Pubertà precoce

La pubertà precoce (PP) è un disturbo dello sviluppo nelle ragazze che si manifesta con uno o tutti i segni della maturità sessuale a un'età inferiore di 2,5 deviazioni standard (2,5 DS o σ) rispetto all'età media di esordio nella popolazione di bambini sani. Attualmente, nella maggior parte dei paesi del mondo, la pubertà è considerata prematura se uno qualsiasi dei suoi segni è presente nelle ragazze bianche di età inferiore ai 7 anni e nelle ragazze nere di età inferiore ai 6 anni.

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Epidemiologia

La pubertà precoce si verifica nello 0,5% delle ragazze nella popolazione. Tra tutte le patologie ginecologiche dell'infanzia, la pubertà precoce rappresenta il 2,5-3,0%. Nel 90% delle ragazze, la forma completa di pubertà precoce è causata da patologie del sistema nervoso centrale (SNC), comprese lesioni cerebrali occupanti spazio (45%). La sindrome di McCune-Albright-Braitsev è rilevata nel 5%, i tumori ovarici secernenti estrogeni nel 2,6% delle ragazze con pubertà precoce. Il telarca precoce si verifica nell'1% delle ragazze di età inferiore ai 3 anni ed è 2-3 volte superiore alla frequenza delle forme vere di pubertà precoce. La frequenza dell'iperplasia congenita della corteccia surrenale con deficit di 21-idrossilasi è dello 0,3% nella popolazione di bambini di età inferiore agli 8 anni.

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Le cause pubertà precoce

La pubertà precoce GT-dipendente può essere causata da una predisposizione familiare (variante idiopatica), da tumori o da altri processi patologici nella regione ipotalamo-ipofisaria (variante cerebrale). Una causa rara di pubertà precoce GT-dipendente è la sindrome ereditaria di Russell-Silver, accompagnata da una produzione moderatamente eccessiva di gonadotropine fin dalla prima infanzia.

Il pubarca prematuro può essere causato da un'eccessiva secrezione di androgeni surrenali in caso di disfunzione congenita della corteccia surrenale non classica, tumori androgeni secernenti delle ovaie (arenoblastoma, tumore a cellule lipidiche, gonadoblastoma, disgerminoma, teratoma, coriocarcinoma) o delle ghiandole surrenali (adenoma, androblastoma). I tumori androgeni secernenti delle ghiandole surrenali e delle ovaie raramente colpiscono le ragazze.

Telarca e menarca prematuri (estremamente rari) possono verificarsi in concomitanza con cisti follicolari persistenti, tumori delle cellule della granulosa delle ovaie, ipotiroidismo congenito e/o non trattato (sindrome di Van Wyck-Grombach), tumori secernenti estrogeni, gonadotropina corionica umana e gonadotropine, nonché con la somministrazione esogena di estrogeni e composti estrogeno-simili sotto forma di farmaci o con prodotti alimentari. La pubertà precoce isosessuale GT-indipendente si verifica nella sindrome di McCune-Albright-Braitzev, quando telarca e menarca prematuri si sviluppano a causa di una mutazione congenita del gene recettoriale della proteina (proteina GSα), che causa l'attivazione incontrollata della sintesi di estrogeni.

Nelle ragazze con pubertà precoce parziale, è possibile una regressione spontanea dei caratteri sessuali secondari e l'ulteriore sviluppo del bambino avviene secondo le norme relative all'età. D'altra parte, la condizione di base che ha causato la comparsa di un carattere sessuale secondario può, secondo il principio del feedback, attivare le strutture ipotalamiche e portare a una pubertà precoce completa.

Forme

Non esiste una classificazione ufficialmente accettata della pubertà precoce. Attualmente, si distingue tra pubertà precoce gonadotropino-dipendente (centrale o vera) e pubertà precoce gonadotropino-indipendente (periferica o falsa). Secondo l'ICD-10, la pubertà precoce gonadotropino-dipendente (GT-dipendente) è definita pubertà precoce di origine centrale. La pubertà precoce GT-dipendente è sempre completa, poiché si manifesta con tutti i segni della pubertà e con una chiusura accelerata delle zone di crescita nelle ragazze di età inferiore agli 8 anni, mantenendo al contempo il fisiologico tasso di maturazione di altri organi e apparati.

I pazienti con pubertà precoce GT-indipendente presentano manifestazioni isosessuali o eterosessuali a seconda della causa della malattia. La pubertà precoce parziale GT-indipendente è caratterizzata dallo sviluppo prematuro di uno dei segni della pubertà: ghiandole mammarie (telarca precoce), peli pubici (pubarca precoce), mestruazioni (menarca precoce) e, meno frequentemente, di due segni (telarca e menarca).

Il telarca prematuro è un ingrossamento monolaterale o bilaterale delle ghiandole mammarie a livello di Ma2 secondo Tanner, più spesso della ghiandola mammaria sinistra. In questo caso, di norma, non si riscontra pigmentazione dell'areola del capezzolo, né crescita di peli genitali né segni di estrogenizzazione dei genitali esterni e interni.

Crescita prematura dei peli pubici nelle bambine di età compresa tra 6 e 8 anni, non associata allo sviluppo di altri segni puberali. Se la crescita prematura dei peli pubici si verifica in bambine con virilizzazione dei genitali esterni, si parla di pubertà precoce eterosessuale indipendente dall'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH-indipendente).

Il menarca precoce è la presenza di sanguinamento uterino ciclico nelle bambine di età inferiore ai 10 anni in assenza di altre caratteristiche sessuali secondarie.

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Diagnostica pubertà precoce

L'obiettivo principale della diagnosi di pubertà precoce è:

• determinazione della forma della malattia (completa, parziale);
• identificazione della natura dell'attivazione della pubertà precoce (GT-dipendente e GT-indipendente);
• determinazione della fonte dell'eccessiva secrezione di ormoni gonadotropi e steroidei.

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Anamnesi ed esame fisico

Metodi obbligatori per tutte le ragazze con segni di pubertà precoce:

• raccolta di anamnesi;
• esame fisico e confronto del grado di maturazione fisica e sessuale secondo Tanner con gli standard di età;
• misurazione della pressione sanguigna nelle ragazze con pubertà precoce eterosessuale;
• chiarimento delle caratteristiche psicologiche del paziente.

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Metodi di laboratorio

Determinazione dei livelli di FSH, LH, prolattina, TSH, estradiolo, testosterone, 17-idrossiprogesterone (17-OP), deidroepiandrosterone solfato (DHEAS), cortisolo, T4 libero e T3 libero. Una singola determinazione dei livelli di LH e FSH è di scarsa utilità nella diagnosi di pubertà precoce.

