Patogenesi della miopatia infiammatoria

La presenza di infiltrati infiammatori con dermatomiosite, polimiosite e miosite con inclusioni, prima di tutto, indica l'importanza dei meccanismi autoimmuni nella patogenesi di queste malattie. Gli studi sugli antigeni HLA hanno dimostrato che i pazienti con dermatomiosite e polimiosite hanno maggiori probabilità di avere un antigene HLA-DR3 in un legame non di equilibrio con HLA-B8. Tuttavia, nessuna di queste malattie è stata in grado di identificare un antigene sufficientemente specifico per soddisfare i criteri per una malattia autoimmune.

Dermatomiosite rivelato gravi vasi intramuscolari angiopatia con marcata infiltrazione di linfociti B e perimisio parete vascolare - deposizione di immunoglobuline e complemento componente SOC. Componenti del complesso di coagulazione della membrana (MAK) del complemento C5b-9 possono essere rilevati immunoistochimicamente mediante microscopia ottica ed elettronica. Ci sono anche macrofagi e linfociti T citotossici, ma in misura minore. Questi dati indicano che il complemento-dipendente danno mediato capillari intramuscolari immunoglobuline o complessi immunitari e probabilmente porta a una riduzione della densità capillare allo sviluppo di microinfarti ischemia e successive lesioni muscolari infiammatorie. Dermatomiosite (ma non quando polimiosite) rilevate differenze locali nell'attività citochine upon studio di espressione del trasduttore di segnale e attivatore di trascrizione 1 (STAT 1). La concentrazione di questo composto è particolarmente elevata nelle fibre muscolari perifasicolari atrofiche. Poiché è noto che gamma-interferone attiva STAT 1 in vitro, è possibile che, insieme con ischemia, provoca lo sviluppo di alterazioni patologiche nelle fibre muscolari perifastsikulyarnyh dermatomiosite.

Quando polimiosite, dermatomiosite, contrariamente ai meccanismi umorali sono meno importanti rispetto alla cella, e l'obiettivo principale per l'attacco immunitario è endomisio, perimisio invece. Non sottoposto alla necrosi delle fibre muscolari sono circondati e infiltrati CD8 ⁺ - linfociti citotossici che si rivelano digitando oligoclonality di recettori delle cellule T. Linfociti B, linfociti CD ⁺ e macrofagi sono meno comuni nelle aree colpite di endomiasi. Questi dati suggeriscono che il danno delle fibre muscolari con polimiosite mediata citotossici CD8 ⁺ linfociti che riconoscono peptidi antigenici legati alle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) I sulla superficie delle fibre muscolari. Uno dei meccanismi di danneggiamento delle fibre muscolari da parte delle cellule citotossiche è l'isolamento del mediatore di perforina. Nello studio di biopsie muscolari ottenute da pazienti con polimiosite e dermatomiosite, utilizzando PCR semiquantitativa, immunoistochimica e microscopia confocale laser rivelato che quasi il 50% di CD8 ⁺ linfociti perforina orientamento vettore che punta verso le fibre muscolari con cui vengono contattate queste cellule. Con la dermatomiosite, la perforina nel citoplasma delle cellule T infiammatorie era più orientata a caso. Pertanto, l'interazione tra l'antigene sulla superficie della fibra muscolare e il recettore delle cellule T può avviare la secrezione di perforina, che causa danni alle fibre muscolari nella polimiosite.

Un altro possibile meccanismo di danno alle fibre muscolari è associato all'attivazione di Fas, che avvia una cascata di morte cellulare programmata (apoptosi). Questo processo è stato studiato in tre pazienti con dermatomiosite, cinque pazienti con polimiosite, quattro pazienti con MW e tre pazienti con distrofia muscolare di Duchenne (DMD). Fas non è stato rilevato nei muscoli del gruppo di controllo, ma è stato trovato nelle fibre muscolari e nelle cellule infiammatorie in tutte e quattro le malattie. Con polimiosite e MB, Fas è stato rilevato in una percentuale maggiore di fibre muscolari rispetto a dermatomiosite e MDC. Tuttavia, nella polimiosite e nella miosite con inclusioni in una percentuale maggiore di fibre, è stata rilevata anche la B12, che protegge le cellule dall'apoptosi. Pertanto, il potenziale sensibilità alla FAS apoptosi indotta può essere bilanciato potenziare l'effetto protettivo di B12. Va notato che attualmente non ci sono prove che una cascata di apoptosi si sviluppi nelle fibre muscolari o nelle cellule infiammatorie in polimiosite, dermatomiosite o miosite con inclusioni.

La necrosi delle fibre muscolari si verifica con la polimiosite, ma inferiore all'importanza per il danno delle fibre non necrotiche. Nelle zone di necrosi, i macrofagi possono predominare, mentre i linfociti CD8 + sono molto meno comuni. Pertanto, nella polimiosite, può verificarsi anche un processo immunitario umorale in cui il danno alle fibre muscolari è mediato dagli anticorpi e, possibilmente, dal complemento, piuttosto che dai linfociti T citotossici.

