Metotrexato: istruzioni e uso

Il metotrexato, appartenente al gruppo degli antimetaboliti, è strutturalmente simile all'acido folico (pteroilglutammico), costituito da gruppi pteridina legati all'acido para-amminobenzoico, che è legato ai residui di acido glutammico.

Il metotrexato differisce dall'acido folico per la sostituzione del gruppo amminico con un gruppo carbossilico nella quarta posizione della molecola di pteridina e per l'aggiunta di un gruppo metilico nella posizione 10 dell'acido 4-amminobenzoico.

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Quando è indicato il metotrexato?

Sulla base dei risultati dell'analisi degli studi controllati e della loro meta-analisi, nonché dei materiali degli studi clinici controllati aperti a lungo termine sul farmaco, sono state tratte le seguenti conclusioni.

1. Il metotrexato è il farmaco di scelta ("gold standard") per l'artrite reumatoide attiva sieropositiva.
2. Rispetto ad altri farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), presenta il miglior rapporto efficacia/tossicità.
3. L'interruzione del trattamento è dovuta nella maggior parte dei casi alla tossicità del farmaco piuttosto che alla mancanza di efficacia.
4. Nelle fasi iniziali (durata inferiore a 3 anni) dell'artrite reumatoide grave, la monoterapia non è inferiore in efficacia alla monoterapia con inibitori del TNF-a.
5. Il metotrexato è il farmaco principale nella terapia di combinazione con i farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD).
6. Il metotrexato è associato a un rischio ridotto di mortalità nei pazienti rispetto ad altri approcci standard.

Esistono anche prove a sostegno dell'efficacia del metotrexato in altre malattie reumatologiche infiammatorie.

Caratteristiche generali

Assunto per via orale, il metotrexato viene assorbito nel tratto gastrointestinale per trasporto attivo, per poi entrare nel fegato attraverso la vena porta. Il farmaco, alla dose di 10-25 mg, viene assorbito in media dal 25 al 100%, ovvero dal 60 al 70%, e la sua biodisponibilità varia dal 28 al 94%. Tali variazioni nella biodisponibilità del metotrexato, assunto per via orale in pazienti diversi, rappresentano una delle ragioni che ne limitano l'uso.

La massima concentrazione del farmaco nel sangue si osserva dopo 2-4 ore. L'assunzione di metotrexato con il cibo ritarda il raggiungimento del picco di concentrazione di circa 30 minuti, ma il livello di assorbimento e la biodisponibilità non cambiano, quindi i pazienti possono assumere metotrexato durante i pasti. Il farmaco si lega all'albumina (50%) e compete con altri farmaci per i siti di legame con questa molecola.

Il metotrexato viene escreto dall'organismo principalmente per via renale (80%) attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare e, in misura minore, per via biliare (10-30%). Il tempo di emivita plasmatica del farmaco è di 2-6 ore. Lo sviluppo di insufficienza renale porta a un rallentamento dell'escrezione del farmaco e ne aumenta la tossicità; con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min, la dose di metotrexato deve essere ridotta di almeno il 50%.

Nonostante la sua eliminazione piuttosto rapida dal sangue, i metaboliti del metotrexato sono presenti nelle cellule per 7 o più giorni dopo una singola dose del farmaco. Nei pazienti con artrite reumatoide, il metotrexato si accumula intensamente nel tessuto sinoviale delle articolazioni. Allo stesso tempo, il metotrexato non ha un effetto tossico significativo sui condrociti né in vitro né in vivo.

Come funziona il metotrexato?

L'efficacia terapeutica e le reazioni tossiche che si verificano durante il trattamento sono in gran parte dovute alle proprietà antifolate del farmaco. Nell'organismo umano, l'acido folico viene scomposto dall'enzima diidrofolato reduttasi per formare prodotti metabolicamente attivi di acido diidrofolico e tetraidrofolico, che partecipano alla conversione dell'omocisteina in metionina e alla formazione di purine e timidilato, necessari per la sintesi del DNA. Uno dei principali effetti farmacologici del metotrexato è l'inattivazione della diidrofolato reduttasi. Inoltre, il metotrexato subisce poliglutamilazione nella cellula per formare metaboliti che influenzano notevolmente l'attività biologica del farmaco. Questi metaboliti, a differenza del metotrexato nativo, hanno un effetto inibitorio non solo sulla diidrofolato reduttasi, ma anche su altri enzimi dipendenti dal folato, tra cui la timidilato sintetasi, il 5-amminoimidazolo-4-carbossammido ribonucleotide, la transamilasi, ecc.

