Prevenzione della tubercolosi (vaccinazione BCG)

La tubercolosi è un problema sociale e medico, pertanto per prevenirla vengono adottate una serie di misure sociali e mediche.

Le misure di carattere sociale eliminano (o riducono al minimo) i fattori di rischio sociale che contribuiscono alla diffusione dell'infezione.

Le misure di prevenzione medica sono progettate per ridurre il rischio di infezione nelle persone sane e limitare la diffusione dell'infezione tubercolare (attività antiepidemica, individuazione e trattamento tempestivi dei pazienti), nonché per prevenire la tubercolosi (vaccinazione, chemioprofilassi). Esse comportano un impatto su tutti gli anelli del processo epidemico: la fonte del Mycobacterium tuberculosis, le condizioni di diffusione e trasmissione dell'infezione, la suscettibilità umana agli agenti patogeni.

Questo approccio consente di coordinare diverse misure preventive e di distinguere tra prevenzione sociale, sanitaria e specifica della tubercolosi.

La prevenzione specifica della tubercolosi mira ad aumentare la resistenza dell'organismo al patogeno tubercolare e si concentra su un individuo specifico, soggetto all'aggressione dei micobatteri. La resistenza di una persona sana all'infezione tubercolare può essere aumentata tramite l'immunizzazione, la vaccinazione. Un altro modo per aumentare la resistenza dell'organismo all'azione dei patogeni prevede l'uso di farmaci chemioterapici che hanno un effetto dannoso sui micobatteri.

Per ridurre la gravità del problema della tubercolosi, le autorità sanitarie internazionali hanno individuato nella diagnosi e nella vaccinazione contro la tubercolosi le componenti più importanti del programma di controllo. La vaccinazione BCG è stata riconosciuta in molti paesi. È obbligatoria in 64 paesi e ufficialmente raccomandata in 118 paesi. Questa vaccinazione è stata somministrata a circa 2 miliardi di persone di tutte le età e rimane la principale forma di prevenzione della tubercolosi nella maggior parte dei paesi, impedendo lo sviluppo di forme gravi della malattia associate alla diffusione ematogena dei micobatteri.

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Prevenzione della tubercolosi: vaccinazione BCG

La vaccinazione di massa contro la tubercolosi dei neonati viene effettuata con due preparati: il vaccino antitubercolare (BCG) e il vaccino antitubercolare per immunizzazione primaria delicata (BCG-M). I vaccini BCG e BCG-M sono micobatteri vivi del ceppo vaccinale BCG-1, liofilizzati in una soluzione di glutammato di sodio all'1,5%. Il vaccino BCG-M è un preparato con un contenuto di micobatteri BCG in peso dimezzato nella dose vaccinale, dovuto principalmente alle cellule uccise.

I micobatteri vivi del ceppo BCG-1, moltiplicandosi nell'organismo della persona vaccinata, contribuiscono allo sviluppo di un'immunità specifica a lungo termine contro la tubercolosi. Immunità indotta dal vaccino

Il BCG si forma circa 6 settimane dopo l'immunizzazione. Il meccanismo di protezione dopo la vaccinazione contro la tubercolosi consiste nel sopprimere la diffusione ematogena dei batteri dal sito di infezione primaria, riducendo il rischio di sviluppare la malattia e di riattivazione del processo. Il sottoceppo BCG domestico (BCG-1 Russia) occupa una posizione media in termini di virulenza residua tra gli altri sottoceppi ad elevata immunogenicità. Ciò significa che, nonostante le elevate proprietà protettive, il vaccino preparato dal sottoceppo domestico presenta una bassa reattogenicità, causando non più dello 0,06% di linfoadenite post-vaccinazione.

