Nefroblastoma

Il nefroblastoma è un tumore maligno embrionale congenito del rene.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Epidemiologia

L'incidenza del nefroblastoma è relativamente alta rispetto ad altri tumori solidi maligni dell'infanzia: 7-8 casi ogni milione di bambini di età inferiore ai 14 anni all'anno. Il rischio di sviluppare un nefroblastoma è di 1 su 8.000-10.000 bambini. Il tumore viene diagnosticato principalmente tra 1 e 6 anni. I pazienti di età superiore ai 6 anni rappresentano circa il 15%.

Nel 5-10% dei casi, viene diagnosticato un nefroblastoma bilaterale. Il danno al secondo rene non è il risultato di metastasi, ma la manifestazione di un tumore primario multiplo. I nefroblastomi bilaterali si manifestano prima di quelli monolaterali: l'età media alla diagnosi è rispettivamente di 15 mesi e 3 anni.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Le cause nefroblastomi

Il nefroblastoma si verifica durante l'embriogenesi a causa di anomalie nella formazione e nella differenziazione del tessuto renale. Fino a un terzo dei pazienti con nefroblastoma presenta anche difetti dello sviluppo associati ad altri disturbi dell'embriogenesi e il nefroblastoma può essere una componente di alcune sindromi ereditarie. La comparsa di nefroblastoma e difetti dello sviluppo è associata all'azione di un fattore durante l'embriogenesi, a cui i tessuti fetali reagiscono con vari disturbi.

Nefroblastoma e sindromi ereditarie

Malformazioni congenite sono presenti nel 12-15% dei casi di nefroblastoma. Le anomalie più frequentemente riscontrate sono aniridia, emiipertrofia, sindrome di Beckwith-Wiedemann, malformazioni dell'apparato genitourinario (sindrome WAGR, sindrome di Denys-Drash), malformazioni dell'apparato muscolo-scheletrico, amartomi (emangiomi, nevi multipli, "macchie di caffè" sulla pelle), ecc.

L'aniridia congenita è presente in 1 paziente su 70 con nefroblastoma. Allo stesso tempo, un terzo dei bambini con aniridia spontanea sviluppa successivamente un nefroblastoma. Nel nefroblastoma si possono riscontrare anche cataratta, glaucoma congenito, microcefalia, ritardo dello sviluppo psicomotorio, dismorfismi craniofacciali, anomalie dei padiglioni auricolari, ritardo di crescita, criptorchidismo, ipospadia e rene a ferro di cavallo. Le anomalie cromosomiche in questi casi si manifestano con una delezione nel braccio corto del cromosoma 11 (Pr13), il gene WT-1.

L'emiipertrofia congenita è spesso associata al nefroblastoma, ma può essere associata anche a tumori della corteccia surrenale, tumori del fegato, amartomi, neurofibromatosi e sindrome di Russell Silver (nanismo).

La sindrome di Beckwith-Wiedemann è caratterizzata da visceromegalia iperplastica fetale di reni, corteccia surrenale, pancreas, gonadi e fegato, macroglossia, malformazioni della parete addominale anteriore (onfalocele, ernia ombelicale, diastasi dei retti), emiipertrofia, microcefalia, ritardo dello sviluppo psicomotorio, ipoglicemia, gigantismo somatico postnatale, malformazioni del padiglione auricolare. Questa sindrome si associa non solo al nefroblastoma, ma anche ad altri tumori embrionali: neuroblastoma, rabdomiosarcoma, epatoblastoma, teratoblastoma. Nel 20% degli individui con sindrome di Beckwith-Wiedemann si sviluppa un nefroblastoma bilaterale con crescita tumorale sincrona o metacrona. Il locus genico responsabile della sindrome di Beckwith-Wiedemann è localizzato sul cromosoma 11p5 (gene WT-2).

I bambini predisposti al nefroblastoma (aniridia congenita, emiipertrofia congenita, sindrome di Beckwatt-Wiedetmann) dovrebbero sottoporsi a un'ecografia di screening ogni 3 mesi fino al raggiungimento dei 6 anni di età.

