Rilassanti muscolari

I miorilassanti (MP) sono farmaci che rilassano il muscolo striato (arbitrario) e sono usati per creare una mioplegia artificiale in anestesiologia-rianimazione. All'inizio del suo utilizzo, i rilassanti muscolari venivano chiamati farmaci curari. Ciò è dovuto al fatto che il primo rilassante muscolare - tubocurarina cloruro è il principale curaro alcaloide tubulare. Le prime informazioni su Curar penetrarono in Europa più di 400 anni fa dopo il ritorno della spedizione di Colombo dall'America, dove gli indiani d'America usavano il curaro per lubrificare le punte delle frecce durante il tiro con l'arco. Nel 1935, King isolò dal suo principale alcaloide naturale - la tubocurarina. Per la prima volta il cloruro tubocurarina è stato utilizzato in clinica 23 gennaio 1942 a Montreal Homeopathic Hospital Dr. Harold Griffith e il suo residente Enid Johnson durante l'intervento chirurgico di appendicectomia 20-year-old idraulico. Questo momento è stato rivoluzionario per l'anestesiologia. E 'con la comparsa nell'arsenale di mezzi medici un intervento chirurgico rilassante muscolare ha un rapido sviluppo, che ha permesso di raggiungere le vette di oggi e di effettuare interventi chirurgici su tutti gli organi di pazienti di tutte le età, dai neonati periodo di degenerazione. È stato l'uso di miorilassanti che ha permesso di creare il concetto di anestesia multicomponente, che ha permesso di mantenere un elevato livello di sicurezza del paziente durante l'intervento chirurgico e l'anestesia. Si ritiene comunemente che da questo momento in poi l'anestesiologia abbia iniziato ad esistere come specialità indipendente.

Esistono molte differenze tra i rilassanti muscolari, ma in linea di principio possono essere raggruppati in base al meccanismo d'azione, alla velocità dell'inizio dell'effetto, alla durata dell'azione.

Molto spesso, i rilassanti muscolari sono divisi in base al meccanismo della loro azione su due grandi gruppi: depolarizzanti e non depolarizzanti o competitivi.

Per origine e struttura chimica, i rilassanti non depolarizzanti possono essere suddivisi in 4 categorie:

• origine naturale (cloruro di tubocurarina, metokurin, alcoronium - attualmente non utilizzato in Russia);
• steroidi (bromuro di pancuronio, bromuro cumulativo, bromuro di pipercuronio, bromuro di rocuronio);
• benzilisochinoline (atracurium bezylate, cisatracurium bezylate, miwakuria chloride, doxakuria chloride);
• altri (gallamina - attualmente non applicabile).

Più di 20 anni fa, rilassanti Giovanni Savarese divisi a seconda della durata della loro azione sul farmaco a lungo termine (inizio dell'azione dopo 4-6 minuti dopo l'iniezione, l'inizio della ripresa del blocco neuromuscolare (NMB) in 40-60 min), la durata media di azione (insorgenza d'azione - 2-3 minuti, iniziando il recupero - 20-30 min), il corto raggio (insorgenza d'azione - 1-2 minuti, 8-10 minuti dopo la ricostituzione) e l'azione ultracorti (insorgenza d'azione - 40-50 secondi, recupero dopo 4-6 min) .

Classificazione dei miorilassanti secondo il meccanismo e la durata dell'azione:

• rilassanti depolarizzanti:
• azione ultracorta (suxametonio cloruro);
• rilassanti non depolarizzanti:
• a breve durata d'azione (myvacuria chloride);
• durata media dell'azione (atracurium bezylate, vecuronio bromuro, rocuronio bromuro, cisatracurium bezylate);
• a lunga durata d'azione (bromuro di pipecuronio, bromuro di pancuronio, cloruro di tubocurarina).

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Rilassanti muscolari: un posto in terapia

Allo stato attuale, è possibile identificare le principali indicazioni per l'uso di MP in anestesiologia (non stiamo parlando di indicazioni per il loro uso in terapia intensiva):

• sollievo di intubazione della trachea;
• prevenzione dell'attività riflessa dei muscoli volontari durante l'intervento chirurgico e l'anestesia;
• facilitare l'implementazione della ventilazione;
• possibilità di eseguire adeguatamente interventi chirurgici (verhneabdominalnyh e toraciche), procedure endoscopiche (broncoscopia, laparoscopia et al.), la manipolazione delle ossa e legamenti;
• creazione di completa immobilizzazione in operazioni microchirurgiche; prevenzione del tremore con ipotermia artificiale;
• riduzione della necessità di agenti anestetici. La scelta di MP dipende in gran parte dal periodo di anestesia generale: induzione, mantenimento e recupero.