Le principali tesi con cui vengono controllati i preparati vaccinali BCG e BCG-M

• Innocuità specifica. Il ceppo russo avirulento BCG-1, come altri sottoceppi, presenta una certa virulenza residua stabile, sufficiente a garantire la riproduzione dei micobatteri BCG nell'organismo della persona vaccinata. Tuttavia, il controllo del preparato secondo questo test garantisce il monitoraggio costante dell'assenza di una tendenza all'aumento della virulenza del ceppo e la prevenzione dell'ingresso accidentale di un ceppo virulento di micobatteri nella produzione.
• Assenza di microflora estranea. La tecnologia di produzione del vaccino BCG non prevede l'uso di conservanti, pertanto la possibilità di contaminazione del farmaco deve essere monitorata con particolare attenzione.
• Conta batterica totale. Questo test è un indicatore importante della qualità del preparato. Una conta batterica insufficiente può comportare una bassa intensità dell'immunità antitubercolare, mentre una conta eccessiva può causare complicazioni post-vaccinazione indesiderate.
• Numero di batteri vitali nel preparato (attività specifica del vaccino). Una diminuzione del numero di individui vitali nel preparato comporta una violazione del rapporto tra il numero di batteri vivi e quelli uccisi, con conseguente insufficiente effetto protettivo del vaccino. Un aumento del numero di cellule vitali può causare un aumento della frequenza di complicanze dovute all'introduzione del vaccino.
• Dispersione. Dopo la dissoluzione, il vaccino BCG si presenta sotto forma di una sospensione grossolanamente dispersa. Tuttavia, la presenza di un elevato numero di conglomerati batterici può causare un'eccessiva reazione locale e linfoadenite nelle persone vaccinate. Pertanto, l'indice di dispersione non deve essere inferiore a 1,5.
• Stabilità termica. Il vaccino BCG è piuttosto stabile termicamente. Conservato in un termostato per 28 giorni, almeno il 30% degli individui BCG vitali viene preservato. Questo test ci permette di confermare che, a condizione che il preparato sia conservato correttamente, il vaccino manterrà la sua vitalità originale per tutta la data di scadenza indicata sull'etichetta.
• Solubilità: una volta aggiunto il solvente alla fiala, il vaccino dovrebbe dissolversi entro 1 minuto.
• Disponibilità del vuoto. Il vaccino è contenuto in una fiala sotto vuoto. Secondo le istruzioni per l'uso del farmaco, il personale che esegue la vaccinazione deve verificare l'integrità della fiala e le condizioni della compressa, ed essere in grado di aprire correttamente la fiala.

L'organismo di controllo nazionale, l'Istituto Scientifico Federale Statale per la Standardizzazione e il Controllo dei Preparati Medici e Biologici intitolato a L.A. Tarasevich (FSBI GISK), controlla ogni serie di vaccini mediante test individuali, nonché selettivamente circa il 10% delle serie mediante tutti i test. Tutto ciò ha lo scopo di garantire l'elevata qualità dei vaccini BCG e BCG-M nazionali.

Forma di rilascio: in fiale sottovuoto contenenti 0,5 o 1,0 mg di BCG (rispettivamente 10 o 20 dosi) e 0,5 mg di BCG-M (20 dosi) complete di solvente (soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%) in quantità pari a 1,0 o 2,0 ml per fiala per il vaccino BCG, rispettivamente, e 2,0 ml per fiala per il vaccino BCG-M. Una scatola contiene 5 fiale di vaccino BCG o BCG-M e 5 fiale di solvente (5 confezioni). Il farmaco deve essere conservato a una temperatura non superiore a 8 ^° C. La durata di conservazione dei vaccini BCG è di 2 anni e di BCG-M di 1 anno.

La dose di vaccino BCG contiene 0,05 mg di farmaco (500.000-1.500.000 batteri vitali) in 0,1 ml di solvente. La dose di vaccino BCG-M contiene 0,025 mg di farmaco (500.000-750.000 batteri vitali).

Vaccinazione BCG: indicazioni

La vaccinazione primaria viene effettuata sui neonati sani, nati a termine, dal 3° al 7° giorno di vita.

I bambini di età compresa tra 7 e 14 anni che hanno una reazione negativa al test di Mantoux con 2 TE sono soggetti a rivaccinazione.

La prima rivaccinazione dei bambini vaccinati alla nascita viene eseguita all'età di 7 anni (alunni della prima elementare).

La seconda rivaccinazione dei bambini viene effettuata all'età di 14 anni (per gli studenti del 9° anno e gli adolescenti degli istituti di istruzione secondaria specialistica nel primo anno di studio).