Anche le anomalie dello sviluppo dell'apparato genitourinario (rene a ferro di cavallo, displasia renale, ipospadia, criptorchidismo, duplicazione del sistema collettore renale, malattia cistica renale) sono associate a una mutazione del cromosoma 11 e possono essere associate al nefroblastoma.

La sindrome WAGR (nefroblastoma, aniridia, malformazioni genitourinarie, ritardo psicomotorio) è associata a una delezione del cromosoma 11p13 (gene WT-1). La peculiarità della sindrome WAGR è lo sviluppo di insufficienza renale.

Anche la sindrome di Denys-Drash (nefroblastoma, glomerulopatia, malformazioni genitourinarie) è associata a una mutazione puntiforme nel locus 11p13 (gene WT-1).

Difetti dello sviluppo dell'apparato muscolo-scheletrico (piede torto, lussazione congenita dell'anca, patologia congenita delle costole, ecc.) vengono rilevati nel 3% dei pazienti con nefroblastoma.

Sindromi di Ferlmann, Sotos, Stimpson-Golaby-Behemel - le cosiddette sindromi da iperaccrescimento - si manifestano con un'accelerazione dello sviluppo prenatale e postnatale sotto forma di macroglossia, nefromegalia e macrosomia. In queste sindromi, possono svilupparsi sia nefroblastoma che nefroblastomatosi, ovvero la persistenza di tessuto renale embrionale (blastema), spesso bilaterale. La frequenza del nefroblastoma è circa 20-30 volte superiore a quella del nefroblastoma. La nefroblastomatosi può potenzialmente evolvere in nefroblastoma; è quindi necessario uno screening ecografico dinamico.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Sintomi nefroblastomi

Il nefroblastoma può rimanere latente a lungo. Non vengono rilevate anomalie dello sviluppo nel bambino per mesi o anni: durante questo periodo, il tumore cresce lentamente. Successivamente, la velocità di progressione del tumore aumenta e da questo momento inizia la rapida crescita del nefroblastoma. In questo caso, il sintomo principale è la presenza di una formazione palpabile nella cavità addominale.

Di norma, il benessere soggettivo del bambino rimane soddisfacente. Poiché il nefroblastoma non causa disagio fino a quando non raggiunge una certa dimensione, il bambino potrebbe non prestare attenzione al tumore o nasconderlo ai genitori. Di solito, sono i genitori stessi, di solito, durante il bagno e il cambio dei vestiti, a scoprire l'asimmetria addominale e la presenza di un tumore palpabile nel bambino. Tuttavia, anche un tumore di grandi dimensioni, purché non causi asimmetria e dilatazione addominale, può passare inosservato.

L'intossicazione grave si osserva solitamente solo nei casi avanzati. Non più del 25% dei pazienti manifesta sintomi come macroematuria causata dalla rottura sottocapsulare del nefroblastoma e ipertensione arteriosa associata a iperreninemia.

Il nefroblastoma è caratterizzato da metastasi ematogene e linfogene. Le metastasi linfogene sono precoci. Sono interessati i linfonodi dell'ilo renale, i linfonodi paraaortici e i linfonodi dell'ilo epatico. Nel nefroblastoma, si può riscontrare un trombo tumorale nella vena cava inferiore.

Forme

Struttura istologica e classificazione istologica

Il nefroblastoma origina dal blastema metanefrico primitivo ed è caratterizzato da eterogeneità istologica. Circa l'80% di tutti i casi di nefroblastoma è rappresentato dalla cosiddetta variante classica o trifasica del tumore, costituita da tre tipi di cellule: epiteliali, blastemali e stromali. Esistono anche tipi di questo tumore a predominanza epiteliale, a predominanza blastemale e a predominanza stromale, con una percentuale di almeno il 65% di una delle componenti. Alcuni tumori possono essere bifasici e persino monofasici.