Si presume che la completa inibizione della diidrofodato reduttasi, con conseguente riduzione della sintesi del DNA, si verifichi principalmente con la somministrazione di dosi elevatissime di metotrexato (100-1000 mg/m²) e sia alla base dell'azione antiproliferativa del farmaco, importante nel trattamento dei pazienti oncologici. Se il metotrexato viene utilizzato a basse dosi, gli effetti farmacologici del farmaco sono associati all'azione dei suoi metaboliti glutammati, che inibiscono l'attività del 5-amminoimidazolo-4-carbossammidoribonucleotide, con conseguente eccessivo accumulo di adenosina. Il nucleoside purinico adenosina, formatosi dopo la scissione intracellulare dell'adenosina trifosfato, ha la capacità di sopprimere l'aggregazione piastrinica e modulare le reazioni immunitarie e infiammatorie.

Alcuni degli effetti farmacologici del metotrexato potrebbero essere correlati al suo effetto sulla sintesi delle poliammine, necessarie per la proliferazione cellulare e la sintesi proteica e coinvolte nelle risposte immunitarie mediate dalle cellule.

Il metotrexato ha effetti antinfiammatori e immunomodulatori, alla base di questi effetti ci sono i seguenti meccanismi:

• induzione dell'apoptosi delle cellule in rapida proliferazione, ed in particolare dei linfociti T attivati, dei fibroblasti e dei sinoviociti;
• inibizione della sintesi delle citochine proinfiammatorie IL-1 e TNF-a:
• aumento della sintesi delle citochine antinfiammatorie IL-4 e IL-10;
• soppressione dell'attività della metalloproteinasi della matrice.

Metotrexato: cosa deve sapere il paziente?

• convincerli a evitare l'alcol (superalcolici, vino e birra): aumenta il rischio di danni al fegato; assunzione eccessiva di caffeina: diminuisce l'efficacia del trattamento; uso incontrollato di FANS;
• informare gli uomini e le donne in età riproduttiva sulla necessità della contraccezione;
• discutere le possibili interazioni farmacologiche, in particolare con salicilati e FANS da banco.
• convincere a interrompere immediatamente l'assunzione di metotrexato se compaiono segni di infezione, tosse, mancanza di respiro, sanguinamento;
• prestare particolare attenzione al fatto che il metotrexato viene assunto una volta alla settimana e l'uso quotidiano del farmaco può portare a complicazioni fatali;
• richiamare l’attenzione sulla necessità di un attento monitoraggio dinamico;
• descrivere gli effetti collaterali più comuni del trattamento e fornire raccomandazioni per ridurne il rischio e la gravità.

Dosaggio

Il metotrexato viene prescritto una volta alla settimana (per via orale o parenterale); un uso più frequente del farmaco è associato allo sviluppo di reazioni tossiche acute e croniche.

Il farmaco viene assunto in dosi frazionate, con un intervallo di 12 ore, al mattino e alla sera. La dose iniziale è di 7,5 mg/settimana, mentre per gli anziani e i pazienti con funzionalità renale compromessa è di 5 mg/settimana. L'efficacia e la tossicità vengono valutate dopo circa 4 settimane; in caso di normale tolleranza, la dose di metotrexato viene aumentata di 2,5-5 mg a settimana.

L'efficacia clinica del metotrexato dipende dal dosaggio, che varia da 7,5 a 25 mg/settimana. L'assunzione del farmaco a dosi superiori a 25-30 mg/settimana non è consigliabile (non è stato dimostrato un aumento dell'effetto).

In caso di mancato effetto con la somministrazione orale o in caso di comparsa di reazioni tossiche a livello gastrointestinale, si deve ricorrere alla somministrazione parenterale (intramuscolare o sottocutanea). La mancanza di efficacia con la somministrazione orale di metotrexato può essere dovuta al suo scarso assorbimento a livello gastrointestinale.

