Patogenesi della miopatia infiammatoria

La presenza di infiltrati infiammatori nella dermatomiosite, nella polimiosite e nella miosite da corpi inclusi indica principalmente l'importanza dei meccanismi autoimmuni nella patogenesi di queste malattie. Studi sugli antigeni HLA hanno dimostrato che i pazienti con dermatomiosite e polimiosite presentano più spesso l'antigene HLA-DR3 in linkage disequilibrium con HLA-B8. Tuttavia, in nessuna di queste malattie è stato possibile identificare un antigene sufficientemente specifico da soddisfare i criteri per una malattia autoimmune.

Nella dermatomiosite, si osserva una grave angiopatia dei vasi intramuscolari con marcata infiltrazione di linfociti B e, nella parete vasale perimisiale, sono presenti depositi di immunoglobuline e della componente del complemento C3. Componenti del complesso di attacco alla membrana (MAC) del complemento C5b-9 possono essere rilevati immunoistochimicamente mediante microscopia ottica ed elettronica. Sono presenti anche macrofagi e linfociti T citotossici, ma in misura minore. Questi dati indicano che il danno complemento-dipendente ai capillari intramuscolari è mediato da immunoglobuline o immunocomplessi e probabilmente porta a una diminuzione della densità capillare con sviluppo di ischemia, microinfarti e successivo danno muscolare infiammatorio. Nella dermatomiosite (ma non nella polimiosite), si rilevano differenze locali nell'attività citochinica studiando l'espressione di STAT 1 (signal transducer and activator of trascription 1). La concentrazione di questo composto è particolarmente elevata nelle fibre muscolari perifascicolari atrofiche. Poiché è noto che l'interferone gamma attiva STAT 1 in vitro, è possibile che esso, insieme all'ischemia, provochi lo sviluppo di alterazioni patologiche nelle fibre muscolari perifascicolari nella dermatomiosite.

Nella polimiosite, a differenza della dermatomiosite, i meccanismi immunitari umorali sono meno importanti di quelli cellulari e il bersaglio principale dell'attacco immunitario è l'endomisio, non il perimisio. Le fibre muscolari non necrotiche sono circondate e infiltrate da linfociti citotossici CD8 ⁺, la cui oligoclonalità è rivelata dalla tipizzazione dei recettori delle cellule T. Linfociti B, linfociti CD ⁺ e macrofagi sono meno comuni nelle aree interessate dell'endomisio. Questi dati indicano che il danno alle fibre muscolari nella polimiosite è mediato dai linfociti citotossici CD8 ⁺, che riconoscono peptidi antigenici associati alle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di tipo I sulla superficie delle fibre muscolari. Uno dei meccanismi di danno alle fibre muscolari da parte delle cellule citotossiche è il rilascio del mediatore perforina. Nello studio di biopsie muscolari ottenute da pazienti con dermatomiosite e polimiosite, utilizzando PCR semiquantitativa, immunoistochimica e microscopia laser confocale, è stato riscontrato che in quasi il 50% dei linfociti CD8 ⁺, il vettore di orientamento della perforina è diretto verso la fibra muscolare con cui questi linfociti sono in contatto. Nella dermatomiosite, la perforina nel citoplasma delle cellule T infiammatorie era orientata in modo più caotico. Pertanto, l'interazione tra l'antigene sulla superficie della fibra muscolare e il recettore delle cellule T può innescare la secrezione di perforina, che causa danno alle fibre muscolari nella polimiosite.

Un altro possibile meccanismo di danno alle fibre muscolari riguarda l'attivazione di Fas, che innesca una cascata di morte cellulare programmata (apoptosi). Questo processo è stato studiato in tre pazienti con dermatomiosite, cinque pazienti con polimiosite, quattro pazienti con fibrosi cistica e tre pazienti con distrofia muscolare di Duchenne (DMD). Fas non è stato rilevato nel muscolo di controllo, ma è stato rilevato nelle fibre muscolari e nelle cellule infiammatorie in tutte e quattro le patologie. Nella polimiosite e nella fibrosi cistica, Fas è stato rilevato in una percentuale maggiore di fibre muscolari rispetto alla dermatomiosite e alla DMD. Tuttavia, anche la vitamina B12, che protegge le cellule dall'apoptosi, è stata rilevata in una percentuale maggiore di fibre nella polimiosite e nella miosite da corpi inclusi. Pertanto, la potenziale sensibilità all'apoptosi indotta da Fas potrebbe essere controbilanciata dal maggiore effetto protettivo della vitamina B12. Va notato che attualmente non vi è alcuna prova che si sviluppi una cascata apoptotica nelle fibre muscolari o nelle cellule infiammatorie nella polimiosite, nella dermatomiosite o nella miosite da corpi inclusi.

Anche nella polimiosite si verifica necrosi delle fibre muscolari, ma è meno significativa del danno alle fibre non necrotiche. I macrofagi possono predominare nelle aree necrotiche, mentre i linfociti CD8+ sono molto meno comuni. Pertanto, nella polimiosite può verificarsi anche un processo immunitario umorale, con danno alle fibre muscolari mediato da anticorpi e possibilmente dal complemento piuttosto che dai linfociti T citotossici.