Esecuzione di test che stimolano e sopprimono la produzione di ormoni steroidei

Un test con un analogo sintetico del GnRH viene eseguito al mattino, dopo una notte di sonno completo. Poiché la secrezione di gonadotropine è pulsata, i valori iniziali di LH e FSH devono essere determinati due volte: 15 minuti prima e immediatamente prima della somministrazione dell'ormone di rilascio delle gonadotropine. La concentrazione basale viene calcolata come media aritmetica di 2 misurazioni. Un farmaco contenente un analogo del GnRH per uso giornaliero (triptorelina) viene somministrato rapidamente una volta per via endovenosa a una dose di 25-50 mcg/m² ⁽ solitamente 100 mcg) con successivo prelievo di sangue venoso al basale, a 15, 30, 45, 60 e 90 minuti. Il livello iniziale viene confrontato con i 3 valori di stimolazione più elevati. L'aumento massimo dei livelli di LH viene solitamente determinato 30 minuti dopo la somministrazione del farmaco, e quello di FSH 60-90 minuti. Un aumento dei livelli di LH e FSH di oltre 10 volte rispetto al livello iniziale o a valori caratteristici del periodo puberale, ovvero superiore a 5-10 UI/l, indica lo sviluppo di pubertà precoce completa GT-dipendente. Un aumento dei livelli di FSH con mantenimento di concentrazioni minime di LH in risposta a un test con triptorelina in pazienti con telarca prematuro indica una bassa probabilità di sviluppare pubertà precoce GT-dipendente. Nei bambini con altre forme parziali di pubertà precoce, il livello di LH e FSH dopo il test è uguale a quello dei bambini di età inferiore a 8 anni.

Un test dei glucocorticoidi minori deve essere eseguito nelle ragazze con pubarca prematuro se vengono rilevati livelli elevati di 17-OP e/o DHEAS e testosterone nel sangue venoso. I farmaci contenenti ormoni glucocorticoidi (desametasone, prednisolone) devono essere assunti per via orale per 2 giorni. La dose giornaliera di desametasone deve essere di 40 mcg/kg, mentre quella di prednisolone nelle ragazze di età inferiore ai 5 anni deve essere di 10 mg/kg, mentre quella di 5-8 anni di 15 mg/kg. Quando si esegue il test, il sangue venoso deve essere raccolto al mattino prima dell'assunzione del farmaco e al mattino del terzo giorno (dopo il secondo giorno di assunzione). Normalmente, in risposta all'assunzione del farmaco, i livelli di 17-OP, DHEAS e testosterone diminuiscono del 50% o più. L'assenza di una dinamica delle concentrazioni ormonali suggerisce la presenza di un tumore che produce androgeni.

Un test con ACTH sintetico a breve o prolungata azione (tetracosactide) viene eseguito quando vengono rilevati livelli plasmatici elevati di 17-OP, DHEAS e livelli di cortisolo bassi o normali per escludere la forma non classica di CAH. Il test deve essere eseguito in ambiente ospedaliero, poiché dopo la somministrazione del farmaco sono possibili un brusco aumento della pressione arteriosa e lo sviluppo di reazioni allergiche. Il tetracosactide [α-(1-24)-corticotropina] viene somministrato a una dose di 0,25-1 mg per via sottocutanea o endovenosa immediatamente dopo il prelievo di sangue venoso alle 8-9 del mattino. Quando si somministra un farmaco a breve azione, il campione viene valutato dopo 30 e 60 minuti. Dopo la somministrazione di tetracosactide ad azione prolungata, il prelievo di sangue venoso viene ripetuto almeno 9 ore dopo. Nella valutazione dei risultati del test, è necessario confrontare i livelli iniziali e stimolati di 17-OP e cortisolo. Nei pazienti con pubarca precoce, si può sospettare una CAH non classica se il livello basale di 17-OP aumenta del 20-30% o di oltre 6 deviazioni standard rispetto al livello basale. Un livello di 17-OP stimolato superiore a 51 nmol/L è il marcatore più significativo di CAH non classica. Quando si esegue un test con tetracosactide a rilascio prolungato, ci si può concentrare sull'indice di discriminazione:

D = [0,052×(17-OP2)] + [0,005×(K1)/(17-OP1)] - [0,018×(K2)/(17-OP2),

Dove D è l'indice di discriminazione; K1 e 17-OP1 sono i livelli iniziali di cortisolo e 17-OP-progesterone; K2 e 17-OP2 sono i livelli ormonali 9 ore dopo la somministrazione di tetracosactide. La diagnosi di deficit non classico di 21-idrossilasi è considerata confermata con un indice di discriminazione superiore a 0,069.

Metodi strumentali

• Esame ecografico degli organi genitali interni con valutazione del grado di maturità dell'utero e delle ovaie, delle ghiandole mammarie, della tiroide e delle ghiandole surrenali.
• Radiografia della mano sinistra e dell'articolazione del polso con determinazione del grado di differenziazione dello scheletro (età biologica) del bambino. Confronto tra età biologica ed età cronologica.
• Esame elettroencefalografico ed ecoencefalografico per identificare cambiamenti aspecifici (comparsa di ritmo patologico, irritazione delle strutture sottocorticali, aumentata predisposizione alle crisi convulsive) che più spesso accompagnano la pubertà prematura sullo sfondo di disturbi organici e funzionali del sistema nervoso centrale.
• La risonanza magnetica cerebrale pesata in T2 è indicata per tutte le bambine con sviluppo del seno prima degli 8 anni, crescita dei peli pubici prima dei 6 anni e livelli sierici di estradiolo superiori a 110 pmol/L per escludere amartomi e altre lesioni occupanti spazio del terzo ventricolo e dell'ipofisi. La risonanza magnetica retroperitoneale e surrenale è indicata per le bambine con pubarca precoce.
• Studio biochimico del contenuto di sodio, potassio e cloro nel sangue venoso in pazienti con segni di pubertà precoce eterosessuale.

Metodi aggiuntivi

• Studio citogenetico (determinazione del cariotipo).
• Test genetico molecolare per identificare difetti specifici nel gene attivatore dell'enzima della steroidogenesi (21-idrossilasi), sistema HLA nelle ragazze con pubertà precoce eterosessuale.
• Esame oftalmologico, compreso l'esame del fondo oculare, la determinazione dell'acuità visiva e dei campi visivi in presenza di segni caratteristici della sindrome di McCune-Albright-Braitsev.

