Mediatori del sistema nervoso (neurotrasmettitori)

Un neurotrasmettitore (neurotrasmettitore, neurotrasmettitore) è una sostanza che viene sintetizzata in un neurone, contenuta nelle terminazioni presinaptiche, rilasciata nella fessura sinaptica in risposta a un impulso nervoso e agisce su aree speciali della cellula postsinaptica, provocando modifiche nel potenziale di membrana e nel metabolismo della cellula.

Fino alla metà del secolo scorso, solo ammine e amminoacidi erano considerati mediatori, ma la scoperta delle proprietà neuromediatrici di nucleotidi purinici, derivati lipidici e neuropeptidi ha ampliato significativamente il gruppo dei mediatori. Alla fine del secolo scorso, è stato dimostrato che anche alcuni ROS possiedono proprietà simili a quelle dei mediatori.

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Struttura chimica dei mediatori

In termini di struttura chimica, i mediatori sono un gruppo eterogeneo. Includono l'estere di colina (acetilcolina); un gruppo di monoammine, tra cui le catecolamine (dopamina, noradrenalina e adrenalina); indoli (serotonina) e imidazoli (istamina); amminoacidi acidi (glutammato e aspartato) e basici (GABA e glicina); purine (adenosina, ATP) e peptidi (encefaline, endorfine, sostanza P). Questo gruppo include anche sostanze che non possono essere classificate come veri e propri neurotrasmettitori: steroidi, eicosanoidi e diverse ROS, principalmente NO.

Per stabilire se un composto è un neurotrasmettitore, si utilizzano diversi criteri. I principali sono descritti di seguito.

1. La sostanza deve accumularsi nelle terminazioni presinaptiche ed essere rilasciata in risposta a un impulso in arrivo. La regione presinaptica deve contenere un sistema per la sintesi di questa sostanza e la zona postsinaptica deve rilevare un recettore specifico per questo composto.
2. Quando la regione presinaptica viene stimolata, dovrebbe verificarsi un rilascio Ca-dipendente (per esocitosi) di questo composto nella fessura intersinaptica, proporzionale all'intensità dello stimolo.
3. Identità obbligatoria degli effetti del neurotrasmettitore endogeno e del presunto mediatore al momento della sua applicazione sulla cellula bersaglio e possibilità di blocco farmacologico degli effetti del presunto mediatore.
4. La presenza di un sistema per la ricaptazione del presunto mediatore nei terminali presinaptici e/o nelle cellule astrogliali adiacenti. Possono verificarsi casi in cui non è il mediatore stesso a essere ricaptato, ma il prodotto della sua scissione (ad esempio, la colina dopo la scissione dell'acetilcolina da parte dell'enzima acetilcolinesterasi).

L'influenza dei farmaci sulle varie fasi della funzione di mediazione nella trasmissione sinaptica

Fasi	Influenza modificatrice	Risultato dell'impatto
Sintesi del mediatore	Supplementazione di precursori Blocco della ricaptazione Blocco degli enzimi di sintesi	↑ ↓ ↓
Accumulo	Inibizione dell'assorbimento delle vescicole Inibizione del legame delle vescicole	↑↓ ↑↓
Escrezione (esocitosi)	Stimolazione degli autorecettori inibitori Blocco degli autorecettori Interruzione dei meccanismi di esocitosi	↓ ↑ ↓
Azione	Effetti degli agonisti sui recettori	↑
Sui recettori	Blocco dei recettori postsinaptici	↓
Distruzione del mediatore	Blocco della ricaptazione da parte dei neuroni e/o della glia Inibizione della distruzione nei neuroni	↑ ↑
	Inibizione della distruzione nella fessura sinaptica	↑

L'uso di vari metodi per testare la funzione del mediatore, compresi quelli più moderni (immunoistochimica, DNA ricombinante, ecc.), è complicato dalla disponibilità limitata della maggior parte delle singole sinapsi, nonché dalla gamma limitata di mezzi per un'azione farmacologica mirata.