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Indicazioni per l'uso dei vaccini BCG-M:

• in ospedale, un giorno prima della dimissione - neonati prematuri di peso pari a 2000-2500 g dopo il ripristino del peso corporeo iniziale;
• nei reparti di allattamento dei neonati prematuri prima delle dimissioni dall'ospedale a domicilio - bambini di peso pari o superiore a 2300 g;
• nelle cliniche pediatriche - bambini che non sono stati vaccinati in maternità a causa di controindicazioni mediche e che sono soggetti a vaccinazione a causa della rimozione delle controindicazioni;
• nelle aree con una situazione epidemiologica soddisfacente per la tubercolosi - tutti i neonati; nelle aree con un'incidenza della tubercolosi fino a 80 ogni 100 mila abitanti, su decisione delle autorità sanitarie locali - tutti i neonati.

Vaccinazione BCG: controindicazioni

Controindicazioni alla vaccinazione BCG e BCG-M nei neonati:

• prematurità inferiore a 2500 g per BCG e inferiore a 2000 g per BCG-M;
• malattie acute:
  • infezione intrauterina;
  • malattie purulento-settiche;
  • malattia emolitica del neonato, da moderata a grave;
  • gravi danni al sistema nervoso con evidenti sintomi neurologici;
  • lesioni cutanee generalizzate;
• immunodeficienza primaria;
• neoplasie maligne;
• infezione generalizzata da BCG rilevata in altri bambini della famiglia;
• Infezione da HIV:
  • in un bambino con manifestazioni cliniche di malattie secondarie;
  • nella madre del neonato, se non ha ricevuto terapia antiretrovirale durante la gravidanza.

Ai bambini che non vengono sottoposti a vaccinazioni in ospedale per la maternità viene somministrata una vaccinazione leggera con BCG-M da 1 a 6 mesi dopo la guarigione. Quando vengono prescritti immunosoppressori e radioterapia, la vaccinazione viene somministrata 12 mesi dopo la fine del trattamento.

Esistono numerose controindicazioni e restrizioni alla rivaccinazione nei bambini e negli adolescenti.

Le persone temporaneamente esentate dalle vaccinazioni devono essere tenute sotto osservazione, registrate e vaccinate dopo la completa guarigione o la rimozione delle controindicazioni. In ogni singolo caso non incluso in questo elenco, la vaccinazione contro la tubercolosi viene effettuata con il consenso del medico specialista competente.

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Tecnica di vaccinazione BCG

La vaccinazione contro la tubercolosi viene effettuata da personale medico appositamente formato presso la maternità, il reparto per l'assistenza ai prematuri, la clinica pediatrica o la stazione ostetrica di Feldsher.

La vaccinazione dei neonati viene effettuata al mattino in una stanza appositamente designata, dopo la visita del pediatra. La vaccinazione domiciliare è vietata. Nei poliambulatori, la selezione dei bambini da vaccinare viene effettuata preliminarmente da un medico (paramedico) con termometria obbligatoria il giorno della vaccinazione, tenendo conto delle controindicazioni mediche e dei dati anamnestici, e con esami clinici obbligatori del sangue e delle urine. Per evitare contaminazioni, è inaccettabile combinare la vaccinazione contro la tubercolosi con altre manipolazioni parenterali, incluso il prelievo di sangue, nello stesso giorno. Il mancato rispetto dei requisiti per la vaccinazione aumenta il rischio di complicanze post-vaccinazione. I bambini che non sono stati vaccinati nei primi giorni di vita vengono vaccinati durante i primi due mesi di vita in un poliambulatorio pediatrico o in un'altra istituzione di prevenzione senza diagnosi tubercolinica preliminare. I bambini di età superiore ai 2 mesi devono essere sottoposti a un test preliminare di Mantoux con 2 TE prima della vaccinazione. I bambini con reazione negativa alla tubercolina vengono vaccinati (in completa assenza di infiltrato, iperemia o in presenza di una reazione alla puntura fino a 1 mm). L'intervallo tra il test di Mantoux e la vaccinazione deve essere di almeno 3 giorni (il giorno della registrazione della reazione al test di Mantoux) e non superiore a 2 settimane. Altre vaccinazioni preventive possono essere effettuate a un intervallo di almeno 1 mese prima o dopo la vaccinazione contro la tubercolosi.

Il vaccino BCG viene somministrato per via intradermica alla dose di 0,05 mg in 0,1 ml di solvente, mentre il vaccino BCG-M alla dose di 0,025 mg in 0,1 ml di solvente. Le fiale contenenti il vaccino vengono attentamente esaminate prima dell'apertura.

