Regolazione della secrezione ormonale da parte dei testicoli

L'importante ruolo fisiologico dei testicoli spiega la complessità dell'ordinamento delle loro funzioni. Tre ormoni dell'ipofisi anteriore esercitano un'influenza diretta su di essi: l'ormone follicolo-stimolante, l'ormone luteinizzante e la prolattina. Come già accennato, LH e FSH sono glicoproteine costituite da 2 subunità polipeptidiche, con la subunità α in entrambi gli ormoni (e nel TSH) identica, e la specificità biologica della molecola è determinata dalla subunità β, che acquisisce attività dopo essersi combinata con la subunità α di qualsiasi specie animale. La prolattina contiene una sola catena polipeptidica. La sintesi e la secrezione dell'ormone luteinizzante e dell'ormone follicolo-stimolante sono a loro volta controllate dal fattore ipotalamico, l'ormone di rilascio delle gonadotropine (o luliberina), che è un decapeptide prodotto dai nuclei dell'ipotalamo nei vasi portali dell'ipofisi. Esistono prove del coinvolgimento dei sistemi monoaminergici e delle prostaglandine (serie E) nella regolazione della produzione di lulliberina.

Legandosi a specifici recettori sulla superficie delle cellule ipofisarie, la luliberina attiva l'adenilato ciclasi. Con la partecipazione degli ioni calcio, questo porta a un aumento del contenuto di cAMP nella cellula. Non è ancora chiaro se la natura pulsante della secrezione dell'ormone luteinizzante ipofisario sia dovuta a influenze ipotalamiche.

L'ormone di rilascio dell'LH stimola la secrezione sia dell'ormone luteinizzante che dell'ormone follicolo-stimolante. Il loro rapporto dipende dalle condizioni in cui l'ipofisi secerne questi ormoni. Pertanto, da un lato, un'iniezione endovenosa di ormone di rilascio dell'LH porta a un aumento significativo del livello ematico dell'ormone luteinizzante, ma non dell'ormone follicolo-stimolante. Dall'altro lato, un'infusione a lungo termine di ormone di rilascio è accompagnata da un aumento del contenuto di entrambe le gonadotropine nel sangue. Apparentemente, l'effetto dell'ormone di rilascio dell'LH sull'ipofisi è modulato da ulteriori fattori, inclusi gli steroidi sessuali. L'ormone di rilascio dell'LH controlla principalmente la sensibilità dell'ipofisi a tali effetti modellanti ed è necessario non solo per stimolare la secrezione di gonadotropine, ma anche per mantenerla a un livello relativamente basso (basale). La secrezione di prolattina, come accennato in precedenza, è regolata da altri meccanismi. Oltre all'effetto stimolante del TRH, i lattotrofi ipofisari subiscono anche l'effetto inibitorio della dopamina ipotalamica, che attiva contemporaneamente la secrezione di gonadotropine. Tuttavia, la serotonina aumenta la produzione di prolattina.

L'ormone luteinizzante stimola la sintesi e la secrezione di steroidi sessuali da parte delle cellule di Leydig, nonché la differenziazione e la maturazione di queste cellule. L'ormone follicolo-stimolante probabilmente aumenta la loro reattività all'ormone luteinizzante inducendo la comparsa di recettori LH sulla membrana cellulare. Sebbene l'ormone follicolo-stimolante sia tradizionalmente considerato un ormone che regola la spermatogenesi, senza interazione con altri regolatori non avvia né mantiene questo processo, che richiede l'effetto combinato dell'ormone follicolo-stimolante, dell'ormone luteinizzante e del testosterone. L'ormone luteinizzante e l'ormone follicolo-stimolante interagiscono con specifici recettori sulla membrana delle cellule di Leydig e di Sertoli, rispettivamente, e attraverso l'attivazione dell'adenilato ciclasi aumentano il contenuto di cAMP nelle cellule, che attiva la fosforilazione di varie proteine cellulari. Gli effetti della prolattina sui testicoli sono meno studiati. Le sue elevate concentrazioni rallentano la spermatogenesi e la steroidogenesi, anche se è possibile che in quantità normali questo ormone sia necessario per la spermatogenesi.

