Malattia da calcoli biliari - Patogenesi

Composizione della bile

Nella bile, il colesterolo è presente in forma libera, non esterificata. La sua concentrazione non dipende dal livello di colesterolo sierico. È leggermente influenzata dalla concentrazione degli acidi biliari e dalla velocità della loro secrezione.

fosfolipidi biliariSono insolubili in acqua e includono lecitina (90%) e una piccola quantità di lisolecitina (3%) e fosfatidiletanolammina (1%). I fosfolipidi vengono idrolizzati nell'intestino e non sono coinvolti nella circolazione enteroepatica. Gli acidi biliari ne regolano l'escrezione e ne stimolano la sintesi.sono acidi triidrossicolico e diidrossichenodesossicolico. Si legano alla glicina e alla taurina e, sotto l'influenza della microflora intestinale, vengono decomposti in acidi biliari secondari: desossicolico e litocolico. Gli acidi colico, chenocolico e desossicolico vengono assorbiti e attraversano la circolazione enteroepatica (fino a 6-10 volte al giorno). L'acido litocolico è scarsamente assorbito, quindi è presente nella bile in piccole quantità. Il pool di acidi biliari è normalmente di 2,5 g e la produzione giornaliera di acido colico e chenodesossicolico è in media di circa 330 e 280 mg, rispettivamente.

La regolazione della sintesi degli acidi biliari è complessa e può avvenire tramite un meccanismo di feedback negativo, che influenza la quantità di sali biliari e colesterolo che entrano nel fegato dall'intestino. La sintesi degli acidi biliari è soppressa dall'assunzione dei loro sali e potenziata dall'interruzione della circolazione enteroepatica.

Fattori che influenzano la formazione di calcoli di colesterolo:

La formazione di calcoli di colesterolo è influenzata da tre fattori principali: la sovrasaturazione della bile epatica con il colesterolo, la precipitazione del colesterolo monoidrato sotto forma di cristalli e la disfunzione della cistifellea.

Cambiamenti nella composizione della bile epatica

La bile è composta per l'85-95% da acqua. Il colesterolo, insolubile in acqua e normalmente disciolto nella bile, viene secreto dalla membrana canalicolare sotto forma di vescicole fosfolipidiche monostrato. Nella bile epatica, che non è satura di colesterolo e contiene una quantità sufficiente di acidi biliari, le vescicole si dissolvono formando micelle lipidiche a composizione mista. Queste ultime presentano una superficie esterna idrofila e una superficie interna idrofobica contenente colesterolo. Con l'inclusione di fosfolipidi nelle pareti delle micelle, si verifica la loro crescita. Queste micelle miste sono in grado di trattenere il colesterolo in uno stato termodinamicamente stabile. Questo stato è caratterizzato da un basso indice di saturazione del colesterolo, calcolato dal rapporto molare tra colesterolo, acidi biliari e fosfolipidi.

In presenza di un elevato indice di saturazione del colesterolo (con sovrasaturazione biliare di colesterolo o diminuzione della concentrazione di acidi biliari), il colesterolo non può essere trasportato sotto forma di micelle miste. Il suo eccesso viene trasportato in vescicole fosfolipidiche, che sono instabili e possono aggregarsi. In questo caso, si formano grandi vescicole multistrato, da cui precipitano cristalli di colesterolo monoidrato.

Il processo di aggregazione e fusione delle bolle e i fattori che lo influenzano, nonché la cristallizzazione del colesterolo, rimangono poco chiari. L'importanza di questi processi è sottolineata dal fatto che la condizione necessaria per la formazione dei calcoli biliari – la sovrasaturazione della bile con colesterolo – non è l'unico fattore patogenetico. La bile è spesso sovrasatura di colesterolo anche in assenza di calcoli di colesterolo.

Tuttavia, nei paesi occidentali, quasi tutti i pazienti con colelitiasi presentano una sovrasaturazione del colesterolo biliare dovuta a un aumento del rapporto colesterolo/acidi biliari. Nella maggior parte dei pazienti, il disturbo principale è una riduzione della secrezione di acidi biliari da parte del fegato, causata da una diminuzione del loro pool totale. Una circolazione enteroepatica più intensa degli acidi biliari ne sopprime la sintesi.

L'acido ursodesossicolico, oltre a ridurre la saturazione della bile con il colesterolo, aumenta anche il tempo di sedimentazione, il che può essere utilizzato per prevenire la recidiva della calcolosi biliare.

La bilirubina si trova al centro dei calcoli di colesterolo, il che ci fa pensare alla possibilità di un deposito di cristalli di colesterolo nella cistifellea su complessi proteina-pigmento.

Precipitazione del colesterolo

La precipitazione dei cristalli di colesterolo monoidrato dalle vescicole multistrato è un fattore chiave nella formazione dei calcoli biliari. La capacità della bile di attivare o inibire la precipitazione gioca un ruolo maggiore rispetto alla sua sovrasaturazione con il colesterolo. Il tempo necessario per la precipitazione (tempo di precipitazione) nei pazienti con calcoli biliari è significativamente inferiore rispetto a quello in assenza di calcoli biliari, e in presenza di calcoli multipli è inferiore rispetto a quello di calcoli singoli. L'interazione dei fattori che portano alla precipitazione del colesterolo è complessa. La bile litogenica presenta una maggiore concentrazione proteica.

Le proteine che accelerano la sedimentazione (pronucleatori) includono la mucina della cistifellea, la N-amminopeptidasi, la glicoproteina acida ot1, l'immunoglobulina e la fosfolipasi C. L'aspirina riduce la produzione di muco da parte della cistifellea, quindi, come altri farmaci antinfiammatori non steroidei, inibisce la formazione di calcoli biliari.

I fattori che rallentano la precipitazione (inibitori) includono le apolipoproteine AI e A2 e una glicoproteina con un peso molecolare di 120 kDa. Il ruolo dell'interazione tra pH e concentrazione di ioni calcio nella formazione dei calcoli in vivo deve ancora essere chiarito.

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