L'antigene che scatena una risposta immunitaria nella polimiosite è attualmente sconosciuto. Si è ipotizzato che questi o altri virus possano provocare un ruolo provocatorio, ma tutti i tentativi di isolare specifici antigeni virali dai muscoli della polimiosite hanno fallito. Tuttavia, ci sono suggerimenti che i virus possano ancora partecipare all'iniziazione di una reazione autoimmune contro gli antigeni muscolari in individui predisposti. Le inclusioni in miosite con inclusioni sono state inizialmente identificate come "strutture simili a mixovirus", ma non è stata trovata la successiva conferma dell'origine virale delle inclusioni o dei filamenti con Mstrong. Tuttavia, con la miosite con inclusioni, come con la polimiosite, i virus possono essere responsabili dell'avvio di una reazione "ospite" che porta al danno muscolare.

L'eziologia autoimmune della miosite con inclusioni è considerata l'ipotesi dominante, data la natura infiammatoria della miopatia e la somiglianza clinica con la polimiosite. Tuttavia, la relativa resistenza alla terapia immunosoppressiva e inaspettata presenza di beta-amiloide, filamenti arricciate appaiati e proteina tau hyperphosphorylated nelle fibre muscolari suggerisce che la patogenesi della miosite con inclusioni può essere simile alla patogenesi della malattia di Alzheimer e che il metabolismo amiloide modificato può essere un fattore chiave nella patogenesi. Tuttavia, nonostante la miosite con inclusioni sia la più comune miopatia degli anziani, una combinazione di Alzheimer e miosite con inclusioni è rara. Inoltre, quando le inclusioni miosite fibre non necrotizzanti infiltrati da cellule T citotossiche sono trovati in poche volte maggiore della fibra con inclusioni amiloidi congophilic. Inoltre, i cambiamenti nella inclusioni muscolari miosite non sono assolutamente specifici - vescicole membranose e inclusioni filamentose descritti con okulofaringealnoy la distrofia. Quindi, la risposta autoimmune sembra ancora più probabile il fattore di inizio che porta a danni muscolari rispetto alle specifiche disturbi del metabolismo amiloide che causano danni ai neuroni nella malattia di Alzheimer.

Eziologia autoimmune e conferma collegamento, per cui in sette pazienti con MW fibre non necrotizzanti stati identificati che esprimeva MHC-1 e sono stati infiltrati linfociti CD8 +. Allele DR3 è stato identificato in tutti e sette i pazienti. In un altro studio, descritto in uso più limitato Va- e Vb-famiglie di recettori delle cellule T nel muscolo, rispetto ai linfociti del sangue periferico, indicando che l'homing locale selettiva e la proliferazione dei linfociti T nelle aree di infiammazione in miosite con inclusioni. È stato anche rilevato un aumento della paraproteinemia (22,8%) nei pazienti con miosite con inclusioni. Tuttavia, nelle fibre muscolari di miosite con inclusioni, sono presenti molti componenti delle placche amiloidi caratteristiche del morbo di Alzheimer, che richiede certamente una spiegazione. Gene della proteina precursore diretto trasferimento della proteina amiloide nella cultura delle normali fibre muscolari umane può portare alla comparsa kongofilii, filamenti beta-amiloide-positivi e inclusioni tubulo-filamentosa nucleari. Ciò indica che l'aumentata espressione di amiloide può innescare una cascata patologica. Inoltre, è stato dimostrato che la maggior parte delle proteine che si accumulano con MB (compresa la beta amiloide e la proteina tau) sono presenti nella sinapsi neuromuscolare nell'uomo.

Le ipotesi che collegano lo sviluppo della miosite con inclusioni con un processo autoimmune e una violazione del metabolismo dell'amiloide non si escludono a vicenda. È possibile che una reazione autoimmune avvii un processo patologico, che viene successivamente amplificato dalla sovraespressione dell'amiloide. La resistenza della maggior parte dei pazienti con inclusioni miosite alla terapia immunosoppressiva non esclude e ipotesi autoimmune può essere spiegata dal fatto che la reazione autoimmune inizia solo cascata patologica, compresa malattia metabolica e comprendente amiloide, e inoltre già avviene indipendentemente processi immunologici. Ad esempio, il 75% di fibre muscolari vacuoli in pazienti con miosite con inclusioni contengono inclusioni che macchia ossido nitrico sintasi inducibile e neuronale e nitrotirosina. Ciò indica la possibilità di aumentare la produzione di radicali liberi, che possono giocare un ruolo nella patogenesi, ma è resistente alla terapia immunosoppressiva. Lo stress ossidativo può favorire la formazione di delezioni multiple nel DNA mitocondriale che si trova nella miosite con inclusioni. Anche se assumiamo che il processo patologico inizia una reazione all'antigene, la natura sconosciuta dell'antigene, attivando cellule T citotossiche, e la mancanza di chiarezza sul problema dei depositi di amiloide indicano che né il processo autoimmune, o una sovraespressione ipotesi del solo amiloide non possono spiegare in modo soddisfacente la patogenesi di miosite con inclusioni. Pertanto, queste ipotesi non possono servire come base per una scelta razionale di terapia per questa malattia.

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