Un tentativo di definire il concetto di "mediatori" incontra diverse difficoltà, poiché negli ultimi decenni l'elenco di sostanze che svolgono la stessa funzione di segnalazione nel sistema nervoso dei mediatori classici, ma che differiscono da essi per natura chimica, vie di sintesi e recettori, si è notevolmente ampliato. Innanzitutto, questo vale per un ampio gruppo di neuropeptidi, così come per le ROS, e principalmente per l'ossido nitrico (nitrossido, NO), le cui proprietà di mediatore sono state descritte piuttosto bene. A differenza dei mediatori "classici", i neuropeptidi, di norma, hanno dimensioni maggiori, vengono sintetizzati a bassa velocità, si accumulano in piccole concentrazioni e si legano a recettori con bassa affinità specifica; inoltre, non presentano meccanismi di ricaptazione da parte del terminale presinaptico. Anche la durata dell'effetto di neuropeptidi e mediatori varia significativamente. Per quanto riguarda il nitrossido, nonostante la sua partecipazione alle interazioni intercellulari, secondo diversi criteri può essere classificato non come mediatore, ma come messaggero secondario.

Inizialmente, si credeva che una terminazione nervosa potesse contenere un solo mediatore. Ora è stata dimostrata la possibilità della presenza di diversi mediatori nella terminazione, rilasciati contemporaneamente in risposta a un impulso e che agiscono su una singola cellula bersaglio: mediatori concomitanti (coesistenti) (comediatori, cotrasmettitori). In questo caso, l'accumulo di diversi mediatori avviene in una regione presinaptica, ma in vescicole diverse. Esempi di comediatori sono i mediatori classici e i neuropeptidi, che differiscono per il luogo di sintesi e, di norma, sono localizzati in una singola terminazione. Il rilascio di comediatori avviene in risposta a una serie di potenziali eccitatori di una certa frequenza.

Nella neurochimica moderna, oltre ai neurotrasmettitori, si distinguono sostanze che ne modulano gli effetti: i neuromodulatori. La loro azione è di natura tonica e dura più a lungo dell'azione dei mediatori. Queste sostanze possono avere origine non solo neuronale (sinaptica), ma anche gliale e non sono necessariamente mediate dagli impulsi nervosi. A differenza di un neurotrasmettitore, un modulatore agisce non solo sulla membrana postsinaptica, ma anche su altre parti del neurone, anche a livello intracellulare.

Si distingue tra modulazione pre- e postsinaptica. Il concetto di "neuromodulatore" è più ampio del concetto di "neuromediatore". In alcuni casi, un mediatore può anche essere un modulatore. Ad esempio, la noradrenalina rilasciata da una terminazione nervosa simpatica agisce come neuromediatore sui recettori α1, ma come neuromodulatore sui recettori adrenergici α2; in quest'ultimo caso, media l'inibizione della successiva secrezione di noradrenalina.

Le sostanze che svolgono funzioni di mediazione differiscono non solo nella struttura chimica, ma anche nei compartimenti della cellula nervosa in cui vengono sintetizzate. I mediatori classici a basso peso molecolare vengono sintetizzati nel terminale assonico e inclusi in piccole vescicole sinaptiche (50 nm di diametro) per l'immagazzinamento e il rilascio. Anche l'NO viene sintetizzato nel terminale, ma poiché non può essere impacchettato in vescicole, diffonde immediatamente dalla terminazione nervosa e agisce sui bersagli. I neurotrasmettitori peptidici vengono sintetizzati nella parte centrale del neurone (pericarione), impacchettati in grandi vescicole con un centro denso (100-200 nm di diametro) e trasportati dalla corrente assonale alle terminazioni nervose.

L'acetilcolina e le catecolamine vengono sintetizzate a partire da precursori circolanti nel sangue, mentre i mediatori aminoacidici e i peptidi si formano infine a partire dal glucosio. Come è noto, i neuroni (come altre cellule del corpo degli animali superiori e dell'uomo) non possono sintetizzare il triptofano. Pertanto, il primo passo che porta all'inizio della sintesi della serotonina è il trasporto facilitato del triptofano dal sangue al cervello. Questo amminoacido, come altri amminoacidi neutri (fenilalanina, leucina e metionina), viene trasportato dal sangue al cervello da trasportatori speciali appartenenti alla famiglia dei trasportatori degli acidi monocarbossilici. Pertanto, uno dei fattori importanti che determinano il livello di serotonina nei neuroni serotoninergici è la quantità relativa di triptofano presente negli alimenti rispetto ad altri amminoacidi neutri. Ad esempio, i volontari che hanno seguito una dieta povera di proteine per un giorno e hanno poi assunto una miscela di aminoacidi priva di triptofano hanno mostrato un comportamento aggressivo e un ciclo sonno-veglia alterato associato a livelli ridotti di serotonina nel cervello.

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