La stadiazione istologica secondo Smldr/Harms prevede l'identificazione di tre gradi di malignità dei tumori renali nei bambini, associati alla prognosi della malattia (Tabella 66-1).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Stadiazione clinica

Attualmente, i gruppi SIOP (Europa) e NWTS (Nord America) utilizzano un unico sistema di stadiazione per il nefroblastoma.

• Stadio I: il tumore è localizzato nel rene, è possibile la rimozione completa.
• Stadio II: il tumore si diffonde oltre il rene, è possibile la rimozione completa;
  • germinazione della capsula renale con diffusione nel tessuto perirenale e/o nell'ilo renale:
  • danno ai linfonodi regionali (stadio IIN+);
  • lesioni vascolari extrarenali;
  • lesione ureterale.
• Stadio III - il tumore si diffonde oltre il rene, possibilmente incompleto
  • rimozione:
  • in caso di biopsia incisionale o aspirativa;
  • rottura pre- o intraoperatoria;
  • metastasi peritoneali:
  • danno ai linfonodi intra-addominali, ad eccezione di quelli regionali (stadio III N+):
  • versamento tumorale nella cavità addominale;
  • rimozione non radicale.
• Stadio IV - presenza di metastasi a distanza.
• Stadio V - nefroblastoma bilaterale.

[ 21 ]

Diagnostica nefroblastomi

La palpazione dell'addome in caso di riscontro di una formazione simil-tumorale deve essere eseguita con cautela, poiché un trauma eccessivo può causare la rottura della pseudocapsula tumorale con conseguente emorragia intra-addominale e la disseminazione totale delle cellule tumorali nella cavità addominale. Per lo stesso motivo, un bambino con nefroblastoma deve seguire un regime di protezione (riposo, prevenzione di cadute e contusioni).

La maschera più comune del nefroblastoma è il rachitismo. Sintomi comuni del rachitismo e del nefroblastoma sono l'ingrossamento dell'addome e l'espansione dell'apertura toracica inferiore. Anche i sintomi di intossicazione tumorale (pallore, sbalzi d'umore, scarso appetito, perdita di peso) possono essere confusi con i segni del rachitismo.

Come per tutti gli altri tumori maligni, la diagnosi di nefroblastoma si basa sulla conclusione morfologica. Tuttavia, per quanto riguarda il nefroblastoma, è consentita un'eccezione alla regola di eseguire una biopsia prima dell'inizio della chemioradioterapia. Durante la biopsia, l'integrità della pseudocapsula viene compromessa e i detriti tumorali in essa contenuti, di aspetto pastoso, si disperdono in tutta la cavità addominale, aumentando la prevalenza del tumore, modificando lo stadio clinico della malattia (passando automaticamente allo stadio III) e peggiorandone la prognosi. Pertanto, nei pazienti di età inferiore ai 16 anni, la diagnosi di nefroblastoma viene stabilita durante un esame conservativo, escludendo l'aspirazione e la biopsia incisionale. Ciò è facilitato dalla presenza di chiari segni diagnostici di nefroblastoma, riducendo al minimo gli errori diagnostici.

Allo stesso tempo, i protocolli americani della NWTS suggeriscono l'asportazione iniziale del rene con il tumore o la sua biopsia, anche se la resecabilità del tumore è dubbia. In accordo con la strategia della NWTS, questo approccio consente di evitare l'errore della diagnosi conservativa e di condurre una revisione completa degli organi addominali, escludendo o rilevando linfonodi interessati da metastasi e un tumore nel rene controlaterale (secondo la NWTS, nel 30% dei casi di nefroblastoma bilaterale, il tumore nel secondo rene non può essere visualizzato con metodi diagnostici conservativi).

La diagnosi del focolaio tumorale primario si basa sulla ricerca dei segni tipici del nefroblastoma e sull'esclusione di altre patologie. La gamma di diagnosi differenziali include malformazioni renali, idronefrosi, tumori neurogeni e altri tumori dello spazio retroperitoneale, tumori epatici.