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Diagnosi differenziale

Pubertà precoce GT-dipendente

• Variante idiopatica (sporadica o familiare) della malattia. L'anamnesi familiare di questi bambini indica uno sviluppo sessuale precoce o prematuro nei parenti. La pubertà inizia in un momento prossimo a quello fisiologico, con un picco di crescita precoce e lo sviluppo delle ghiandole mammarie. Valori puberali di LH, FSH, estradiolo o risposta puberale alla stimolazione dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GHR) in assenza di patologie organiche e funzionali del sistema nervoso centrale.
• La variante non neoplastica della malattia si riscontra in pazienti con una storia di alterazioni post-traumatiche (incluso trauma da parto), post-infiammatorie o congenite del sistema nervoso centrale; infezioni subite nel periodo prenatale della vita (infezione da citomegalovirus ed herpesvirus, toxoplasmosi, sifilide, tubercolosi, sarcoidosi), nell'infanzia e nella prima infanzia (meningite, aracnoidite, encefalite, ascessi o processi post-infiammatori granulomatosi). Lo stato psiconeurologico mostra segni di psicosindrome organica: aumentata eccitabilità, disinibizione emotiva. L'esame neurologico rivela sintomi di danno aspecifico del SNC.
• La variante tumorale della malattia si forma a seguito della crescita di un amartoma ipotalamico, di un glioma, di un ependimoma, di una cisti aracnoidea o parassitaria del pavimento del terzo ventricolo, di un adenoma e di una cisti dell'ipofisi, di un pinealoma e, molto raramente, sullo sfondo dello sviluppo di un craniofaringioma. Una caratteristica distintiva della maggior parte dei tumori è la crescita benigna e lenta nella cavità ventricolare con contatto limitato con la parete del terzo ventricolo, sotto forma di un peduncolo stretto. I sintomi che si verificano durante lo sviluppo dei tumori sono uniformi e dipendono dalla sede di inserzione, dalle dimensioni e dal grado di disturbo del deflusso del liquido cerebrospinale. I tumori di piccole dimensioni, oltre alla pubertà prematura, possono manifestarsi clinicamente solo con attacchi di cefalea con ampi intervalli chiari. Nei bambini, al culmine di un attacco di cefalea, a volte si osservano debolezza generale, postura sbilenca dovuta alla rigidità decerebrata e risate forzate (se il tumore è localizzato in prossimità dell'area che regola la risata motoria). Ancora meno frequentemente, si osservano crisi epilettiformi con disturbi vasomotori e irritazione sensoriale (tremori brividiformi sotto forma di parossismi di breve durata, sudorazione profusa, aumento della temperatura corporea da subfebbrile a 38-39 °C; meno frequentemente, perdita di coscienza e convulsioni toniche). I disturbi mentali sono rigidità e apatia, ma possono svilupparsi attacchi di irrequietezza motoria.

Una conseguenza diretta della sindrome idrocefalica-ipertensiva sono vari sintomi di perdita della vista dovuti a gonfiore del capezzolo, danno al chiasma ottico o irritazione patologica dei nervi cranici, principalmente oculomotori (anisocoria, paresi dello sguardo verso l'alto, ecc.). Gliomi multipli, compresi quelli originanti dai nuclei ipotalamici, possono causare pubertà precoce nei pazienti con neurofibromatosi (malattia di Recklinghausen). Questa malattia, ereditata con modalità autosomica dominante, è caratterizzata da proliferazione focale multipla di cluster di neuroglia ed elementi di tessuto fibroso (che si manifestano sulla pelle come macchie lisce color caffè o placche sottocutanee). Se uno dei numerosi neurogliomi è localizzato nel clitoride, si può creare una falsa impressione di mascolinizzazione dei genitali esterni, ovvero di pubertà precoce eterosessuale. Tra le caratteristiche tipiche figurano la chiazzatura delle ascelle e lesioni viscerali multiple. Difetti ossei (cisti, curvature) vengono rilevati già nel primo anno di vita. Gli ispessimenti a forma di manubrio delle radici dei nervi spinali possono causare un dolore intenso che limita i movimenti del bambino. Sono possibili convulsioni, deficit visivi e ritardo mentale. La pubertà prematura nei bambini con neurofibromatosi si sviluppa come pubertà prematura completa vera e propria nei primi anni di vita.

Nella patologia cerebrale organica, i sintomi della pubertà precoce di solito compaiono più tardi o contemporaneamente allo sviluppo di sintomi neurologici. Spesso, l'esordio della crescita del seno e il menarca coincidono. La pubertà precoce GT-dipendente è accompagnata dalla comparsa di tutti i caratteri sessuali secondari completamente formati (Ma4-5/P4-5 secondo Tanner) e si conclude sempre con un menarca prematuro. L'età cronologica dell'esordio clinico della malattia varia da 8 mesi a 6,5 anni. Tra tutte le ragazze con pubertà precoce GT-dipendente, solo 1/3 mantiene la sequenza e il ritmo della pubertà. Nei primi anni della malattia, il quadro clinico è dominato da sintomi puberali estrogeno-dipendenti in assenza di segni androgeno-dipendenti (forma isosessuale). Ghiandole mammarie moderatamente mature (Ma2 secondo Tanner) di solito compaiono contemporaneamente su entrambi i lati nelle ragazze di età compresa tra 1 e 3 anni. L'esordio precoce e la rapida progressione dei caratteri sessuali secondari sono caratteristici dell'amartoma ipotalamico. In alcune ragazze, la malattia, iniziata con la comparsa delle ghiandole mammarie (telarca prematuro), potrebbe non manifestarsi per lungo tempo con altri segni puberali. La forma incompleta di pubertà precoce GT-dipendente spesso persiste fino all'adrenarca (6-8 anni), dopodiché si verificano rapidamente pubarca e menarca (in 1-2 anni). L'esame ormonale rivela un aumento dei livelli di estrogeni sullo sfondo di livelli iniziali aumentati di ormoni gonadotropi (LH, FSH) e stimolati dalla triptorelina. Nella pubertà precoce GT-dipendente, le dimensioni dell'utero e delle ovaie (volume superiore a 3 mm, alterazioni multifollicolari nella struttura - comparsa di più di 6 follicoli con un diametro superiore a 4 mm) corrispondono a quelle delle ragazze in età puberale. Nelle ragazze mestruate con pubertà precoce, il volume di entrambe le ovaie e le dimensioni dell'utero corrispondono a indicatori di maturità sessuale. In tutte le pazienti con pubertà precoce GT-dipendente, lo sviluppo accelerato del sistema scheletrico porta a un anticipo dell'età ossea di 2 o più anni e alla rapida successiva chiusura delle zone di crescita. All'inizio della pubertà, queste ragazze sono significativamente più avanti rispetto alle loro coetanee nello sviluppo fisico, ma già nell'adolescenza presentano un fisico displasico a causa di arti corti e bacino osseo largo, colonna vertebrale lunga e cingolo scapolare stretto. Un'eccezione sono le ragazze con pubertà precoce GT-dipendente nella sindrome di Russell-Silver. Questa malattia ereditaria è caratterizzata da ritardo di crescita intrauterino, alterata formazione delle ossa del cranio (viso triangolare) e dello scheletro (marcata asimmetria del tronco e degli arti con bassa statura) nella prima infanzia. La malattia si manifesta con una produzione moderatamente eccessiva di gonadotropine. I neonati a termine affetti da questa patologia presentano lunghezza e peso corporeo insufficienti (solitamente inferiori a 2000 g) e presentano un ritardo di crescita rispetto ai coetanei in tutte le fasi della vita. Tuttavia,L'età ossea e l'età solare di questi bambini coincidono. La forma completa di pubertà prematura si sviluppa nelle bambine con sindrome di Russell-Silver entro i 5-6 anni.