Induzione

Il tasso di insorgenza dell'effetto e le condizioni risultanti per l'intubazione sono principalmente utilizzati per determinare la scelta di MP durante l'induzione. È anche necessario prendere in considerazione la durata della procedura e la profondità richiesta di mioplegia, così come lo stato del paziente - caratteristiche anatomiche, lo stato della circolazione.

I miorilassanti per induzione dovrebbero avere un inizio rapido. Il suxametonio cloruro a questo riguardo rimane insuperato, ma il suo uso è limitato da numerosi effetti collaterali. In molti modi, è stato sostituito da rocuronio - quando l'intubazione tracheale usato può essere effettuata al termine del primo minuto. Altri miorilassanti depolarizzanti non (mivacurium cloruro, vecuronio bromuro, atracurio besilato e cisatracurium) consentono intubare la trachea per 2-3 minuti, ad una tecnica di induzione adatto fornisce anche le condizioni ottimali per l'intubazione sicuro. I rilassanti muscolari a lunga durata d'azione (bromuro di pancuronio e bromuro di pipecuronio) non vengono utilizzati razionalmente per l'intubazione.

Mantenimento dell'anestesia

Quando si sceglie MP per mantenere il blocco, sono importanti fattori come la durata prevista dell'operazione e il NMB, la sua prevedibilità, la tecnica utilizzata per il rilassamento.

Gli ultimi due fattori determinano in gran parte la gestibilità dell'SGB durante l'anestesia. L'effetto di MP non dipende dalla modalità di somministrazione (infusione o boli), ma con un'infusione di MP a media durata fornisce una mioplegia liscia e una prevedibilità dell'effetto.

La breve durata d'azione di cloruro di mivacurium è usato in procedure chirurgiche che richiedono l'arresto della respirazione spontanea per un breve periodo di tempo (ad esempio, la chirurgia endoscopica), in particolare in ambito ambulatoriale e l'ospedale un giorno, o durante le operazioni, quando il termine dell'operazione è difficile da prevedere.

Applicazione MP durata media (vecuronio bromuro, rocuronio, atracurio besilato e cisatracurium) mioplegii raggiunge efficace, in particolare quando un'infusione continua durante le operazioni di durata molto diverso. L'uso di MP lunga durata d'azione (cloruro tubocurarina, pancuronio bromuro e pipekuroniya bromuro) giustificata durante le operazioni lunghe, e nei casi di transizione deliberata e noto nel periodo postoperatorio in ventilazione meccanica prolungata.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica e renale, è più razionale utilizzare i miorilassanti con il metabolismo organo-indipendente (atracuria bezilate e cisatracurium bezylate).

Recupero

Il periodo di recupero è più pericoloso a causa dello sviluppo di complicanze dovute all'introduzione di MP (curarizzazione residua e recidiva). Molto spesso si verificano dopo l'utilizzo di MP a lunga durata d'azione. Pertanto, l'incidenza delle complicanze polmonari postoperatorie negli stessi gruppi di pazienti con MP a lunga durata d'azione era del 16,9% rispetto a una durata media del 5,4% di MP. Pertanto, l'utilizzo di quest'ultimo è solitamente accompagnato da un periodo di recupero più regolare.

La ricorrenza associata all'esecuzione della decerarizzazione con neostigmina è anche più spesso richiesta quando si utilizza MP lunghi. Inoltre, va notato che l'uso di neostigmina può portare allo sviluppo di gravi effetti collaterali.

Al momento dell'utilizzo del MP, è anche necessario prendere in considerazione il costo dei farmaci. Senza entrare in un'analisi dettagliata di pharmacoeconomics MP ed è bene che non solo e non tanto il prezzo determina i costi reali nel trattamento di pazienti, occorre notare che il prezzo di ultra Succinilcolina farmaco e l'azione MP prolungata è notevolmente inferiore miorilassanti breve e medio periodo.