Studi di laboratorio e strumentali

Ecografia della cavità addominale. L'ecografia rivela una formazione eterogenea proveniente dal rene, strettamente associata ai resti del rene distrutto. Può essere visualizzato un trombo tumorale nella vena cava inferiore. Nei tumori che originano da altri organi, il rene sarà dislocato e deformato. In caso di idronefrosi, l'ecografia rivela l'espansione del sistema collettore renale e l'assottigliamento del suo parenchima.

L'urografia escretoria rivela sull'immagine di esame l'ombra di una formazione tumorale che disloca le anse intestinali. Le immagini successive rivelano un rene "silente" oppure una deformazione, dislocazione della pelvi renale e del sistema caliceale e ritardo nell'evacuazione del mezzo di contrasto. Nel caso di un tumore non renale, l'urografia escretoria rivela un rene "silente".

Non vengono rilevati, il ritardo del mezzo di contrasto non è tipico, ma la commistione tra pelvi renale e uretere è tipica. Nell'idronefrosi, la pelvi renale e il sistema ureterale sono dilatati e i calici sono deformati a forma di moneta, spesso associati a megauretere e reflusso vescico-ureterale.

La tomografia computerizzata o la risonanza magnetica rivelano la presenza di un tumore che ha origine nel rene e forniscono informazioni aggiuntive sulla diffusione e sulla relazione del tumore con gli organi circostanti.

L'angiografia viene eseguita in caso di dubbi sulla diagnosi. Gli angiogrammi rivelano una rete di vasi patologici e identificano la fonte di apporto ematico: l'arteria renale (con il principale tipo di apporto ematico).

Angiograficamente e con l'angioscansione Doppler a colori è possibile visualizzare un trombo tumorale nella vena cava inferiore.

L'esame radioisotopico dei reni (renoscintigrafia) consente di valutare sia la funzionalità complessiva dei reni, sia la funzionalità di ciascuno di essi separatamente.

Di particolare importanza è la diagnosi differenziale tra nefroblastoma e neuroblastoma, poiché il quadro clinico e diagnostico di questi tumori può essere molto simile in alcuni casi. Pertanto, in tutti i pazienti, durante la diagnosi primaria, viene eseguito un mielografia per escludere metastasi di neuroblastoma al midollo osseo e viene valutata anche l'escrezione di catecolamine nelle urine.

La diagnosi di possibili metastasi include la radiografia del torace (se necessario, la tomografia computerizzata a raggi X (TC)), l'ecografia della cavità addominale e dello spazio retroperitoneale che serve anche a valutare possibili metastasi nei linfonodi regionali, nel fegato, in altri organi e tessuti, nonché a diagnosticare un versamento nella cavità addominale.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Studi obbligatori e aggiuntivi nei pazienti con sospetto nefroblastoma

Ricerca obbligatoria

• Revisione fiscale completa con valutazione dello stato locale
• Esame clinico del sangue
• Analisi clinica delle urine
• Esami biochimici del sangue (elettroliti, proteine totali, test di funzionalità epatica, creatinina, urea, lattato deidrogenasi, fosfato alcalino, metabolismo fosforo-calcio) Coagulogramma
• UEI degli organi addominali e dello spazio retroperitoneale
• TC (RM) degli organi addominali e dello spazio retroperitoneale con contrasto endovenoso
• Radiografia degli organi del torace in cinque proiezioni (retta, due laterali, due oblique)
• Puntura del midollo osseo da due punti
• Scintigrafia renale, studio delle catecolamine urinarie, ECG
• EcoCG

Ulteriori test diagnostici

• Se si sospettano metastasi ai polmoni e prolasso del tumore attraverso il diaframma - TC degli organi del torace
• In caso di sospette metastasi cerebrali, così come in caso di sarcoma a cellule chiare e tumore rabdoide del rene - EcoEG e TC dell'encefalo
• Ecografia venosa duplex a colori della cavità addominale e dello spazio retroperitoneale
• Angiografia
• In caso di difficoltà nella diagnosi differenziale con tumori neurogeni - Scintigrafia con MIBG.
• In caso di sarcoma a cellule chiare del rene – scintigrafia scheletrica

[ 25 ], [ 26 ]

Trattamento nefroblastomi

Il nefroblastoma è stato il primo tumore maligno solido nei bambini, il cui trattamento in oncologia pediatrica ha prodotto risultati incoraggianti. Attualmente, il trattamento del nefroblastoma è complesso. Il piano di trattamento comprende chemioterapia, chirurgia radicale con nefroureterectomia di piccole dimensioni e radioterapia.

