaria, numero assoluto di granulociti nel sangue.

Trattamento della leucopenia

Il paziente viene ricoverato in un reparto separato (stanza di isolamento). Durante la comunicazione con il paziente, il personale deve osservare scrupolosamente le misure asettiche e antisettiche (indossare mascherine, lavarsi le mani con disinfettanti, ecc.).

Nella maggior parte dei casi di leucopenia e agranulocitosi, non è necessario un trattamento specifico. Le principali misure preventive e terapeutiche si limitano alla prevenzione delle infezioni, al trattamento delle complicanze infettive già insorte e alla cura della malattia di base che ha portato alla leucopenia. Le trasfusioni di sangue intero o di massa eritrocitaria, la sospensione leucocitaria e la somministrazione di ormoni glucocorticoidi intraprese per trattare la leucopenia devono essere considerate errate. Questi ultimi possono essere utilizzati solo come parte del trattamento della malattia di base che ha portato allo sviluppo della leucopenia, come il lupus eritematoso sistemico, l'artrite reumatoide, alcune forme di leucemia acuta, la leucopenia autoimmune, ecc. È necessario tenere presente che la somministrazione di glucocorticoidi in presenza di agranulocitosi aumenta drasticamente il rischio di complicanze infettive. A seconda della patologia di base (ad esempio, anemia aplastica, sindrome di Felty, agranulocitosi autoimmune), per trattare la leucopenia si può ricorrere alla splenectomia e alla terapia immunosoppressiva (ciclosporina, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, ecc.).

In caso di carenza di folati, sono indicati vitamina B12, acido folico a una dose fino a 1 mg/die e leucovorina a 15 mg/die. In caso di agranulocitosi non chemioterapica indotta da farmaci, è necessario sospendere il farmaco che potrebbe causarla.

Caratteristiche del trattamento delle complicanze infettive

Il metodo principale per combattere le complicanze causate dalla neutropenia è l'attuazione di misure volte a prevenire e trattare le infezioni. I pazienti con agranulocitosi, in caso di complicanze infettive, devono essere ricoverati in reparti isolati. Nella maggior parte dei casi, la fonte di infezione, principalmente di origine batterica e fungina, è il tratto gastrointestinale; pertanto, in caso di agranulocitosi, l'intestino viene decontaminato. A tale scopo, vengono utilizzati farmaci antibatterici sensibili alla flora batterica gram-negativa (ciprofloxacina) e trimetoprim/sulfametossazolo. Quest'ultimo è attivo anche contro le infezioni da pneumocystis.

In assenza di infezione batterica, gli antibiotici non vengono prescritti a scopo profilattico. Alla comparsa dei segni di infezione, si inizia immediatamente una terapia antibatterica empirica, che può poi essere modificata tenendo conto della fonte di infezione clinicamente identificata e/o dei patogeni microbiologicamente confermati. La somministrazione ritardata di antibiotici in caso di agranulocitosi, soprattutto nelle infezioni da batteri Gram-negativi, aumenta significativamente la mortalità per sepsi e shock settico.

Il trattamento della sepsi e dello shock settico viene effettuato secondo le procedure consolidate. In caso di shock settico, per effettuare il monitoraggio invasivo anche in presenza di trombocitopenia dopo trasfusione di concentrato piastrinico, si cateterizza l'arteria radiale o femorale, ed è obbligatoria la vena centrale. Per effettuare il monitoraggio invasivo in questi pazienti, nonostante la leucopenia, si può ricorrere alla cateterizzazione dell'arteria polmonare con un catetere di Swan-Ganz o alla termodiluizione transpolmonare con uno speciale catetere arterioso.

Nel 16% dei pazienti deceduti per shock settico, si riscontrano emorragie massive nelle ghiandole surrenali in stato di agranulocitosi; nella stragrande maggioranza dei pazienti trattati con ormoni glucocorticoidi in cicli chemioterapici, si riscontra una relativa insufficienza surrenalica in shock settico. Di conseguenza, l'inclusione di piccole dosi (250-300 mg al giorno) di idrocortisone nella terapia dello shock settico è patogeneticamente giustificata.

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Caratteristiche della terapia respiratoria

Il successo della terapia respiratoria nell'IRA nei pazienti con leucopenia è associato principalmente all'uso della ventilazione non invasiva. Questa permette di evitare l'intubazione tracheale in un terzo dei pazienti la cui agranulocitosi è complicata dallo sviluppo di IRA.

Durante l'intubazione della trachea e il trasferimento del paziente alla ventilazione meccanica, si raccomanda di eseguire una tracheostomia precoce (entro i primi 3-4 giorni), il che è particolarmente importante se il paziente presenta una sindrome emorragica concomitante dovuta a trombocitopenia.

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Caratteristiche del supporto nutrizionale

La leucopenia non è una controindicazione alla nutrizione enterale. Ai pazienti con agranulocitosi viene prescritta una dieta leggera, priva di cibi in scatola e di fibre in eccesso. Come nei pazienti senza leucopenia, la nutrizione enterale previene la traslocazione della microflora dall'intestino e lo sviluppo di disbatteriosi, aumenta le proprietà protettive della mucosa, riducendo il rischio di complicanze infettive secondarie. Oltre alle indicazioni generalmente accettate per il passaggio dei pazienti alla nutrizione parenterale totale, nei pazienti con agranulocitosi viene prescritta in caso di mucosite grave, enteropatia necrotica ed enterocolite clostridiale.