Secondo gli standard moderni, il metotrexato per l'artrite reumatoide deve essere associato all'acido folico (5-10 mg/settimana dopo l'assunzione di metotrexato), il che riduce il rischio di sviluppare effetti collaterali a carico dell'esofago, del tratto gastrointestinale e del fegato; citopenia e livelli di omocisteina.

In caso di sovradosaggio di metotrexato o di comparsa di effetti collaterali ematologici acuti, si raccomanda di assumere da due a otto dosi di acido folico (15 mg ogni 6 ore) a seconda della dose di metotrexato.

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Quando è controindicato il metotrexato?

Controindicazioni assolute:

• malattia del fegato;
• infezioni gravi;
• gravidanza;
• gravi danni polmonari;
• insufficienza renale grave (clearance della creatinina <50 ml/min);
• pancitopenia;
• neoplasie maligne;
• consumo eccessivo di alcol;
• Terapia a raggi X.

Controindicazioni relative:

• obesità;
• diabete mellito;
• insufficienza renale moderata;
• citopenia;
• neoplasie maligne;
• ulcera gastrica e ulcera duodenale;
• terapia anticoagulante;
• infezione dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
• consumo moderato di alcol;
• uso di altri farmaci epatotossici.

Prima della prescrizione del metotrexato e durante la terapia è necessario sottoporre il paziente a regolari esami clinici per monitorarne le condizioni.

I dati sul rischio di complicanze postoperatorie nei pazienti trattati con metotrexato sono contraddittori. Secondo alcuni, il metotrexato non aumenta il rischio di infezioni postoperatorie precoci o di altre complicanze durante l'anno di osservazione. Nei pazienti trattati con metotrexato, si osserva una riduzione della frequenza di esacerbazione dell'artrite reumatoide nel periodo postoperatorio.

Indicazioni per l'interruzione del metotrexato prima dell'intervento chirurgico: età avanzata, insufficienza renale, diabete mellito non controllato, gravi danni al fegato e ai polmoni, assunzione di glucocorticosteroidi >10 mg/die.

Effetti collaterali

Il metotrexato può causare diversi effetti collaterali. Convenzionalmente, questi sono suddivisi in tre categorie principali:

1. Effetti associati alla carenza di folati (stomatite, soppressione dell'ematopoiesi) che possono essere corretti prescrivendo acido folico o folinico.
2. Reazioni "idiosincratiche" o allergiche (polmonite), talvolta alleviate dall'interruzione del trattamento.
3. Reazioni associate all'accumulo di metaboliti poliglutammati (danni al fegato).

È opportuno sottolineare che molti effetti collaterali possono essere causati da un uso scorretto del farmaco dovuto a errori da parte dei pazienti, dei farmacisti o dei medici.

I fattori di rischio per lo sviluppo di reazioni avverse includono:

• iperglicemia;
• aumento dell'indice di massa corporea;
• carenza di acido folico in terapia (porta ad un aumento del livello delle transaminasi epatiche);
• diminuzione dei livelli di albumina (porta a trombocitopenia);
• consumo di alcol;
• dose cumulativa elevata e uso a lungo termine di metotrexato (porta a danni al fegato);
• disfunzione renale;
• presenza di sintomi extra-articolari (disturbi ematologici).

Per ridurre la gravità degli effetti collaterali del metotrexato, si raccomanda:

• usare FANS a breve durata d'azione in terapia di associazione con esso;
• evitare di prescrivere acido acetilsalicilico (e, se possibile, diclofenac);
• il giorno dell'assunzione di metotrexato, sostituire i FANS con glucocorticosteroidi a basso dosaggio;
• assumere metotrexato la sera;
• ridurre la dose di FANS prima e/o dopo l'assunzione di metotrexato;
• passare a un altro FANS;
• passare alla somministrazione parenterale di metotrexato;
• prescrivere farmaci antiemetici;
• Evitare di bere alcolici (aumenta la tossicità del metotrexato) e sostanze o alimenti contenenti caffeina (riduce l'efficacia del metotrexato).

Il metotrexato non deve essere somministrato a pazienti con compromissione renale o a pazienti con sospetta grave malattia polmonare.

Raccomandazioni per i medici sull'educazione dei pazienti che assumono metotrexato.