Il farmaco non deve essere utilizzato nei seguenti casi:

• se la fiala non ha etichetta o è riempita in modo errato;
• se la data di scadenza è trascorsa;
• se sono presenti crepe o tacche sulla fiala;
• quando cambiano le proprietà fisiche (arricciamento della compressa, cambiamento di colore, ecc.);
• se nel preparato diluito sono presenti inclusioni estranee o scaglie non fragili.

Il vaccino secco viene diluito immediatamente prima dell'uso con una soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,9% adesiva al vaccino. Il solvente deve essere trasparente, incolore e privo di impurità estranee. Poiché il vaccino nella fiala è sotto vuoto, pulire prima il collo e la testa della fiala con alcol, limare il vetro e rompere con cautela il sigillo (testa) con una pinzetta. Solo dopo questo, è possibile limare e rompere il collo della fiala, avvolgendo l'estremità limata in una garza sterile.

La quantità necessaria di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% viene trasferita nella fiala contenente il vaccino utilizzando una siringa sterile con ago lungo. Il vaccino deve essere completamente disciolto entro 1 minuto dopo aver agitato due o tre volte. La sedimentazione o la formazione di fiocchi che non si dissolvono dopo l'agitazione non è accettabile. Il vaccino diluito deve essere protetto dalla luce solare e dalla luce del giorno (cilindro di carta nero) e utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Per l'immunizzazione, si utilizza una siringa sterile monouso separata con una capacità di 1,0 ml, con pistoni a tenuta stagna e aghi sottili (n. 0415) con un taglio corto per ciascun bambino. Prima di ogni somministrazione, il vaccino deve essere miscelato accuratamente con una siringa 2-3 volte.

Per una vaccinazione, 0,2 ml (2 dosi) del vaccino diluito vengono aspirati con una siringa sterile, quindi 0,1 ml del vaccino vengono rilasciati attraverso l'ago in un batuffolo di cotone per rimuovere l'aria e portare lo stantuffo della siringa alla graduazione desiderata - 0,1 ml. È inaccettabile rilasciare il vaccino nell'aria o nel cappuccio protettivo dell'ago, poiché ciò comporta la contaminazione dell'ambiente e delle mani del personale medico con micobatteri vivi.

Il vaccino viene somministrato rigorosamente per via intradermica al confine tra il terzo superiore e medio della superficie esterna della spalla sinistra, previo trattamento della cute con una soluzione di alcol etilico al 70%. L'ago viene inserito con l'incisione rivolta verso l'alto nello strato superficiale della pelle. Inizialmente, viene somministrata una piccola quantità di vaccino per assicurarsi che l'ago sia penetrato con precisione nel derma, quindi viene iniettata l'intera dose del farmaco (0,1 ml in totale). La somministrazione sottocutanea del farmaco è inaccettabile, poiché ciò causerebbe la formazione di un ascesso freddo. Con la tecnica di iniezione corretta, si forma una papula biancastra di almeno 7-8 mm, che di solito scompare dopo 15-20 minuti. È vietato applicare una benda o trattare il sito di iniezione con iodio o altre soluzioni disinfettanti.

Nella sala vaccinazioni, il vaccino viene diluito e conservato in frigorifero (sotto chiave). Le persone non coinvolte nella vaccinazione con BCG e BCG-M non sono ammesse nella sala vaccinazioni. Dopo ogni iniezione, la siringa con l'ago e i tamponi di cotone vengono immersi in una soluzione disinfettante (soluzione di cloramina al 5%), quindi distrutti centralmente.

In casi eccezionali, il vaccino diluito può essere utilizzato in condizioni di assoluta sterilità e protetto dalla luce solare e dalla luce solare per 2 ore. Il vaccino non utilizzato viene distrutto mediante bollitura o immersione in una soluzione disinfettante (soluzione di cloramina al 5%).

Vaccinazione BCG: reazione alla somministrazione del vaccino

Nel sito di somministrazione intradermica dei vaccini BCG e BCG-M, si sviluppa una reazione specifica sotto forma di un infiltrato di 5-10 mm di diametro con un piccolo nodulo al centro e la formazione di una crosta simile a quella del vaiolo. In alcuni casi, si forma una pustola. Talvolta, al centro dell'infiltrato si forma una piccola necrosi con una lieve secrezione sierosa.