Nelle ragazze con la forma completa di pubertà precoce GT-dipendente, lo sviluppo mentale, emotivo e intellettuale, nonostante l'età adulta esteriore, corrisponde all'età solare.

Le forme complete possono manifestarsi nelle ragazze con pubertà precoce indipendente dal gene GT, così come dopo radioterapia e chemioterapia o dopo trattamento chirurgico di tumori cerebrali intracranici.

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Pubertà precoce GT-indipendente (isosessuale)

Telarca prematuro. L'ingrossamento selettivo delle ghiandole mammarie si osserva più spesso nelle bambine di età inferiore ai 3 anni e superiore ai 6 anni. Di norma, non si riscontra pigmentazione dell'areola del capezzolo, né crescita di peli genitali, né segni di estrogenizzazione dei genitali esterni e interni. Nell'anamnesi delle bambine con telarca prematuro, di norma, non sono presenti dati sulla patologia macroscopica nel periodo prenatale e postnatale. Lo sviluppo fisico corrisponde all'età. L'avanzamento della maturazione del sistema scheletrico non supera 1,5-2 anni e non progredisce ulteriormente. In alcuni casi, le bambine con telarca prematuro presentano episodi di secrezione di FSH ed estradiolo sullo sfondo dei livelli prepuberi di LH. Nelle bambine con telarca prematuro isolato, i follicoli si trovano nelle ovaie nel 60-70% dei casi, raggiungendo talvolta 0,5-1,5 cm di diametro. Nello stato ormonale dei bambini, le deviazioni dai valori normativi per gli indicatori di età di LH e FSH sono il più delle volte assenti. Il test del GnRH rileva un aumento del livello di risposta dell'FSH nelle ragazze con telarca prematuro rispetto alle coetanee sane. La risposta dell'LH è di natura prepuberale. Il telarca prematuro non è accompagnato da uno sviluppo fisico accelerato. Di solito, le ghiandole mammarie si riducono autonomamente fino a raggiungere dimensioni normali entro un anno, ma in alcuni casi rimangono ingrossate fino alla pubertà. L'instabilità della regolazione gonadotropica può portare alla progressione dello sviluppo sessuale nel 10% dei pazienti.

Il menarca precoce è la comparsa di sanguinamenti ciclici simili a quelli mestruali in ragazze di età inferiore ai 10 anni in assenza di altri caratteri sessuali secondari. Le cause di questa condizione non sono specificate. Lo studio dell'anamnesi (uso di farmaci ormonali, assunzione di grandi quantità di fitoestrogeni con il cibo) aiuta a formulare una diagnosi. L'altezza e l'età ossea delle ragazze corrispondono all'età solare. Durante l'esame, un aumento transitorio dei livelli di estrogeni viene spesso rilevato durante periodi di perdite ematiche acicliche dal tratto genitale.

Il pubarca prematuro è più comune nelle bambine di età compresa tra 6 e 8 anni. Il pubarca prematuro isolato nelle bambine può essere causato da un'eccessiva conversione del testosterone (anche a valori normali) nel metabolita attivo diidrotestosterone nel sangue periferico. Il diidrotestosterone interrompe il ritmo naturale di sviluppo del follicolo pilifero-sebaceo, mantenendolo nella fase di crescita. Lo sviluppo sessuale e fisico delle bambine con aumentata attività della 5α-reduttasi non differisce dai livelli normali di età. È possibile un moderato ingrossamento del clitoride, pertanto per lungo tempo questa forma di pubarca prematuro è stata definita idiopatica o costituzionale. La crescita prematura dei peli pubici può essere causata da un'aumentata produzione periferica di testosterone in concomitanza con un aumento prematuro della secrezione di androgeni surrenali. Un indicatore del pubarca prematuro è l'aumento del livello di DHEAS al livello puberale. Il pubarca prematuro è classificato come una condizione non progressiva che non influenza il ritmo della pubertà normale. L'età ossea e l'altezza corrispondono quasi sempre all'età solare, e se sono più avanti, non più di 2 anni. Le ragazze non presentano segni di influenza estrogenica: il tessuto ghiandolare delle ghiandole mammarie e le dimensioni dei genitali interni corrispondono all'età. I parametri ormonali (gonadotropine, estradiolo) corrispondono a quelli dei bambini prepuberi, spesso il livello di DHEAS nel siero del sangue è aumentato fino ai valori puberali. Quando si esaminano bambini con pubarca prematura, vengono rilevate le cosiddette forme non classiche di CAH (tardiva, postnatale, cancellata o puberale). Il pubarca prematura è spesso il primo marcatore di una serie di disturbi metabolici che portano allo sviluppo della sindrome metabolica nelle donne sessualmente mature.

La sindrome di Van Wyck-Grombach si sviluppa nei bambini con ipotiroidismo primario scompensato. Una grave carenza primaria di entrambi gli ormoni tiroidei (tiroxina e triiodotironina) causa ritardo della crescita, corporatura sproporzionata e sviluppo ritardato dello scheletro facciale (naso infossato, sottosviluppo della mandibola, fronte larga, fontanella posteriore ingrossata). L'anamnesi del paziente include comparsa tardiva e cambio tardivo dei denti. I sintomi precoci della malattia sono aspecifici: il bambino mangia male, piange raramente, l'ittero persiste più a lungo nel periodo neonatale, si notano ipotonia muscolare, macroglossia, ernia ombelicale, stitichezza e sonnolenza. Più avanti nel decorso clinico della malattia, i pazienti non trattati sviluppano riflessi tendinei lenti e riduzione della forza muscolare, pelle secca, bradicardia, ipotensione, voce bassa e roca, ritardo dello sviluppo psicomotorio e disabilità intellettive pronunciate fino a cretinismo, obesità e mixedema. L'età ossea è di 2 o più anni avanti rispetto all'età solare e si notano caratteri sessuali secondari prematuri. L'esame ormonale rivela un aumento della secrezione di prolattina e spesso si riscontrano alterazioni policistiche o la comparsa di singole cisti follicolari nelle ovaie. La crescita dei peli sessuali è molto meno frequente e la pubertà precoce si completa.

