Patogenesi dell'infezione da HIV / AIDS

Ogni tipo di virus colpisce un determinato tipo di cellula. La capacità di un virus di penetrare in una cellula è determinata dalla presenza di un recettore per quel determinato virus sulla cellula bersaglio, nonché dalla capacità del genoma virale di integrarsi nel genoma cellulare. È noto che una cellula può avere recettori per diversi tipi di virus, e i recettori per un determinato virus possono essere presenti su cellule di tipo diverso.

Il recettore dell'HIV è l'antigene di differenziazione CD4, oltre a componenti aspecifici che non dipendono dalla presenza di CD4. CD4 è una glicoproteina con un peso molecolare di 55.000, simile nella struttura ad alcune sezioni delle immunoglobuline. La proteina virale gp120 ha una struttura simile, che determina la capacità dell'HIV di penetrare nella cellula. Il grado di danno alle cellule contenenti recettori CD4 dipende dalla densità di questi recettori sulla membrana cellulare. La loro densità è più elevata nella sottopopolazione T-helper dei linfociti, il che determina la patogenesi della malattia. Oltre al recettore principale per l'HIV-1 - CD4 - esistono diversi corecettori, in particolare recettori per le chemiochine, necessari per la penetrazione dell'HIV nella cellula. Circa 40 proteine simili sono state isolate nell'uomo, suddivise in chemiochine alfa e beta. Nel 1995, il laboratorio di Gallo isolò una chemiochina dai linfociti CD8 e due proteine dai macrofagi. Nel 1996, Berger scoprì un corecettore per l'HIV, chiamato CXCR4. Nel 1996, fu scoperto un altro corecettore per l'HIV di tipo 1, il CCR5. Si scoprì che le persone che hanno avuto contatti a lungo termine con persone infette da HIV e non hanno contratto l'infezione presentano mutazioni nel recettore CCR5.

Il corpo umano contiene numerose cellule immunocompetenti, somatiche e di altro tipo che possiedono recettori per l'HIV.

L'involucro dell'HIV contiene proteine di istocompatibilità umana di prima e seconda classe, quindi la penetrazione del virus nell'organismo non causa una reazione di rigetto. Con l'aiuto della glicoproteina GPR120, il virus si fissa sulla superficie della cellula bersaglio, mentre la glicolproteina GPR41 assicura la fusione dell'involucro virale con la membrana della cellula bersaglio. L'RNA a doppio filamento del virus penetra nella cellula, dove l'enzima trascrittasi inversa sintetizza il DNA provirale a singolo filamento. Si forma quindi il DNA a doppio filamento, che viene introdotto nel DNA cellulare tramite l'integrasi. Il DNA virale diventa una matrice da cui viene copiato l'RNA, assemblando una nuova particella virale.

Ciclo infettivo dell'HIV

La penetrazione dell'HIV avviene più spesso attraverso le mucose dell'apparato urogenitale. Il virus penetra nelle cellule dendritiche interstiziali che esprimono i CD4, situate nell'epitelio cervico-vaginale, e nei linfonodi dell'anello linfoide faringeo in caso di rapporti sessuali orali.

Tipi di cellule colpite dall'HIV

Cellule Tchp	Tessuti e organi
Linfociti T, macrofagi	Sangue
Cellule di Lagerhans	Pelle
Cellule dermiche follicolari	Linfonodi
Macrofagi alveolari	Polmoni
Cellule epiteliali	Intestino crasso, reni
Cellule cervicali	Cervice
Cellule oligodendrogliali	Cervello

Tuttavia, le manifestazioni cliniche dell'infezione primaria da HIV sono principalmente dovute alla sottopopolazione del virus che penetra nei macrofagi. Il tropismo dell'HIV per i macrofagi è determinato dall'interazione di gр120 con la molecola CCR5 presente nel complesso dei recettori per le chemiochine dei macrofagi. Questa sottopopolazione del virus è quindi chiamata R5 in contrapposizione a X4, che interagisce con i recettori CXCR4 dei linfociti T. Le cellule infette da HIV si fondono con le cellule T CD4+, determinando la diffusione del virus ai linfonodi regionali, dove il virus viene rilevato dopo 2 giorni, e attraverso la circolazione sistemica a organi distanti (cervello, milza e linfonodi) dopo i successivi 3 giorni dall'infezione.

Anche la mucosa intestinale è una potenziale porta d'ingresso per le infezioni, come dimostrato da numerosi studi che dimostrano la distruzione delle cellule CD4 situate nella mucosa intestinale, con conseguente perdita precoce e sproporzionata di cellule T nel tratto gastrointestinale rispetto al sangue periferico.