Il tumore viene rimosso mediante un approccio laparotomico mediano. Scegliere qualsiasi altro approccio è un grave errore, poiché solo una laparotomia mediana offre sufficienti opportunità per la revisione della cavità addominale, la nefroureterectomia tumorale e l'asportazione dei linfonodi interessati da metastasi. In caso di tumore di grandi dimensioni che si insedia in organi adiacenti (diaframma, fegato), è necessaria una toracofrenicolaparotomia. Il tumore viene rimosso in un unico blocco. Particolare attenzione deve essere prestata alla prevenzione della rottura del tumore intraoperatoria e alla tempestiva legatura dei vasi renali. La legatura (sutura) e l'intersezione dell'uretere devono essere eseguite dopo la sua mobilizzazione il più distalmente possibile. È necessario revisionare il rene controlaterale per escludere la sua lesione tumorale. Se sono presenti segni di linfonodi ingrossati nello spazio retroperitoneale, paraaortici, mesenterici, nell'ilo epatico, linfonodi iliaci, questi devono essere sottoposti a biopsia.

Gli approcci moderni al trattamento programmato del nefroblastoma in Europa e Nord America sono simili in termini di nefroureterectomia tumorale e chemioterapia e radioterapia adiuvanti. Le differenze tra i due sistemi riguardano l'esecuzione della chemioterapia preoperatoria (neoadiuvante) (la combinazione base di farmaci citostatici è una combinazione di vincristina e dactinomicina. La chemioterapia preoperatoria viene eseguita nei pazienti di età superiore ai 6 mesi).

Negli Stati Uniti e in Canada, il trattamento del nefroblastoma inizia tradizionalmente con un intervento chirurgico, senza chemioterapia preoperatoria. Le eccezioni sono i tumori non resecabili e i trombi tumorali nella vena cava inferiore. In questi casi, viene eseguita una biopsia transcutanea incisionale o aspirativa.

Trattamento del nefroblastoma allo stadio V

Tradizionalmente, in caso di nefroblastoma bilaterale, l'indicazione chirurgica è considerata la possibilità di resezione del rene meno interessato. Il trattamento chirurgico si svolge in due fasi. Inizialmente, la resezione viene eseguita nei tessuti sani del rene meno interessato con tumore e, dopo alcune settimane, viene rimosso il secondo rene, quello più interessato. Condizione necessaria per l'esecuzione della seconda fase del trattamento chirurgico è la conferma della funzionalità sufficiente del rene meno interessato dopo la resezione.

Trattamento del nefroblastoma con metastasi a distanza

Nella maggior parte dei casi, le metastasi vengono rilevate nei polmoni. Se resecabili, dopo chemioradioterapia, viene eseguita una sterno-toracotomia o una toracotomia con rimozione delle metastasi polmonari. In questo caso, in presenza di segni radiologici e TC di completa regressione delle metastasi polmonari, viene eseguito un intervento chirurgico con biopsia polmonare nelle sedi sospette.

Previsione

La prognosi del nefroblastoma dipende dalla variante istologica (esistono forme morfologiche favorevoli e sfavorevoli), dall'età (più il bambino è piccolo, migliore è la prognosi) e dallo stadio della malattia. Con varianti istologiche favorevoli, fino al 95% dei pazienti sopravvive allo stadio I, fino al 90% allo stadio II, fino al 60% allo stadio III e fino al 20% allo stadio IV. La prognosi per le varianti istologiche sfavorevoli è significativamente peggiore. La prognosi per lo stadio V dipende dalla possibilità di resezione di uno dei reni interessati.

[ 27 ]