La pubertà precoce nella sindrome di McCune-Albright-Brajtsev inizia solitamente con un sanguinamento uterino che si manifesta precocemente (in media a 3 anni) e molto prima del telarca e del pubarca. Le pazienti sono caratterizzate dalla presenza di macchie pigmentate asimmetriche sulla pelle che ricordano una mappa geografica color caffè chiaro, displasia fibrocistica multipla delle ossa tubulari e delle ossa della volta cranica. La funzione tiroidea è spesso compromessa in questa sindrome (gozzo nodulare), mentre acromegalia e ipercorticismo sono molto meno comuni. Un aspetto caratteristico della PPS rispetto alla sindrome di McCune-Albright-Brajtsev è il decorso a onda della malattia con un aumento transitorio del livello di estrogeni nel siero fino ai valori puberali con bassi indicatori (prepuberi) degli ormoni gonadotropi (LH, FSH).

Tumori che producono estrogeni (tumore delle cellule della granulosa, luteoma), cisti follicolari delle ovaie e delle ghiandole surrenali. Nell'infanzia, le cisti ovariche follicolari sono le più comuni. Il diametro di queste cisti varia da 2,5 a 7 cm, ma il più delle volte è di 3-4 cm. Sullo sfondo di una cisti follicolare, i sintomi clinici si sviluppano rapidamente. Nelle bambine si sviluppa pigmentazione delle areole e dei capezzoli, crescita accelerata delle ghiandole mammarie e dell'utero, seguita dalla comparsa di secrezioni sanguinolente dal tratto genitale senza sviluppo di peli genitali. Si osserva spesso una notevole accelerazione dello sviluppo fisico. Le cisti follicolari possono subire una regressione spontanea entro 1,5-2 mesi. Con la regressione spontanea o dopo la rimozione della cisti, si osserva una graduale riduzione delle ghiandole mammarie e dell'utero. Tuttavia, in caso di recidive o di cisti di grandi dimensioni, le fluttuazioni dell'influenza estrogenica possono causare l'attivazione della regione ipotalamo-ipofisaria con lo sviluppo di una forma completa di pubertà prematura. A differenza della pubertà prematura che si verifica sullo sfondo dello sviluppo autonomo di una cisti ovarica follicolare, in caso di pubertà prematura vera e propria, l'asportazione della cisti non consente di riportare l'attività dell'apparato riproduttivo al livello corrispondente all'età solare. Tumori delle cellule granuloso-stromali, iperplasia e ipertecosi stromale, teratoblastomi con elementi di tessuto ormonalmente attivo, corionepiteliomi, tumori delle cellule lipidiche delle ovaie sono rari nelle ragazze, ma sono diventati la seconda causa più comune di secrezione autonoma di estrogeni, in grado di causare la comparsa di segni di pubertà prematura. In alcuni casi, gli estrogeni possono essere secreti da gonadoblastomi situati nelle gonadi a filamento, cistoadenomi e cistoadenocarcinomi delle ovaie. Spesso la sequenza di comparsa dei caratteri sessuali secondari è distorta (il menarca precoce precede il telarca con pubarca tempestivo). Il sanguinamento uterino è prevalentemente aciclico, la crescita dei peli sessuali è assente (nelle fasi iniziali) o debolmente espressa. L'esame clinico e di laboratorio rivela un aumento delle dimensioni dell'utero fino alla maturità sessuale, un aumento unilaterale delle dimensioni dell'ovaio o della ghiandola surrenale con un elevato livello di estradiolo nel siero del sangue periferico sullo sfondo di valori prepuberi di gonadotropine. Una caratteristica distintiva della pubertà precoce, che si è verificata sullo sfondo di tumori che producono estrogeni, è l'assenza o un leggero anticipo dell'età biologica (ossea) rispetto all'età solare (non più di 2 anni).

Pubertà precoce GT-indipendente (eterosessuale)

Pubertà precoce nel contesto dell'iperplasia congenita. L'eccessiva produzione di androgeni, in particolare di androstenedione, causa la virilizzazione delle bambine già nel periodo prenatale: dall'ipertrofia clitoridea (stadio I secondo Prader) alla formazione di un micropene (stadio V secondo Prader) con apertura dell'uretra sulla testa del clitoride/pene. Le bambine acquisiscono caratteristiche eterosessuali. La presenza di un seno urogenitale che ricopre il vestibolo vaginale più profondo, un perineo alto e un sottosviluppo delle piccole e grandi labbra può portare al fatto che alla nascita il bambino venga talvolta erroneamente registrato come maschio con ipospadia e criptorchidismo. Anche in caso di mascolinizzazione marcata, il corredo cromosomico nei bambini con iperplasia congenita è il cromosoma 46 XX e lo sviluppo dell'utero e delle ovaie avviene in base al sesso genetico. All'età di 3-5 anni, le manifestazioni della pubertà precoce eterosessuale si uniscono ai segni della mascolinizzazione congenita. La crescita di peli e acne compaiono sulla pelle del viso e della schiena. Sotto l'influenza eccessiva di steroidi androgeni, principalmente DHEAS, le ragazze sperimentano uno scatto di crescita corrispondente all'entità dello scatto di crescita puberale, ma all'età di 10 anni, le pazienti smettono di crescere a causa della completa fusione delle fessure epifisarie. La sproporzione nello sviluppo fisico si esprime con la bassa statura dovuta ad arti corti e massicci. A differenza delle ragazze con PPS GT-dipendente, che presentano anche bassa statura, le pazienti con pubertà precoce, sullo sfondo della CAH, mostrano caratteristiche maschili della corporatura (cinto scapolare largo e bacino stretto a forma di imbuto). L'effetto anabolizzante di DHEAS e androstenedione porta alla compattazione del tessuto adiposo e all'ipertrofia muscolare. Le ragazze sembrano "piccoli Ercole". La virilizzazione progressiva è accompagnata dalla crescita di peli sul viso e sugli arti, lungo la linea mediana dell'addome e della schiena, la voce diventa ruvida e la cartilagine cricoide aumenta di dimensioni. Le ghiandole mammarie non sono sviluppate, i genitali interni rimangono stabilmente di dimensioni prepuberi. I segni della pubertà androgeno-dipendenti predominano nel quadro clinico. La presenza di fratelli con pubertà precoce o sorelle con manifestazioni cliniche di virilizzazione in famiglia, così come indicazioni di mascolinizzazione dei genitali esterni a partire dal periodo neonatale, ci consente di ipotizzare una CAH. In caso di rilevamento di crescita prematura di peli genitali in combinazione con altri segni di virilizzazione in ragazze con pubertà precoce eterosessuale, è necessario chiarire il tipo di difetto enzimatico. Nella forma classica di CAH associata a deficit di 21-idrossilasi, i livelli basali di 17-OH e di androgeni surrenalici, in particolare androstenedione, sono elevati, con livelli normali o elevati di testosterone e DHEAS e bassi livelli di cortisolo. Un grave deficit di 21-idrossilasi porta a una significativa limitazione della sintesi sia di desossicortisolo che di desossicorticosterone.che a sua volta provoca lo sviluppo di manifestazioni cliniche di carenza di aldosterone. La carenza di mineralcorticoidi provoca lo sviluppo precoce della forma di CAH con perdita di sali, dovuta a una carenza significativa di 21-idrossilasi (sindrome di Debré-Fiebiger).