Anche i circuiti di feedback che si chiudono a diversi livelli sono di grande importanza nella regolazione delle funzioni testicolari. Pertanto, il testosterone inibisce la secrezione di OH. Apparentemente, questo circuito di feedback negativo è mediato solo dal testosterone libero e non dal testosterone legato nel siero alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHO). Il meccanismo dell'effetto inibitorio del testosterone sulla secrezione dell'ormone luteinizzante è piuttosto complesso. Potrebbe anche coinvolgere la conversione intracellulare del testosterone in DHT o estradiolo. È noto che l'estradiolo esogeno sopprime la secrezione dell'ormone luteinizzante in dosi molto inferiori rispetto al testosterone o al DHT. Tuttavia, poiché il DHT esogeno ha comunque questo effetto e non viene aromatizzato, quest'ultimo processo non è ovviamente necessario per la manifestazione dell'effetto inibitorio degli androgeni sulla secrezione dell'ormone luteinizzante. Inoltre, la natura stessa del cambiamento nella secrezione pulsatile dell'ormone luteinizzante sotto l'influenza dell'estradiolo, da un lato, e del testosterone e del DHT, dall'altro, è diversa, il che potrebbe indicare una differenza nel meccanismo d'azione di questi steroidi.

Per quanto riguarda l'ormone follicolo-stimolante, dosi elevate di androgeni sono in grado di inibire la secrezione di questo ormone ipofisario, sebbene concentrazioni fisiologiche di testosterone e DHT non abbiano questo effetto. Allo stesso tempo, gli estrogeni inibiscono la secrezione dell'ormone follicolo-stimolante in modo ancora più intenso rispetto all'ormone luteinizzante. È stato ora stabilito che le cellule dei vasi deferenti producono un polipeptide con un peso molecolare di 15.000-30.000 dalton, che inibisce specificamente la secrezione dell'ormone follicolo-stimolante e modifica la sensibilità delle cellule ipofisarie che secernono FSH alla luliberina. Questo polipeptide, la cui origine è apparentemente dalle cellule di Sertoli, è chiamato inibina.

Anche a livello dell'ipotalamo si verifica un feedback tra i testicoli e i centri che ne regolano la funzione. Il tessuto ipotalamico contiene recettori per testosterone, DHT ed estradiolo, che legano questi steroidi con elevata affinità. L'ipotalamo contiene anche enzimi (5α-reduttasi e aromatasi) che convertono il testosterone in DHT ed estradiolo. Esistono anche prove di un breve ciclo di feedback tra le gonadotropine e i centri ipotalamici che producono luliberina. Non si può escludere un ciclo di feedback ultrabreve all'interno dell'ipotalamo stesso, secondo cui la luliberina inibisce la propria secrezione. Tutti questi cicli di feedback possono includere l'attivazione di peptidasi che inattivano la luliberina.

Gli steroidi sessuali e le gonadotropine sono necessari per la normale spermatogenesi. Il testosterone avvia questo processo agendo sugli spermatogoni e stimolando la divisione meiotica degli spermatociti primari, con conseguente formazione di spermatociti secondari e spermatidi giovani. La maturazione degli spermatidi in spermatozoi avviene sotto il controllo dell'ormone follicolo-stimolante. Non è ancora noto se quest'ultimo sia necessario per mantenere la spermatogenesi già iniziata. In un adulto con insufficienza ipofisaria (ipofisectomia), dopo la ripresa della spermatogenesi sotto l'influenza dell'ormone luteinizzante e della terapia sostitutiva con ormone follicolo-stimolante, la produzione di spermatozoi viene mantenuta mediante iniezioni di solo LH (sotto forma di gonadotropina corionica umana). Ciò si verifica nonostante la quasi totale assenza di ormone follicolo-stimolante nel siero. Tali dati ci permettono di supporre che non sia il principale regolatore della spermatogenesi. Uno degli effetti di questo ormone è quello di indurre la sintesi di una proteina che lega specificamente il testosterone e il DHT, ma è in grado di interagire con gli estrogeni, sebbene con minore affinità. Questa proteina legante gli androgeni è prodotta dalle cellule di Sertoli. Esperimenti su animali suggeriscono che potrebbe essere un mezzo per creare un'elevata concentrazione locale di testosterone, necessaria per la normale spermatogenesi. Le proprietà della proteina legante gli androgeni dei testicoli umani sono simili a quelle della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), presente nel siero sanguigno. Il ruolo principale dell'ormone luteinizzante nella regolazione della spermatogenesi è quello di stimolare la steroidogenesi nelle cellule di Leydig. Il testosterone da esse secreto, insieme all'ormone follicolo-stimolante, assicura la produzione di proteina legante gli androgeni da parte delle cellule di Sertoli. Inoltre, come già accennato, il testosterone agisce direttamente sugli spermatidi e questa azione è facilitata dalla presenza di questa proteina.

