Retinoblastoma

I tumori della retina rappresentano 1/3 di tutte le neoplasie intraoculari.

I tumori benigni (emangioma, amartoma astrocitario) sono estremamente rari. Il gruppo principale è rappresentato dall'unico tumore maligno della retina nei bambini: il retinoblastoma.

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Cause del retinoblastoma

Lo studio del retinoblastoma ha una storia di oltre quattro secoli (la prima descrizione del retinoblastoma risale al 1597, ad opera di Petraus Pawius di Amsterdam). Per molti anni, è stato considerato un tumore raro: non più di 1 caso ogni 30.000 nati vivi. Negli ultimi anni, l'incidenza del retinoblastoma è più che triplicata. Secondo l'Associazione Europea degli Oftalmologi, la sua frequenza nella popolazione è di 1 caso ogni 10.000-13.000 nati vivi.

Si distinguono due forme della malattia: ereditaria e sporadica. Nel 10% dei pazienti, il retinoblastoma è accompagnato da patologia cromosomica (delezioni della regione cromosomica 13ql4.1), nei restanti casi da alterazioni strutturali e funzionali del gene RB1, che negli ultimi anni è stato isolato e clonato utilizzando marcatori molecolari. Il prodotto proteico di questo gene è attivo nei tessuti normali e in altri tumori, e solo nel retinoblastoma risulta alterato. Pertanto, la predisposizione allo sviluppo del retinoblastoma è attualmente associata alla presenza di una mutazione terminale in uno degli alleli del gene RB1, che è ereditato con modalità autosomica dominante e si riscontra nel 60-75% dei pazienti.

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Sintomi del retinoblastoma

Il tumore si sviluppa nei bambini piccoli (fino a 1 anno). In 2/3 dei pazienti con la forma ereditaria di retinoblastoma, è bilaterale. Inoltre, nelle forme familiari di retinoblastoma, il gene RB1 è danneggiato in tutte le cellule somatiche, quindi questi pazienti hanno un rischio elevato (circa il 40%) di sviluppare tumori in altre sedi. Attualmente, lo studio delle mutazioni puntiformi nel gene del retinoblastoma mediante analisi cromosomica consente non solo di confermare o escludere la forma ereditaria di questo tumore nelle famiglie con una predisposizione ereditaria al retinoblastoma, ma anche di spiegare lo sviluppo di questa forma nei bambini con genitori sani. La rilevazione del retinoblastoma in un bambino di età inferiore ai 10 mesi ne indica la natura congenita; il retinoblastoma, i cui sintomi si manifestano dopo i 30 mesi, può essere considerato sporadico. La forma sporadica rappresenta circa il 60% di tutti i retinoblastomi, è sempre monolaterale e si manifesta 12-30 mesi dopo la nascita a seguito di mutazioni de novo in entrambi gli alleli del gene RB1 localizzato nelle cellule della retina.

Il retinoblastoma si sviluppa in qualsiasi parte della parte otticamente attiva della retina; all'inizio della sua crescita si presenta come una violazione della nitidezza del riflesso retinico nel fondo oculare. Successivamente, compare un focolaio piatto grigiastro e opaco con contorni poco definiti. Successivamente, il quadro clinico cambia a seconda delle caratteristiche di crescita del retinoblastoma. Si distingue tra crescita endofitica, esofitica e mista.

Il retinoblastoma endofitico si verifica negli strati interni della retina ed è caratterizzato dalla crescita nel corpo vitreo. La superficie del tumore è irregolare. Lo spessore del nodulo aumenta gradualmente, il colore rimane giallo-biancastro, i vasi retinici e i vasi propri del tumore non sono visibili. Nel corpo vitreo, sopra il tumore, compaiono conglomerati di cellule tumorali sotto forma di gocce di stearina, tracce di stearina. La rapida crescita del tumore, accompagnata da una violazione dei processi metabolici al suo interno, porta alla comparsa di zone di necrosi con decomposizione caseosa, che successivamente si calcificano con formazione di calcificazioni. Quando il tumore è localizzato nella zona preequatoriale, le sue cellule, depositandosi nelle camere posteriore e anteriore dell'occhio, creano un quadro di pseudoipopion, il cui colore, a differenza del vero ipopion, è grigio-biancastro. L'eversione del margine pigmentato pupillare si verifica precocemente. Sulla superficie dell'iride si osservano noduli tumorali, sinechie massive e vasi neoformati. La camera anteriore si restringe, la sua umidità diventa torbida. Aumentando di dimensioni, il tumore riempie l'intera cavità oculare, distruggendo e infiltrandosi nell'apparato trabecolare, con conseguente aumento della pressione intraoculare. Nei bambini piccoli si sviluppa un buftalmo, la zona sclerolimbare si assottiglia, facilitando la diffusione del tumore oltre l'occhio. Quando il tumore si infiltra nella sclera dietro l'equatore, si verifica un quadro di cellulite, la cui incidenza varia dallo 0,2 al 4,6%.

Il retinoblastoma esofitico origina dagli strati esterni della retina e si diffonde al di sotto di essa, causando un distacco massivo, la cui cupola è visibile dietro il cristallino trasparente. All'oftalmoscopia, il tumore viene rilevato come uno o più noduli delimitati con superficie liscia. Vasi retinici drenanti, dilatati e tortuosi, si avvicinano al tumore. Sulla superficie del tumore sono visibili delicati vasi neoformati, tortuosi e disposti in modo caotico.