Per la diagnosi tempestiva di questa forma di CAH nelle ragazze con pubertà precoce eterosessuale GT-indipendente, è necessario misurare la pressione sanguigna e, se elevata, studiare il contenuto di potassio, sodio e cloro nel plasma sanguigno. Uno dei primi sintomi clinici delle varianti non classiche di CAH è il pubarca accelerato. L'esame ecografico consente di rilevare un ingrossamento bilaterale delle ghiandole surrenali, insignificante nella forma non classica o significativo nella variante classica, superiore ai valori di riferimento per l'età. In caso di difficoltà nell'interpretazione dei livelli basali di ormoni steroidei (moderato aumento dei livelli di 17-OP e DHEAS nel siero) in pazienti con sospetta variante non classica di CAH, viene eseguito un test con ACTH sintetico (tetracosactide). L'esame genetico approfondito con tipizzazione HLA consente di chiarire il sesso genetico del bambino, confermare la diagnosi di CAH, identificare l'appartenenza della bambina a portatrici eterozigoti o omozigoti del difetto e prevedere il rischio di recidiva della malattia nella prole.

Pubertà prematura dovuta a un tumore androgeno-secernente dell'ovaio (arenoblastoma, teratoma) o delle ghiandole surrenali. La caratteristica di questa forma di pubertà prematura è la progressione costante dei sintomi di iperandrogenemia (adrenarca precoce, untuosità della pelle e del cuoio capelluto, acne semplice multipla su viso e dorso; barifonia, odore pronunciato di sudore). Un tumore androgeno-secernente delle ovaie o delle ghiandole surrenali dovrebbe essere escluso principalmente nelle pazienti con pubertà prematura che presentano un rapido ingrossamento del clitoride in assenza di sintomi di virilizzazione alla nascita. La sequenza di comparsa dei caratteri sessuali secondari è alterata, il menarca è solitamente assente. Ecografia e risonanza magnetica dello spazio retroperitoneale e degli organi pelvici rivelano un ingrossamento di una delle ovaie o delle ghiandole surrenali. Il ritmo giornaliero preservato della secrezione di steroidi (cortisolo, 17-OP, testosterone, DHEAS), determinato nel siero sanguigno (alle 8:00 e alle 23:00), consente di escludere una produzione autonoma di steroidi da parte delle ghiandole surrenali. I test ormonali mostrano che il livello di steroidi androgeni (testosterone, androstenedione, 17-idrossiprogesterone, DHEAS) è decine di volte superiore ai valori normali per età.

Trattamento pubertà precoce

L'obiettivo del trattamento della pubertà precoce dipendente da HT è:

• Regressione dei caratteri sessuali secondari, soppressione della funzione mestruale nelle ragazze.
• Soppressione dei tassi di maturazione ossea accelerata e miglioramento della prognosi di crescita.

Non è stata sviluppata una terapia farmacologica per le forme di pubertà precoce GT-indipendenti causate da cisti follicolari o tumori ormono-secernenti delle ovaie o delle ghiandole surrenali che persistono per più di 3 mesi, così come per i tumori intracranici (ad eccezione dell'amartoma ipotalamico). Il principale metodo terapeutico è il trattamento chirurgico.

Indicazioni per il ricovero ospedaliero

• Per il trattamento chirurgico delle lesioni cerebrali occupanti spazio in un ospedale neurochirurgico specializzato.
• Per il trattamento chirurgico delle lesioni occupanti spazio delle ghiandole surrenali, delle lesioni ormonalmente attive delle ovaie e del fegato.
• Per eseguire un test del tetracosactide (ACTH).

Trattamento non farmacologico

Non ci sono dati che confermino l'opportunità della terapia non farmacologica quando vengono rilevate lesioni occupanti spazio del sistema nervoso centrale (ad eccezione dell'amartoma ipotalamico), tumori ormonalmente attivi delle ghiandole surrenali, delle ovaie, nonché cisti ovariche follicolari che persistono per più di 3 mesi.

Trattamento farmacologico

Il principale tipo di terapia farmacologica patogeneticamente comprovato per la pubertà precoce GT-dipendente è riconosciuto come l'uso di analoghi del GnRH a lunga durata d'azione, che promuovono la rapida desensibilizzazione delle gonadotropine ipofisarie, una diminuzione del livello di gonadotropine e, in definitiva, una diminuzione del livello di steroidi sessuali. La terapia con analoghi del GnRH viene effettuata nei bambini con pubertà precoce GT-dipendente con rapida progressione delle manifestazioni cliniche della malattia (accelerazione dell'età ossea di oltre 2 anni e accelerazione del tasso di crescita di oltre 2 deviazioni standard), con comparsa di altri segni di pubertà nei bambini con forme parziali di pubertà precoce GT-indipendente, in presenza di mestruazioni ripetute nelle ragazze di età inferiore ai 7 anni.

L'uso di agonisti del GnRH per migliorare la prognosi di crescita finale è consigliabile a un'età ossea non superiore a 11,5-12 anni. L'effetto della terapia con agonisti dopo l'ossificazione delle zone di crescita (12-12,5 anni) non solo è debolmente espresso, ma può anche essere sfavorevole.

Per i bambini di peso superiore a 30 kg, si utilizza la dose intera di 3,75 mg; per i bambini di peso inferiore a 30 kg, si utilizza la mezza dose di triptorelina o buserelina. Il farmaco viene somministrato per via intramuscolare una volta ogni 28 giorni fino all'età di 8-9 anni. È possibile l'uso transnasale dell'analogo del GnRH a breve durata d'azione, buserelina. La dose giornaliera è di 900 mcg per i bambini di peso superiore a 30 kg o 450 mcg per i bambini di peso inferiore a 30 kg (1 iniezione 3 volte al giorno); se i sintomi della pubertà precoce non si alleviano, la dose giornaliera può essere aumentata a 1350 mcg o 900 mcg (2 iniezioni 3 volte al giorno) a seconda del peso corporeo del bambino. Si osserva una dinamica positiva affidabile dei sintomi clinici della malattia durante i primi 6 mesi di terapia. L'efficacia della terapia viene monitorata 3-4 mesi dopo il suo inizio ripetendo il test con agonisti del GnRH. La terapia è reversibile. Il livello di gonadotropine e ormoni sessuali torna ai valori basali 3-12 mesi dopo l'ultima iniezione e la funzione mestruale nelle ragazze viene ripristinata 0,5-2 anni dopo l'interruzione del trattamento. Con l'uso prolungato, il danno alle epifisi femorali è raro.