Lo stato funzionale dei testicoli fetali è regolato da altri meccanismi. Il ruolo principale nello sviluppo delle cellule di Leydig allo stadio embrionale non è svolto dalle gonadotropine ipofisarie del feto, ma dalla gonadotropina corionica prodotta dalla placenta. Il testosterone secreto dai testicoli durante questo periodo è importante per determinare il sesso somatico. Dopo la nascita, la stimolazione dei testicoli da parte dell'ormone placentare cessa e il livello di testosterone nel sangue del neonato diminuisce drasticamente. Tuttavia, dopo la nascita, i maschi sperimentano un rapido aumento della secrezione di LH e FSH ipofisari e già nella seconda settimana di vita si nota un aumento della concentrazione di testosterone nel siero sanguigno. Entro il primo mese di vita postnatale, raggiunge il massimo (54-460 ng%). Entro i 6 mesi di età, il livello di gonadotropine diminuisce gradualmente e fino alla pubertà rimane basso quanto quello delle bambine. Anche i livelli di testosterone diminuiscono e i livelli prepuberali sono pari a circa il 5 ng%. In questo periodo, l'attività complessiva dell'asse ipotalamo-ipofisi-testicoli è molto bassa e la secrezione di gonadotropine è soppressa da dosi molto basse di estrogeni esogeni, un fenomeno non osservato nei maschi adulti. La risposta testicolare alla gonadotropina corionica umana esogena è preservata. I cambiamenti morfologici nei testicoli si verificano intorno ai sei anni di età. Le cellule che rivestono le pareti dei tubuli seminiferi si differenziano e compaiono i lumi tubulari. Questi cambiamenti sono accompagnati da un leggero aumento dei livelli di ormone follicolo-stimolante e ormone luteinizzante nel sangue. I livelli di testosterone rimangono bassi. Tra i 6 e i 10 anni di età, la differenziazione cellulare continua e il diametro dei tubuli aumenta. Di conseguenza, le dimensioni dei testicoli aumentano leggermente, il che rappresenta il primo segno visibile dell'imminente pubertà. Se la secrezione di steroidi sessuali non cambia nel periodo prepuberale, la corteccia surrenale in questo periodo produce maggiori quantità di androgeni (adrenarca), che possono partecipare al meccanismo di induzione della pubertà. Quest'ultima è caratterizzata da bruschi cambiamenti nei processi somatici e sessuali: la crescita corporea e la maturazione scheletrica accelerano, compaiono i caratteri sessuali secondari. Il ragazzo si trasforma in un uomo con una corrispondente ristrutturazione della funzione sessuale e della sua regolazione.

Durante la pubertà si verificano 5 fasi:

• I - prepubertà, il diametro longitudinale dei testicoli non raggiunge i 2,4 cm;
• II - aumento precoce delle dimensioni dei testicoli (fino a 3,2 cm di diametro massimo), a volte crescita rada di peli alla base del pene;
• III - il diametro longitudinale dei testicoli supera i 3,3 cm, evidente crescita di peli pubici, inizio di aumento delle dimensioni del pene, possibile crescita di peli nella zona ascellare e ginecomastia;
• IV - peli pubici folti, peli moderati nella zona delle ascelle;
• V - pieno sviluppo dei caratteri sessuali secondari.

Dopo che i testicoli iniziano ad aumentare di dimensioni, i cambiamenti puberali continuano per 3-4 anni. La loro natura è influenzata da fattori genetici e sociali, nonché da varie malattie e farmaci. Di norma, i cambiamenti puberali (stadio II) non si verificano prima dei 10 anni. Esiste una correlazione con l'età ossea, che all'inizio della pubertà è di circa 11,5 anni.

La pubertà è associata a cambiamenti nella sensibilità del sistema nervoso centrale e dell'ipotalamo agli androgeni. È già stato osservato che in età prepuberale il SNC presenta un'elevata sensibilità agli effetti inibitori degli steroidi sessuali. La pubertà si verifica durante un periodo di aumento della soglia di sensibilità all'azione degli androgeni attraverso il meccanismo del feedback negativo. Di conseguenza, la produzione ipotalamica di luliberina, la secrezione ipofisaria di gonadotropine e la sintesi di steroidi nei testicoli aumentano, portando alla maturazione dei tubuli seminiferi. Contemporaneamente alla diminuzione della sensibilità dell'ipofisi e dell'ipotalamo agli androgeni, aumenta la reazione delle gonadotropine ipofisarie alla luliberina ipotalamica. Questo aumento è correlato principalmente alla secrezione dell'ormone luteinizzante e non dell'ormone follicolo-stimolante. Il livello di quest'ultimo raddoppia approssimativamente al momento della comparsa dei peli pubici. Poiché l'ormone follicolo-stimolante aumenta il numero di recettori per l'ormone luteinizzante, ciò garantisce la risposta del testosterone all'aumento dei livelli di ormone luteinizzante. A partire dai 10 anni, si verifica un ulteriore aumento della secrezione di ormone follicolo-stimolante, accompagnato da un rapido aumento del numero e della differenziazione delle cellule epiteliali dei tubuli. Il livello di ormone luteinizzante aumenta più lentamente fino ai 12 anni, per poi aumentare rapidamente e formare cellule di Leydig mature nei testicoli. La maturazione dei tubuli prosegue con lo sviluppo della spermatogenesi attiva. La concentrazione di ormone follicolo-stimolante nel siero sanguigno, caratteristica degli uomini adulti, si stabilizza a 15 anni, mentre quella di ormone luteinizzante a 17 anni.