La viremia nei modelli animali di somministrazione intravaginale del virus è stata osservata tra 5 e 30 giorni dall'infezione, con un picco al momento della sieroconversione. Studi recenti che hanno utilizzato la RT-PCR sensibile a 4 copie/ml hanno mostrato che il periodo di rapido aumento della carica virale era preceduto da 9-25 giorni di circolazione virale a basso dosaggio (<100 copie/ml) in 23 casi su 69.

Dal punto di vista immunopatogenetico, l'infezione da HIV si manifesta principalmente con una carenza dei legami T e B del sistema immunitario. L'attivazione policlonale dei linfociti B porta, da un lato, a ipergammaglobulinemia e, dall'altro, a un indebolimento della loro capacità di produrre anticorpi neutralizzanti il virus. Il numero di immunocomplessi circolanti aumenta, compaiono anticorpi contro i linfociti, il che riduce ulteriormente il numero di linfociti T CD4+. Si verificano processi autoimmuni.

La concentrazione totale di immunoglobuline sieriche aumenta, ma si evidenzia una sproporzione nei livelli delle sottoclassi di immunoglobuline. Pertanto, il contenuto di IgG1 e IgG3 nei pazienti aumenta e la concentrazione di IgG2 e IgG4 diminuisce significativamente. Apparentemente, una diminuzione del livello di IgG2 è associata a un'elevata suscettibilità dei pazienti a stafilococchi, pneumococchi e Haemophilus influenzae.

Pertanto, il danno al sistema immunitario nell'infezione da HIV è sistemico e si manifesta con una profonda soppressione dei legami T e B dell'immunità cellulare. Durante lo sviluppo dell'infezione da HIV, si verificano regolari alterazioni dell'ipersensibilità immediata e ritardata, dell'immunità umorale e dei fattori di difesa aspecifici, nonché dell'attività funzionale di linfociti e monociti/macrofagi.

Aumenta il livello delle immunoglobuline sieriche, dei complessi immunitari circolanti e dei prodotti del catabolismo dei recettori cellulari e si verificano cambiamenti caratteristici negli acidi nucleici delle cellule immunocompetenti e nell'attività degli enzimi dei principali cicli metabolici in esse.

Nei pazienti con deficit di linfociti CD4+, l'insufficienza funzionale di linfociti CD8+, cellule NK e neutrofili aumenta la dinamica della malattia. Il disordine immunitario si manifesta clinicamente con sindromi infettive, allergiche, autoimmuni e linfoproliferative. Tutto ciò determina il quadro clinico complessivo dell'infezione da HIV.

Nelle fasi iniziali della malattia, l'organismo produce anticorpi neutralizzanti il virus che sopprimono i virus liberamente circolanti, ma non agiscono sui virus presenti nelle cellule (provirus). Col tempo (di solito dopo 5-6 anni), le capacità protettive del sistema immunitario si esauriscono e il virus si accumula nel sangue.

L'effetto citopatico dell'HIV provoca danni alle cellule del sangue, al sistema nervoso, cardiovascolare, muscoloscheletrico, endocrino e ad altri sistemi, determinando lo sviluppo di un'insufficienza multiorgano, caratterizzata dallo sviluppo di manifestazioni cliniche e dalla progressione costante dell'infezione da HIV.

La suscettibilità all'HIV negli esseri umani è universale ed è determinata dal polimorfismo genotipico e fenotipico degli individui, che può manifestarsi sia limitando la possibilità di infezione da HIV sia accelerando o riducendo la velocità di sviluppo dei sintomi clinici dell'infezione. Sono state identificate differenze interrazziali nelle dinamiche dell'infezione e nella progressione dell'infezione da HIV. I rappresentanti della razza negroide sono più suscettibili all'HIV, gli europei sono meno suscettibili e i mongoloidi sono i meno suscettibili.

Il periodo di incubazione dell'infezione da HIV dura da 2 settimane a 6 mesi o più, dopodiché nel 50-70% dei casi si manifesta il periodo di manifestazioni cliniche primarie sotto forma di sindrome virale generalizzata: febbre (96%), linfoadenopatia (74%), rash eritematoso-maculopapulare su viso, tronco e arti (70%), mialgia o artralgia (54%). Altri sintomi come diarrea, cefalea, nausea, vomito, ingrossamento del fegato e della milza sono meno comuni. Sintomi neurologici si verificano in circa il 12% dei pazienti e sono caratterizzati dallo sviluppo di meningoencefalite o meningite asettica.