I progestinici (medrossiprogesterone, ciproterone) sono utilizzati per prevenire il sanguinamento uterino nel contesto della pubertà prematura progressiva GT-indipendente. L'effetto terapeutico è dovuto all'effetto antiestrogenico sull'endometrio con un debole effetto sui sintomi della pubertà. Nel trattamento della pubertà vera e propria, l'efficacia è bassa. Il medrossiprogesterone in una dose giornaliera di 100-200 mg/m² ^viene somministrato per via intramuscolare 2 volte a settimana. Con l'uso prolungato, possono svilupparsi sintomi di ipercorticismo, dovuti ad una certa attività glucocorticoide del progestinico. La dose giornaliera di ciproterone è di 70-150 mg/ ^m². L'uso a lungo termine del farmaco ritarda solo la maturazione ossea senza influenzare la prognosi di crescita finale, ma può portare a un indebolimento della resistenza allo stress a causa dell'inibizione della secrezione di glucocorticoidi nella corteccia surrenale.

Telarca isolato prematuro

Non ci sono dati a supporto dell'uso di farmaci per il telarca prematuro. Si raccomandano il monitoraggio annuale e la sospensione temporanea delle vaccinazioni nelle ragazze con telarca prematuro, data la possibilità di ingrossamento del seno dopo la vaccinazione.

Nel telarca isolato, in presenza di ridotta funzionalità tiroidea, nella sindrome di Van Wyck-Grombach, è indicata la terapia sostitutiva patogenetica con ormoni tiroidei. Secondo lo standard internazionale, la dose giornaliera viene calcolata tenendo conto della superficie corporea (BSA), calcolata utilizzando la formula: BSA = M ^0,425 × P ^0,725 × 71,84 × ^10-4.

Dove M è il peso corporeo, kg; P è l'altezza, cm. Con questo calcolo, la dose giornaliera di levotiroxina sodica nei bambini di età inferiore a 1 anno è di 15-20 μg/m2 ^, oltre 1 anno - 10-15 μg/m2 ^. La levotiroxina sodica viene utilizzata in modo continuativo: al mattino a stomaco vuoto 30 minuti prima dei pasti sotto il controllo del livello di TSH e tiroxina libera (T4) nel siero del sangue almeno una volta ogni 3-6 mesi. I criteri per l'adeguatezza del trattamento sono livelli normali di TSH e T4, normale dinamica di crescita e inibizione dell'età ossea, scomparsa delle secrezioni sanguinolente dal tratto genitale, inversione dello sviluppo dei caratteri sessuali secondari, assenza di stitichezza, ripristino del polso e normalizzazione dello sviluppo mentale.

Pubescenza precoce

Non ci sono dati a supporto dell'opportunità del trattamento farmacologico per il pubarca precoce. Vengono adottate misure preventive per formare uno stereotipo alimentare sano e prevenire l'aumento di peso:

• ridurre la quantità di alimenti ricchi di carboidrati raffinati e grassi saturi nella dieta. La quantità totale di grassi nella dieta giornaliera non dovrebbe superare il 30%;
• combattere l'inattività fisica e mantenere un rapporto peso-altezza normale attraverso l'esercizio fisico regolare;
• evitare stress mentale e fisico nelle ore serali, assicurarsi che la durata del sonno notturno sia di almeno 8 ore.

Sindrome di McCune-Albright-Braitsev

Non è stata sviluppata una terapia patogenetica. In caso di sanguinamenti frequenti e massivi, può essere utilizzato il ciproterone. La dose giornaliera di ciproterone acetato è di 70-150 mg/m² ^. Il ciproterone acetato ha un effetto antiproliferativo sull'endometrio, che porta alla cessazione delle mestruazioni, ma non previene la formazione di cisti ovariche. In caso di cisti ovariche follicolari ricorrenti, il tamoxifene viene utilizzato in una dose giornaliera di 10-30 mg, che è in grado di legare i recettori nucleari e controllare i livelli di estrogeni nelle pazienti con sindrome di McCune-Albright-Braitsev. L'uso del farmaco per più di 12 mesi contribuisce allo sviluppo di leucopenia, trombocitopenia, ipercalcemia, alterazioni del tono dei piccoli vasi e, di conseguenza, allo sviluppo di retinopatia. Un trattamento farmacologico alternativo è l'uso dell'inibitore dell'aromatasi di prima generazione testolattone. Il meccanismo d'azione del farmaco si riduce all'inibizione dell'aromatasi e, di conseguenza, a una riduzione della conversione dell'androstenedione in estrone e del testosterone in estradiolo. Il farmaco è altamente tossico, quindi il suo uso nei bambini è limitato.

Pubertà precoce GT-indipendente (eterosessuale)

Nella pubertà precoce eterosessuale con CAH senza segni di perdita di sali, il trattamento più efficace è iniziato prima dei 7 anni. Nel trattamento dei bambini con CAH, è necessario evitare l'uso di farmaci a lunga durata d'azione (desametasone) e calcolare la dose del farmaco utilizzato, equivalente all'idrocortisone. Le dosi giornaliere iniziali di glucocorticoidi devono essere 2 volte superiori alla dose di cortisone, garantendo la completa soppressione della produzione di ACTH. Per le bambine di età inferiore a 2 anni, le dosi giornaliere iniziali di prednisolone sono 7,5 mg/m² ^, all'età di 2-6 anni - 10-20 mg/ ^m², oltre i 6 anni - 20 mg/m² ^. La dose giornaliera di mantenimento di prednisolone per le bambine di età inferiore a 6 anni è 5 mg/m² ^, oltre i 6 anni - 5-7,5 mg/ ^m². Attualmente, il farmaco di scelta per il trattamento della forma virile di CAH nelle bambine di età superiore a 1 anno è l'idrocortisone. Viene prescritto in una dose giornaliera di 15 mg/m² ⁱⁿ 2 dosi per le bambine di età inferiore a 6 anni e 10 mg/m² ^per le bambine di età superiore a 6 anni. Per la massima soppressione della secrezione di ACTH, i glucocorticoidi devono essere assunti dopo i pasti con abbondanti liquidi, 2/3 della dose giornaliera al mattino e 1/3 della dose prima di coricarsi per tutta la vita. La dose di glucocorticoidi viene gradualmente ridotta solo dopo la normalizzazione dei parametri di laboratorio. La dose minima efficace di mantenimento dei glucocorticoidi è monitorata dai livelli di 17-OP e cortisolo nel sangue prelevati alle 8 del mattino, e dei mineralcorticoidi dall'attività della renina plasmatica. In caso di zone di crescita chiuse, l'idrocortisone deve essere sostituito con prednisolone (4 mg/m² ⁾ o desametasone (0,3 mg/m² ⁾. È importante richiamare l'attenzione dei parenti della ragazza sul fatto che in caso di stress, malattia acuta, intervento chirurgico, cambiamenti climatici, superlavoro, avvelenamento e altre situazioni che mettono a dura prova l'organismo, è necessario assumere una doppia dose del farmaco. È necessario offrire ai parenti un braccialetto che indichi la diagnosi e la dose massima efficace di idrocortisone, da somministrare in caso di pericolo di vita.