In conclusione, presentiamo le raccomandazioni di uno dei maggiori esperti nel campo della ricerca MP del Dr. J. Viby-Mogensen a scelta di MP:

• intubazione della trachea:
  • cloruro di suxametonio;
  • bromuro di rocuronio;
• procedure di durata sconosciuta:
  •  miwakuria chloride;
• procedure molto brevi (meno di 30 minuti)
  • operazioni in cui l'uso di farmaci anticolinesterasici deve essere evitato:
  • miwakuria chloride;
• operazioni di media durata (30-60 min):
  • qualsiasi MP di durata media;
• operazioni a lungo termine (più di 60 minuti):
  • cis-tetraciclina besilato;
  • uno dei MP della durata media dell'azione;
• pazienti con malattie cardiovascolari:
  • succinimmide bromuro o cis-tetraciclina besilato;
• pazienti con malattia epatica e / o renale:
  • cis-tetraciclina besilato;
  • atrakuriya besilato;
• nei casi in cui è necessario evitare il rilascio di istamina (ad esempio, con allergie o asma bronchiale):
  • cis-tetraciclina besilato;
  • succinato bromuro;
  • bromuro di rocuronio.

Meccanismo d'azione ed effetti farmacologici

Per presentare il meccanismo d'azione dei rilassanti muscolari, è necessario considerare il meccanismo della conduzione neuromuscolare (NLM), descritto in dettaglio da Bowman.

Un tipico motoneurone include il corpo di una cellula con un nucleo facilmente distinguibile, molti dendriti e un singolo assone mielinizzato. Ogni ramo dell'assone termina su una fibra muscolare, formando una sinapsi neuromuscolare. Si tratta di un nervo chiusura membrana e fibre muscolari (membrana presinaptica e la piastra di estremità del motore con holinoretseptorami nikotinochuvstvitelnymi) separati sinaptico cleft riempito composizione fluida intercellulare avvicina a quella del plasma sanguigno. Membrana presinaptica terminale è un apparato neurosecretorio, dopo di che in sarcoplasmatico diametro vacuoli di circa 50 nm si contiene neurotrasmettitore acetilcolina (ACh). A loro volta, i recettori colinergici sensibili alla nicotina della membrana postsinaptica hanno un'alta affinità per ACh.

La colina e l'acetato sono necessari per la sintesi di ACh. Entrano nel vacuolo dal fluido extracellulare e vengono quindi immagazzinati nei mitocondri sotto forma di acetilcoenzima-A. Altre molecole utilizzate per la sintesi e la conservazione di AX sono sintetizzate nel corpo della cellula e trasportate fino alla fine del nervo. L'enzima principale che catalizza la sintesi di AX nella fine del nervo è colina-O-acetiltransferasi. I vacuoli si trovano in matrici triangolari, la parte superiore della quale comprende una parte ispessita della membrana, nota come zona attiva. I punti di scarico del vuoto si trovano su entrambi i lati di queste zone attive, allineati esattamente lungo le spalle opposte - curvature sulla membrana postsinaptica. I recettori post-sinaptici sono concentrati solo su queste spalle.

La moderna comprensione della fisiologia del NRM conferma la teoria dei quanti. In risposta all'impulso nervoso in arrivo, i canali del calcio reagiscono alla tensione aperta e gli ioni di calcio entrano rapidamente nella terminazione nervosa, connettendosi con la calmodulina. Il complesso di calcio e calmodulina provoca l'interazione delle vescicole con la membrana terminale del nervo, che a sua volta porta al rilascio di AXE nella fessura sinaptica.

Il rapido cambiamento di stimolazione richiede che il nervo aumenti la quantità di ACh (un processo noto come mobilizzazione). La mobilitazione include il trasporto di colina, la sintesi di acetilcoenzima-A e il movimento dei vacuoli nel luogo di rilascio. In condizioni normali, i nervi sono in grado di mobilizzare il mediatore (in questo caso - AC) abbastanza rapidamente da sostituire quello che è stato realizzato come risultato del precedente trasferimento.

L'AX liberata attraversa la sinapsi e si lega agli holinoretettori della membrana postsinaptica. Questi recettori sono costituiti da 5 subunità, 2 delle quali (a-subunità) sono in grado di legare le molecole AX e contenere i punti per il loro legame. La formazione del complesso AXE e del recettore porta a cambiamenti conformazionali nella proteina specifica associata, a seguito della quale i canali cationici vengono aperti. Attraverso di loro si muovono ioni di sodio e di calcio all'interno della cellula, e gli ioni di potassio dalla cellula, c'è un potenziale elettrico che viene trasmesso alla cellula muscolare adiacente. Se questo potenziale supera la soglia necessaria per il muscolo adiacente, sorge un potenziale di azione che passa attraverso la membrana della fibra muscolare e avvia il processo di contrazione. In questo caso, si verifica la depolarizzazione sinaptica.