L'antigene che innesca la risposta immunitaria nella polimiosite rimane attualmente sconosciuto. È stato suggerito che i virus possano svolgere un ruolo scatenante, ma tutti i tentativi di isolare specifici antigeni virali dal muscolo nella polimiosite sono falliti. Tuttavia, vi sono ipotesi che i virus possano ancora essere coinvolti nell'avvio di una reazione autoimmune contro gli antigeni muscolari in individui suscettibili. I corpi inclusi nella miosite da corpi inclusi sono stati inizialmente identificati come "strutture simili a mixovirus", ma non sono state trovate ulteriori prove di un'origine virale per le inclusioni o i filamenti in Mstrong. Tuttavia, nella miosite da corpi inclusi, come nella polimiosite, i virus potrebbero essere responsabili dell'avvio della risposta dell'ospite che porta al danno muscolare.

L'eziologia autoimmune della miosite da corpi inclusi è considerata l'ipotesi dominante, data la natura infiammatoria della miopatia e le somiglianze cliniche con la polimiosite. Tuttavia, la relativa resistenza alla terapia immunosoppressiva e l'inaspettata presenza di beta-amiloide, filamenti contorti pari e proteina tau iperfosforilata nelle fibre muscolari suggeriscono che la patogenesi della miosite da corpi inclusi possa essere simile a quella del morbo di Alzheimer e che un metabolismo amiloide alterato possa essere un fattore chiave nella patogenesi. Tuttavia, sebbene la miosite da corpi inclusi sia la miopatia più comune negli anziani, la combinazione di morbo di Alzheimer e miosite da corpi inclusi è rara. Inoltre, nella miosite da corpi inclusi, le fibre non necrotiche infiltrate da linfociti T citotossici sono diverse volte più comuni delle fibre con depositi di amiloide congofilico. Inoltre, le alterazioni muscolari nella miosite da corpi inclusi non sono completamente specifiche: vescicole membranose e inclusioni filiformi sono state descritte nella distrofia oculofaringea. Pertanto, una reazione autoimmune sembra ancora essere un fattore scatenante più probabile che porti al danno muscolare rispetto a specifiche alterazioni del metabolismo dell'amiloide, responsabili del danno neuronale nella malattia di Alzheimer.

L'eziologia autoimmune è inoltre supportata da uno studio che ha identificato fibre non necrotiche che esprimevano MHC-1 ed erano infiltrate da linfociti CD8+ in sette pazienti con fibrosi cistica. L'allele DR3 è stato identificato in tutti e sette i pazienti. Un altro studio ha rilevato un uso più limitato delle famiglie Va e Vb dei recettori delle cellule T nei muscoli rispetto ai linfociti del sangue periferico, indicando un homing selettivo e una proliferazione locale dei linfociti T nelle aree di infiammazione nella miosite da corpi inclusi. È stata inoltre osservata un'aumentata incidenza di paraproteinemia (22,8%) nei pazienti con miosite da corpi inclusi. Tuttavia, molti componenti delle placche amiloidi caratteristiche della malattia di Alzheimer sono presenti nelle fibre muscolari nella miosite da corpi inclusi, il che richiede certamente una spiegazione. Il trasferimento diretto del gene della proteina precursore della beta-amiloide in colture di fibre muscolari umane normali può causare la comparsa di congofilia, filamenti positivi alla beta-amiloide e inclusioni tubulofilamentose nucleari, suggerendo che un'aumentata espressione di amiloide possa innescare una cascata patologica. Inoltre, è stato dimostrato che la maggior parte delle proteine che si accumulano nella fibrosi cistica (tra cui beta-amiloide e tau) sono presenti nella giunzione neuromuscolare umana.

Le ipotesi che collegano lo sviluppo della miosite da corpi inclusi a un processo autoimmune e a un disturbo del metabolismo dell'amiloide non si escludono a vicenda. È possibile che una reazione autoimmune inneschi un processo patologico, che viene successivamente amplificato dall'iperespressione dell'amiloide. La resistenza della maggior parte dei pazienti con miosite da corpi inclusi alla terapia immunosoppressiva non esclude l'ipotesi autoimmune e può essere spiegata dal fatto che la reazione autoimmune innesca solo una cascata patologica, che include il disturbo del metabolismo dell'amiloide, e poi procede indipendentemente dai processi immunologici. Ad esempio, il 75% delle fibre muscolari vacuolizzate nei pazienti con miosite da corpi inclusi contiene inclusioni colorate per la sintetasi dell'ossido nitrico neuronale e inducibile e per la nitrotirosina. Ciò indica la possibilità di un aumento della produzione di radicali liberi, che possono svolgere un certo ruolo nella patogenesi, ma sono resistenti alla terapia immunosoppressiva. Lo stress ossidativo può contribuire alla formazione di molteplici delezioni nel DNA mitocondriale riscontrate nella miosite da corpi inclusi. Anche se si suppone che il processo patologico sia innescato da una risposta a un antigene, la natura sconosciuta dell'antigene che attiva le cellule T citotossiche e la mancanza di chiarezza riguardo alla questione della deposizione di amiloide indicano che né il processo autoimmune né l'ipotesi di sovraespressione di amiloide possono, da sole, spiegare in modo soddisfacente la patogenesi della miosite da corpi inclusi. Pertanto, queste ipotesi non possono costituire la base per una scelta razionale della terapia per questa malattia.

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