Nei neonati, una normale reazione vaccinale si manifesta dopo 4-6 settimane. Nei bambini rivaccinati, si sviluppa una reazione vaccinale locale dopo 1-2 settimane. Il sito di reazione deve essere protetto da irritazioni meccaniche, soprattutto durante le procedure in acqua. Non applicare cerotti o trattare il sito di reazione e i genitori devono essere avvertiti di ciò. La reazione è soggetta a regressione entro 2-3 mesi, a volte anche più a lungo. Nel 90-95% dei bambini vaccinati, si forma una cicatrice superficiale fino a 10 mm di diametro nel sito di vaccinazione. I bambini vaccinati sono monitorati da medici e infermieri della rete sanitaria generale, che devono verificare la reazione vaccinale 1, 3 e 12 mesi dopo l'immunizzazione e registrarne le dimensioni e la natura delle alterazioni locali (papule, pustole con formazione di croste, con o senza secrezione, cicatrici, pigmentazione, ecc.).

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Vaccinazione BCG: prospettive per lo sviluppo di nuovi vaccini contro la tubercolosi

Il classico vaccino antitubercolare BCG, ancora oggi utilizzato in molti paesi, è un ceppo vivo attenuato di M. bovis. Quando il BCG viene somministrato, il sistema immunitario si confronta con un insieme estremamente complesso di antigeni, che ne determina sia i vantaggi che gli svantaggi. Da un lato, i vaccini a cellule intere sono molto spesso immunogeni e contengono le proprie molecole immunostimolanti integrate nelle membrane. Inoltre, un elevato numero di epitopi presentati garantisce l'efficacia del farmaco quando si vaccina una popolazione geneticamente eterogenea. D'altro canto, numerosi antigeni in tali vaccini competono per le cellule presentanti e gli antigeni immunodominanti non sempre inducono la massima protezione o la loro espressione è transitoria. Infine, esiste sempre la possibilità che una miscela complessa possa contenere elementi o molecole immunosoppressive.

L'opposto spettro di problemi si presenta quando si utilizzano vaccini a subunità. Da un lato, il numero di antigeni in un vaccino può essere ridotto a un insieme limitato di molecole importanti per l'induzione dell'immunità protettiva e costantemente espresse dal patogeno. Dall'altro, la semplicità della struttura delle subunità proteiche porta spesso a una diminuzione della loro immunogenicità, che richiede l'uso di potenti immunostimolanti o adiuvanti nei vaccini, aumentando così significativamente il rischio di effetti collaterali. Il numero limitato di potenziali epitopi delle cellule T impone la necessità di testare attentamente i componenti del vaccino per verificarne la capacità di indurre una risposta in una popolazione eterogenea.

In un certo senso, un'alternativa ai vaccini subunitari sono i cosiddetti vaccini a DNA, che utilizzano una sequenza polinucleotidica che codifica per un antigene microbico anziché un antigene microbico. I vantaggi di questo tipo di vaccino includono la relativa sicurezza, la semplicità e l'economicità di produzione e somministrazione (la cosiddetta "pistola genetica" consente di fare a meno della siringa per la vaccinazione), nonché la stabilità nell'organismo. Gli svantaggi, tuttavia, sono in parte comuni ai vaccini subunitari: la debole immunogenicità e un numero limitato di determinanti antigenici.

Tra le principali direzioni di ricerca di nuovi vaccini a cellule intere, le seguenti sembrano essere le più sviluppate.