La fase acuta dell'infezione da HIV dura da diversi giorni a 2 mesi e spesso non viene riconosciuta a causa della somiglianza delle sue manifestazioni con i sintomi dell'influenza e di altre infezioni comuni. Inoltre, in alcuni pazienti è asintomatica. Microbiologicamente, questo periodo è caratterizzato da un progressivo aumento della carica virale nel sangue, nei tessuti periferici e nei fluidi secreti, che supera, secondo la ricerca, le 108 ^copie /ml. Epidemiologicamente, il periodo dell'infezione primaria da HIV è pericoloso sia per l'elevata infettività dei fluidi biologici dell'organismo (sangue, sperma, saliva, secrezioni mucose), sia per la mancanza di informazioni da parte del portatore dell'infezione, che continua a condurre uno stile di vita "ad alto rischio". La determinazione dell'RNA dell'HIV mediante il metodo della reazione a catena della polimerasi consente di confermare la diagnosi. Gli anticorpi contro l'HIV potrebbero non essere rilevati durante questo periodo; si manifestano 1 mese dopo l'infezione nel 90-95% delle persone infette, dopo 6 mesi nel restante 5-9% e in un secondo momento nello 0,5-1%.

La fase successiva dell'infezione da HIV è caratterizzata dalla persistenza del virus nell'organismo dovuta all'integrazione nel genoma delle cellule colpite. In questa fase, lo sviluppo dell'immunità virus-specifica avviene principalmente grazie ai linfociti citotossici CD8+ ed è accompagnato da una riduzione di 100-1000 volte del contenuto di RNA virale in circolo fino al raggiungimento di un punto di equilibrio e alla risoluzione dei sintomi virali acuti nel paziente entro 6 mesi. Molto meno frequentemente, dopo l'infezione acuta, inizia lo stadio di linfoadenopatia generalizzata persistente (PGL) e, in casi eccezionali, la malattia progredisce immediatamente allo stadio di AIDS.

La glicemia prostatica benigna (PGL) è caratterizzata da un ingrossamento dei linfonodi, in due o più gruppi, fino a 1 cm o più negli adulti e fino a 0,5 cm nei bambini (ad eccezione dei linfonodi inguinali negli adulti), persistente per almeno 3 mesi. I linfonodi cervicali, occipitali e ascellari sono più spesso ingrossati.

Clinicamente, si distinguono due varianti del decorso naturale dell'infezione da HIV: la progressione tipica e la non-progressività a lungo termine. Nel primo gruppo, con il decorso naturale della malattia, si osserva una progressiva diminuzione delle cellule T, che a sua volta interrompe lo sviluppo della risposta antivirale.

Il secondo gruppo include, in modo non ufficiale, individui infetti da HIV che hanno contratto l'infezione almeno 8 anni prima, ma presentano una conta di CD4 superiore a 500/cm³ e non sono in terapia antiretrovirale. Una caratteristica distintiva della citologia di questo gruppo di pazienti è la presenza di risposte proliferative di cellule T helper specifiche per l'HIV.

Studi recenti sulla risposta all'infezione primaria hanno dimostrato che una terapia precoce dopo la sieroconversione determina un aumento di 10-20 volte del numero di cellule CD38+ altamente attivate e di cellule CD4T Ki-67+ proliferanti che esprimono il recettore per la chemiochina CCR5. Queste cellule secernono anche attivamente interferone gamma in risposta alla stimolazione da parte degli antigeni dell'HIV. Quando la terapia viene iniziata tardivamente, l'HIV riesce a distruggere la popolazione dei precursori di queste cellule, con conseguente forte riduzione della risposta antivirale e impossibilità di ripristinarla.

Numerosi studi hanno inoltre descritto la presenza di una popolazione di persone resistenti all'infezione da HIV nonostante la costante esposizione al virus. Test genetici hanno dimostrato l'esistenza di 9 geni potenzialmente associati alla resistenza all'HIV. Tra questi, 4 erano associati alla funzione delle cellule T, tra cui i geni CCR2, CCR5, MIP1A e IL-2. Studi sull'allele CCR5d32, che contiene una delezione nucleotidica nel recettore principale dell'HIV, hanno mostrato una diminuzione della sensibilità al virus, con conseguente rallentamento della progressione e, di conseguenza, la formazione di un'immunità efficace delle cellule T contro il virus.

Dopo queste fasi, la cui durata complessiva può variare da 2-3 a 10-15 anni, inizia la fase cronica sintomatica dell'infezione da HIV, caratterizzata da varie infezioni di origine virale, batterica e fungina, che sono ancora abbastanza favorevoli e vengono alleviate dai farmaci terapeutici convenzionali. Si verificano malattie ricorrenti delle vie respiratorie superiori - otite, sinusite, tracheobronchite; lesioni cutanee superficiali - forma mucocutanea localizzata di herpes simplex ricorrente, herpes zoster ricorrente, candidosi delle mucose, dermatomicosi, seborrea.

In seguito, questi cambiamenti diventano più profondi, non rispondono ai metodi di trattamento standard e diventano protratti. I pazienti perdono peso, sviluppano febbre, sudorazioni notturne e diarrea.

In un contesto di crescente immunosoppressione, si sviluppano gravi malattie progressive che non si verificano nelle persone con un sistema immunitario normalmente funzionante. L'OMS ha definito queste malattie come infezioni opportunistiche o indicative di AIDS.

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