Nella pubertà precoce eterosessuale, in presenza di iperplasia surrenalica congenita con segni di perdita di sali nell'infanzia e nella forma di iperplasia surrenalica con perdita di sali, si raccomanda l'uso di fludrocortisone, l'unico glucocorticoide sintetico per compensare la carenza di mineralcorticoidi. La terapia viene effettuata tenendo conto dell'attività della renina plasmatica. La dose giornaliera iniziale del farmaco è di 0,3 mg. L'intera dose giornaliera deve essere assunta nella prima metà della giornata. Successivamente, nel corso di diversi mesi, la dose giornaliera viene ridotta a 0,05-0,1 mg. La dose giornaliera di mantenimento per i bambini di età inferiore a 1 anno è di 0,1-0,2 mg, oltre 1 anno - 0,05-0,1 mg. Nei casi da moderati a gravi, si raccomanda di prescrivere una dose combinata di 15-20 mg di idrocortisone in compresse al mattino insieme a 0,1 mg di fludrocortisone e solo 5-10 mg di idrocortisone nel pomeriggio. La dieta giornaliera delle ragazze con la forma di ISC con perdita di sali dovrebbe includere 2-4 g di sale da cucina.

In caso di pubertà precoce eterosessuale sullo sfondo di iperplasia congenita della corteccia surrenale con attivazione secondaria del sistema ipotalamo-ipofisi-ovaio, i glucocorticoidi devono essere associati ad analoghi del GnRH: triptorelina o buserelina alla dose di 3,75 mg per via intramuscolare una volta ogni 28 giorni fino all'età di 8-9 anni.

Trattamento chirurgico

I metodi di trattamento chirurgico vengono utilizzati nei bambini con pubertà precoce che si sviluppano sullo sfondo di tumori ormonalmente attivi delle ghiandole surrenali, delle ovaie e di lesioni occupanti spazio del sistema nervoso centrale; tuttavia, l'asportazione della neoplasia non porta alla regressione della pubertà precoce. L'amartoma ipotalamico viene rimosso solo secondo rigorose indicazioni neurochirurgiche. Le cisti ovariche follicolari secernenti estrogeni che persistono per più di 3 mesi sono soggette a rimozione chirurgica obbligatoria. Il trattamento chirurgico viene utilizzato quando è necessario correggere la struttura dei genitali esterni nelle ragazze con pubertà precoce eterosessuale sullo sfondo di CAH. Un clitoride a forma di pene o ipertrofico deve essere rimosso immediatamente dopo la diagnosi, indipendentemente dall'età del bambino. È più consigliabile dissezionare il seno urogenitale dopo la comparsa di segni di estrogenizzazione dei genitali, a 10-11 anni. L'uso prolungato di glucocorticoidi e gli effetti estrogenici naturali contribuiscono al rilassamento dei tessuti perineali, il che facilita notevolmente il funzionamento dell'ingresso della vagina.

Indicazioni per la consultazione con altri specialisti

• Consultazione con un neurochirurgo in caso di rilevazione di lesioni occupanti spazio del sistema nervoso centrale per decidere sull'opportunità del trattamento chirurgico.
• Consultazione con un endocrinologo per chiarire lo stato funzionale della tiroide nei pazienti con segni clinici di ipotiroidismo, ipertiroidismo, ingrossamento diffuso della tiroide; inoltre, in tutti i pazienti con sindrome di McCune-Albright-Braitsev per escludere patologie concomitanti del sistema endocrino.
• Consulenza con un neurologo per chiarire lo stato neurologico dei pazienti con forme centrali di pubertà precoce in assenza di patologia organica del sistema nervoso centrale.
• Consultare un oncologo in caso di sospetto tumore maligno di una lesione occupante spazio delle ovaie o delle ghiandole surrenali.

Ulteriore gestione del paziente

Indipendentemente dal tipo di farmaco, la condizione indispensabile per il successo terapeutico della pubertà prematura vera o secondaria completa GT-indipendente è il rispetto del principio di continuità e durata della terapia, poiché l'interruzione del trattamento dopo 3-4 mesi determina la scomparsa della soppressione gonadotropa e la ripresa dei processi puberali. La terapia deve essere continuata fino all'età di almeno 8-9 anni. Dopo l'interruzione del trattamento, le ragazze devono essere sottoposte a visita ginecologica pediatrica fino al termine dello sviluppo sessuale. Tutte le bambine a cui viene diagnosticata una pubertà prematura richiedono un'osservazione dinamica (almeno una volta ogni 3-6 mesi) prima dell'inizio e durante l'intero periodo della pubertà fisiologica. L'età ossea viene determinata nelle ragazze con qualsiasi forma di pubertà prematura una volta all'anno. Le ragazze che ricevono GnRH devono essere sottoposte a osservazione una volta ogni 3-4 mesi fino al completo arresto della pubertà (normalizzazione del tasso di crescita, riduzione o cessazione dello sviluppo della ghiandola mammaria, soppressione della sintesi di LH ed FSH). Il test del GnRH deve essere eseguito in modo dinamico per la prima volta dopo 3-4 mesi di terapia, poi una volta all'anno.

Prevenzione

Non vi sono prove a sostegno dell'esistenza di misure sviluppate per prevenire la pubertà precoce nelle ragazze.

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Previsione

In caso di pubertà precoce, lo sviluppo di tumori maligni al cervello, alle ovaie e alle ghiandole surrenali può portare alla morte.

È stato osservato un significativo miglioramento della prognosi di crescita nei pazienti con qualsiasi forma di pubertà precoce con l'inizio precoce della terapia. Una diagnosi tardiva e un inizio prematuro del trattamento peggiorano significativamente la prognosi di crescita nei pazienti con pubertà precoce GT-dipendente e provocano la trasformazione della malattia in una forma completa di pubertà precoce parzialmente GT-indipendente.

I pazienti affetti da neoplasie hanno una prognosi sfavorevole per la vita, dovuta all'elevata percentuale di malignità dei tumori a cellule germinali. L'irradiazione di tumori a localizzazione intracranica può portare allo sviluppo di insufficienza ipofisaria con conseguenti disturbi endocrini, che richiedono appropriati metodi di riabilitazione endocrina.

Solo nel 10% dei casi il telarca prematuro si evolve in pubertà precoce vera e propria.

Non esistono dati affidabili sulla fertilità e sulla salute riproduttiva nelle donne con una storia di pubertà precoce.

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