Il retinoblastoma è caratterizzato da una crescita multifocale. I linfonodi tumorali sono localizzati in diverse aree del fondo oculare, hanno una forma rotonda o ovale e il loro spessore varia. Talvolta le emorragie sulla superficie tumorale si fondono e ricoprono completamente il tumore. In questi casi, con una localizzazione periferica del retinoblastoma, il primo sintomo può essere un emoftalmo "spontaneo".

Il retinoblastoma misto è caratterizzato da una combinazione di sintomi oftalmologici comuni alle due forme descritte. I segni ben noti del retinoblastoma – pupilla "luminescente" e strabismo, eterocromia o rubeosi dell'iride, microftalmo, buftalmo, ifema, emoftalmo – devono essere considerati indiretti, osservabili anche in altre patologie. Nel 9,4% dei pazienti, il retinoblastoma si manifesta senza segni indiretti e viene solitamente rilevato durante gli esami preventivi.

Il retinoblastoma nei bambini più grandi è caratterizzato da una riduzione dell'acuità visiva. Il quadro clinico è dominato da segni di uveite lenta, glaucoma secondario doloroso, distacco di retina e, raramente, angiomatosi retinica. La comparsa di retinoblastoma a questa età, quando la probabilità di sviluppo è bassa, complica la diagnosi.

Il retinoblastoma trilaterale è considerato un tumore bilaterale associato a un tumore intracranico ectopico (ma non metastatico!) di origine neuroectodermica primitiva (pinealoblastoma). Il terzo tumore è solitamente localizzato nella ghiandola pineale, ma può anche occupare le strutture del mesencefalo. Clinicamente, il tumore si manifesta 2-3 anni dopo la diagnosi di retinoblastoma bilaterale con segni di neoplasia intracranica. Il retinoblastoma trilaterale viene diagnosticato nei bambini nei primi 4 anni di vita. Nei bambini piccoli, i segni di danno intracranico possono essere osservati prima della comparsa di segni visibili di danno oculare.

Il retinocitoma è considerato una variante rara del retinoblastoma con un decorso più benigno a causa di una mutazione incompleta del gene del retinoblastoma. La prognosi del retinocitoma è più favorevole grazie alla presenza di chiari segni di differenziazione, come la formazione di vere e proprie rosette, e alla tendenza alla regressione spontanea.

Diagnosi del retinoblastoma

Per diagnosticare il retinoblastoma, si utilizza l'oftalmoscopia, che deve essere eseguita con la massima dilatazione pupillare e, nei bambini piccoli, durante il sonno farmacologico. Nell'esame del fondo oculare all'estrema periferia, si deve ricorrere alla sclerocompressione, che consente un esame più dettagliato di queste aree difficili da controllare visivamente. L'oftalmoscopia deve essere eseguita lungo tutti i meridiani (!). Nei casi difficili, con localizzazione preequatoriale del tumore o presenza di pseudoipopion, è indicata la biopsia con agoaspirato. L'ecografia consente di determinare le dimensioni del retinoblastoma, confermando o escludendo la presenza di calcificazioni.

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Trattamento del retinoblastoma

Il trattamento del retinoblastoma è complesso, mirato a preservare la vita del bambino malato e il suo occhio, ed è sempre personalizzato, in base allo stadio del processo, alle condizioni generali del bambino, al rischio di insorgenza di secondi tumori maligni e all'esigenza fondamentale dei genitori di preservare la vista. In caso di tumori di piccole dimensioni, l'uso di metodi di distruzione locale consente di preservare l'occhio nell'83% dei casi e, in combinazione con la polichemioterapia, di raggiungere un tasso di sopravvivenza a 5 anni di quasi il 90%. In caso di tumori di grandi dimensioni, la polichemioterapia in combinazione con l'enucleazione offre un tasso di sopravvivenza a 4 anni superiore al 90%. Il retinoblastoma si dissemina lungo il nervo ottico attraverso lo spazio intertecale, si diffonde per via ematogena alle ossa, al cervello e per via linfatica ai linfonodi regionali.

La prognosi per la vita nel retinoblastoma dipende da diversi fattori (localizzazione del tumore anteriormente alla linea dentata, presenza di linfonodi tumorali multipli con un diametro totale superiore a 15 mm, volume del tumore pari o superiore alla metà del volume della cavità oculare, diffusione del tumore al corpo vitreo o all'orbita, crescita del tumore nella coroide o nel nervo ottico). Il rischio di metastasi aumenta al 78% quando il tumore si diffonde all'orbita. Naturalmente, anche l'ereditarietà è un fattore di rischio. I tassi di mortalità standardizzati per retinoblastoma nelle sue forme ereditarie sono aumentati negli ultimi anni da 2,9 a 9, mentre nei casi sporadici di retinoblastoma è stata osservata una loro diminuzione da 1,9 a 1,0.

Per individuare precocemente recidive del tumore dopo l'enucleazione del bulbo oculare o la comparsa di un tumore nell'occhio controlaterale, è obbligatorio un esame di controllo del bambino. In caso di retinoblastoma monolaterale, l'esame deve essere eseguito ogni 3 mesi per 2 anni, in caso di retinoblastoma bilaterale - per 3 anni. Nei bambini con più di 12 mesi di trattamento, è consigliabile eseguire una TAC della testa una volta all'anno, che consentirà di monitorare le condizioni dei tessuti molli delle orbite ed escludere metastasi tumorali al cervello. I bambini guariti devono essere tenuti sotto osservazione in ambulatorio per tutta la vita.