La questione dell'accesso alla nutrizione enterale è importante. In caso di mucosite ed esofagite gravi, che spesso si verificano nei pazienti con agranulocitosi, la nutrizione enterale può essere somministrata tramite sondino nasogastrico e, in caso di gastroparesi concomitante, che si verifica dopo cicli di chemioterapia, in particolare con l'uso di vincristina, metotrexato, e in caso di sepsi, tramite sondino nasointestinale. In caso di mucosite ed esofagite a lungo termine, il metodo di scelta per la nutrizione enterale è la gastrostomia. In alcuni casi, dopo cicli di chemioterapia (in particolare con metotrexato), mucosite, salivazione e riduzione del riflesso della tosse sono così gravi che viene eseguita una tracheostomia nei pazienti anche senza segni di insufficienza respiratoria per separare le vie aeree e prevenire l'aspirazione. Utilizzo di fattori stimolanti le colonie.

La durata e la profondità della leucopenia possono essere ridotte utilizzando il liquido cerebrospinale (CSF), in particolare il G-CSF. L'efficacia e le indicazioni per l'uso del CSF variano a seconda della causa dell'agranulocitosi e delle condizioni del paziente.

In oncologia, le indicazioni all'uso del liquido cerebrospinale per la prevenzione della leucopenia e in caso di leucopenia febbrile dipendono dalle condizioni del paziente, dall'età, dall'intensità della chemioterapia, dalla nosologia e dallo stadio della malattia di base.

Nell'agranulocitosi indotta da farmaci, l'uso di liquido cerebrospinale (CSF) può ridurre la durata dell'agranulocitosi indotta da farmaci in media di 3-4 giorni. Il G-CSF o il liquido cerebrospinale granulocitario-macrofagico (GM-CSF, filgrastim, molgramostim) viene prescritto alla dose di 5 mcg/kg al giorno fino a quando il livello di granulociti (leucociti) non supera 1,5-2x109/l. Tuttavia, il G-CSF non può essere raccomandato per l'uso routinario nell'agranulocitosi indotta da farmaci, poiché, oltre ai dati che confermano l'efficacia di questo farmaco, vi sono anche risultati di un suo utilizzo insoddisfacente nell'agranulocitosi indotta da farmaci. Uso di trasfusioni di concentrato di granulociti.

La gravità delle complicanze infettive durante l'agranulocitosi può essere ridotta trasfondendo concentrato di granulociti. Il concentrato di granulociti, a differenza del concentrato leucocitario e della sospensione leucocitaria, viene ottenuto dopo una speciale preparazione dei donatori. Ai donatori vengono somministrati ormoni glucocorticoidi (solitamente 8 mg di desametasone) e 5-10 μg/kg di G-CSF per via sottocutanea 12 ore prima del prelievo dei granulociti, dopodiché viene eseguita un'aferesi dei granulociti su speciali frazionatori automatici del sangue. Questo regime consente di prelevare fino a (70-80)x109 ^cellule da un singolo donatore. In Russia non esistono norme legislative che consentano la somministrazione di farmaci ormonali e di liquido cerebrospinale ai donatori. I dati sull'efficacia delle trasfusioni di granulociti per il trattamento della sepsi nei pazienti con agranulocitosi sono contraddittori. Inoltre, questo metodo di trattamento presenta numerosi effetti collaterali (rischio di trasmissione di infezioni virali, alloimmunizzazione, complicanze polmonari). Pertanto, la trasfusione di concentrati di granulociti non può ancora essere raccomandata per l'uso di routine nel trattamento della sepsi nei pazienti con agranulocitosi.

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Come si previene la leucopenia?

Generalmente, la prevenzione della leucopenia indotta dalla chemioterapia non viene eseguita. In caso di disfunzione renale e/o epatica, le dosi dei farmaci chemioterapici devono essere ridotte, poiché è possibile un accumulo di farmaco, che può portare ad agranulocitosi prolungata, a volte irreversibile. In alcune categorie di pazienti oncologici e oncoematologici, la somministrazione profilattica di fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) viene eseguita durante la chemioterapia per prevenire la leucopenia e/o ridurne la durata.

Per prevenire l'agranulocitosi causata da farmaci non chemioterapici, è necessario tenere conto dei dati anamnestici, indicazioni dello sviluppo di leucopenia quando si prescrivono farmaci.

Prognosi della leucopenia

La mortalità per complicanze della leucopenia che insorgono durante il trattamento di malattie oncologiche varia dal 4 al 30%. La mortalità per agranulocitosi non chemioterapica indotta da farmaci è diminuita negli ultimi decenni dal 10-22% negli anni '90 al 5-10% attuale. Questa diminuzione si è verificata grazie a una migliore assistenza ai pazienti, a un'adeguata terapia antibatterica per le complicanze infettive e, in alcuni casi, all'uso del liquido cerebrospinale. Una mortalità più elevata si osserva nell'agranulocitosi indotta da farmaci negli anziani, così come nei pazienti che l'hanno sviluppata in concomitanza con insufficienza renale o complicata da batteriemia o shock settico.

Informazioni per il paziente

In caso di accertamento di leucopenia o agranulocitosi in un paziente, il medico deve informarlo di evitare carne poco cotta, acqua cruda, succhi di frutta, latticini solo in confezioni industriali e prodotti pastorizzati. È vietato consumare frutta e verdura crude non lavate. Quando si reca in luoghi pubblici, il paziente deve indossare una mascherina ed evitare il contatto con persone affette da malattie respiratorie. In caso di febbre alta, contattare immediatamente il personale medico e, di norma, richiedere il ricovero d'urgenza.