Un aumento significativo dei livelli sierici di testosterone si registra nei ragazzi a partire dai 10 anni circa. Il picco di concentrazione di questo ormone si verifica all'età di 16 anni. La diminuzione del contenuto di SGBT che si verifica durante la pubertà contribuisce a sua volta ad un aumento del livello di testosterone libero nel siero. Pertanto, si verificano variazioni nel tasso di crescita genitale anche durante il periodo di bassi livelli di questo ormone; sullo sfondo della sua concentrazione leggermente aumentata, la voce cambia e si verifica la crescita di peli sotto le ascelle, mentre la crescita dei peli sul viso si nota già a un livello piuttosto elevato ("adulto"). Un aumento delle dimensioni della ghiandola prostatica è associato alla comparsa di emissioni notturne. Contemporaneamente si manifesta la libido. A metà della pubertà, oltre a un graduale aumento del contenuto di ormone luteinizzante nel siero e a un aumento della sensibilità dell'ipofisi alla luliberina, si registrano aumenti caratteristici della secrezione di ormone luteinizzante associati al sonno notturno. Ciò avviene sullo sfondo di un corrispondente aumento del livello di testosterone notturno e della sua secrezione pulsata.

È noto che durante la pubertà si verificano numerose e varie trasformazioni del metabolismo, della morfogenesi e delle funzioni fisiologiche, causate dall'influenza sinergica degli steroidi sessuali e di altri ormoni (STH, tiroxina, ecc.).

Dopo il suo completamento e fino ai 40-50 anni di età, le funzioni spermatogeniche e steroidogeniche dei testicoli si mantengono approssimativamente allo stesso livello. Ciò è dimostrato dal tasso costante di produzione di testosterone e dalla secrezione pulsante dell'ormone luteinizzante. Tuttavia, durante questo periodo, le alterazioni vascolari nei testicoli aumentano gradualmente, portando ad un'atrofia focale dei tubuli seminiferi. A partire dai 50 anni circa, la funzione delle gonadi maschili inizia a indebolirsi lentamente. Il numero di alterazioni degenerative nei tubuli aumenta, il numero di cellule germinali in essi diminuisce, ma molti tubuli continuano a svolgere la spermatogenesi attiva. I testicoli possono ridursi di dimensioni e diventare più morbidi, e il numero di cellule di Leydig mature aumenta. Negli uomini di età superiore ai 40 anni, i livelli sierici di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante aumentano significativamente, mentre il tasso di produzione di testosterone e il contenuto della sua forma libera diminuiscono. Tuttavia, il livello complessivo di testosterone rimane invariato per diversi decenni, poiché la capacità di legame dell'SGLB aumenta e la clearance metabolica dell'ormone rallenta. Ciò è accompagnato da un'accelerata conversione del testosterone in estrogeni, il cui contenuto totale nel siero aumenta, sebbene anche il livello di estradiolo libero diminuisca. Nel tessuto testicolare e nel sangue che ne defluisce, la quantità di tutti i prodotti intermedi della biosintesi del testosterone diminuisce, a partire dal pregnenolone. Poiché nell'età avanzata e senile la quantità di colesterolo non può limitare la steroidogenesi, si ritiene che i processi mitocondriali di conversione del primo in pregnenolone siano compromessi. Va inoltre notato che nell'età avanzata, il livello di ormone luteinizzante nel plasma, sebbene elevato, apparentemente questo aumento è inadeguato alla diminuzione del contenuto di testosterone, il che potrebbe indicare alterazioni nei centri ipotalamici o ipofisari che regolano la funzione gonadica. Il declino molto lento della funzione testicolare con l'età lascia aperta la questione del ruolo delle alterazioni endocrine come cause della menopausa maschile.

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