1. Vaccini BCG modificati. Tra le numerose ipotesi che spiegano l'incapacità del vaccino BCG di proteggere la popolazione adulta dalla tubercolosi, se ne possono distinguere tre, basate su dati immunologici:
   • Il BCG non presenta importanti antigeni “protettivi”; infatti, almeno due cluster di geni (RD1, RD2) assenti nel BCG sono stati identificati nel genoma del M. bovis virulento e negli isolati clinici di M. tuberculosis;
   • Il BCG contiene antigeni "soppressivi" che impediscono lo sviluppo della protezione; quindi, utilizzando un modello di tubercolosi nei topi, i dipendenti dell'Istituto centrale di ricerca sulla tubercolosi dell'Accademia russa delle scienze mediche, in stretta collaborazione con il gruppo del professor D. Young della Royal Medical University (Londra), hanno dimostrato che l'introduzione di un gene di una proteina con un peso molecolare di 19 kDa, comune a M. tuberculosis e BCG, assente nei ceppi micobatterici a crescita rapida, in M. vaccae o M. smegmatis porta a un indebolimento dell'efficacia vaccinale di questi micobatteri;
   • Il BCG non è in grado di stimolare la combinazione "corretta" di sottopopolazioni di linfociti T necessarie per fornire protezione (sia le cellule T CD4 ⁺ che CD8 ⁺ ). Stimola prevalentemente le cellule T CD4 ^+.
2. Ceppi vivi attenuati di M. tuberculosis. L'ideologia di questo approccio si basa sul presupposto che la composizione antigenica del ceppo vaccinale debba corrispondere il più possibile a quella del patogeno. Pertanto, il ceppo mutante di M. tuberculosis H37Rv (mc23026), privo del gene lysA e, di conseguenza, incapace di crescere in assenza di una fonte esogena di lisina, in un modello su topi C57BL/6 germ-free crea un livello di protezione paragonabile a quello del BCG.
3. Vaccini vivi di origine non micobatterica. Il potenziale di vettori come Vaccinia, virus aroA, mutanti di Salmonella e altri è in fase di studio.
4. Micobatteri naturalmente attenuati. Sono allo studio le possibilità di utilizzare diversi micobatteri ambientali naturalmente attenuati, come M. vaccae, M. microti e M. habana, come vaccini terapeutici o profilattici.

In conformità con quanto sopra, è in fase di sviluppo una strategia per la creazione di nuovi vaccini a base di BCG. In primo luogo, si tratta di tentativi di integrare il genoma del BCG con geni di M. tuberculosis provenienti dalle regioni RD1 o RD2. Tuttavia, è necessario considerare la possibilità di ripristinare la virulenza del ceppo vaccinale. In secondo luogo, è possibile rimuovere le sequenze "soppressive" dal genoma del BCG, creando i cosiddetti ceppi knockout per questo gene. In terzo luogo, si stanno sviluppando metodi per superare la distribuzione "rigida" degli antigeni veicolati dal vaccino BCG a determinate strutture cellulari, creando un vaccino ricombinante che esprime i geni di proteine - le citolisine. Un'idea interessante in questo senso è stata implementata da K. Demangel et al. (1998), che hanno utilizzato cellule dendritiche caricate con BCG per immunizzare i topi contro la tubercolosi.

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Vaccini subunitari contro la tubercolosi

Attualmente, l'approccio più promettente per la costruzione di nuovi vaccini antitubercolari a subunità è l'uso di proteine secrete di micobatteri (con adiuvanti), che è ben associato alla maggiore efficacia dei preparati vaccinali vivi rispetto a quelli uccisi. Tali studi hanno prodotto risultati incoraggianti. Pertanto, mediante lo screening di epitopi immunodominanti di proteine micobatteriche utilizzando linfociti T di donatori sani PPD-positivi, è stato possibile isolare diversi antigeni protettivi. La combinazione di questi epitopi in una poliproteina ha permesso di creare un vaccino molto promettente, che ora ha raggiunto la fase di sperimentazione sui primati.

Vaccini a DNA contro la tubercolosi

Per la vaccinazione genetica o polinucleotidica, si utilizza un DNA circolare a doppio filamento di un plasmide batterico, in cui l'espressione del gene desiderato (integrato) è sotto il controllo di un forte promotore virale. Risultati incoraggianti sono stati ottenuti nello studio di vaccini a DNA basati sul complesso Ag85 (tre proteine micobatteriche con un peso molecolare di 30-32 kDa). Si sta tentando di migliorare l'immunogenicità dei vaccini a DNA combinando sequenze antigeniche e geni che modulano la risposta immunitaria in un'unica molecola.

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Vaccini sintetici coniugati contro la tubercolosi

Vaccini di questo tipo si basano sull'uso di immunogeni sintetici (che potenziano la risposta immunitaria) e di antigeni protettivi contro agenti patogeni (inclusi i micobatteri). Tentativi simili (con relativo successo) sono già stati effettuati.

In conclusione, va notato che la ricerca di un nuovo vaccino antitubercolare ha portato più di una generazione di ricercatori entusiasti alla disperazione. Tuttavia, l'importanza del problema per la salute pubblica, così come l'emergere di nuovi strumenti genetici, non ci permettono di rimandarne a lungo la soluzione.

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