Il potenziale d'azione della piastra del motore si estende lungo la membrana delle cellule muscolari e il cosiddetto sistema a tubo T, che apre i canali del sodio e rilascia il calcio dal reticolo sarcoplasmatico. Questo calcio liberato causa l'interazione delle proteine contrattili di actina e miosina e si verifica la contrazione delle fibre muscolari.

La quantità di contrazione muscolare non dipende dall'eccitazione del nervo e dall'entità del potenziale d'azione (essendo un processo noto come "tutto o niente"), ma dipende dal numero di fibre muscolari coinvolte nel processo di contrazione. In condizioni normali, la quantità di AX rilasciata e i recettori postsinaptici superano significativamente la soglia richiesta per la contrazione muscolare.

AH pochi millisecondi terminato in connessione con la distruzione del suo acetilcolinesterasi (si chiama specifico o vero, colinesterasi) alla colina e acido acetico. Acetilcolinesterasi si trova nello spazio sinaptico alle pieghe membrana postsinaptica ed è sempre presente nella sinapsi. Dopo la distruzione con ACh complesso recettoriale e la seconda sotto l'influenza dei canali ionici biodegradazione dell'acetilcolinesterasi sono chiuse, si verifica ripolarizzazione e la membrana postsinaptica recupera la sua capacità di rispondere alla prossima bolo acetilcolina. La fibra muscolare alla cessazione di propagazione del potenziale d'azione dei canali del sodio in fibra muscolare sono chiuse, calcio rifluisce nella rete sarcoplasmatico e rilassa la muscolatura.

Il meccanismo di azione di non depolarizzante miorilassanti è che hanno un'affinità per recettori e competono per loro con AH (motivo per cui essi sono chiamati anche competitivo), impedendo l'accesso al recettore. Come conseguenza dell'impatto della placca motrice perde temporaneamente la capacità di depolarizzazione e fibra muscolare per ridurre (così questi miorilassanti non depolarizzanti sono chiamati). Così, in presenza di cloruro tubocurarina trasmettitore mobilitazione di rallentare, il rilascio di ACh non è in grado di fornire la portata di comandi in entrata (incentivi) - a seguito della risposta muscolare diminuisce o interrompe.

Terminazione NMB causato da miorilassanti non depolarizzanti può essere accelerata mediante l'applicazione di anticolinesterasici (neostigmina metilsolfato) che sono blocco colinesterasi, conseguente accumulo di ACh.

Effetto Mioparalitichesky di depolarizzanti miorilassanti è associato con il fatto che essi operano a sinapsi è come l'Accademia di Belle Arti a causa della loro somiglianza strutturale a loro, provocando la depolarizzazione sinapsi. Pertanto, essi sono chiamati depolarizzazione. Tuttavia, da allora depolarizzanti miorilassanti non vengono eliminati dal recettore e non idrolizzano immediatamente atsetiholinesterazoy, bloccano l'accesso ai recettori ACh e la sensibilità piatto vertebrale inferiore a ACh. Questa depolarizzazione relativamente stabile è accompagnata da un rilassamento della fibra muscolare. In questo caso, la ripolarizzazione della piastra terminale non è possibile finché il miorilassante depolarizzante non è associato agli holinorecettori della sinapsi. L'uso di agenti anticolinesterasici con un tale blocco è inefficace, perché Accumulare AH migliorerà solo la depolarizzazione. I rilassanti muscolari depolarizzanti si dividono rapidamente dalla pseudocolinesterasi del siero del sangue, quindi non hanno antidoti diversi dal sangue fresco o dal plasma appena congelato.

Tale SLE, basato sulla depolarizzazione della sinapsi, è chiamato la prima fase del blocco depolarizzante. Tuttavia, in ogni caso, anche una singola somministrazione di depolarizzante miorilassanti, per non parlare della somministrazione di dosi ripetute a endplate tali modifiche vengono rilevate causati dal blocco depolarizzante iniziale, che poi portano al tipo depolarizzante sviluppo blocco. Questa cosiddetta seconda fase di azione (la vecchia terminologia - "doppio blocco") depolarizzante miorilassanti. Il meccanismo della seconda fase di azione rimane uno dei misteri della farmacologia. La seconda fase dell'azione può essere eliminato con farmaci anticolinesterasici e aggravato da rilassanti muscolari non depolarizzanti.

Per caratterizzare le rilassanti NMB vengono utilizzati quando si usano tali indicatori come l'insorgenza di azione (tempo dalla somministrazione fino alla fine del blocco completo), la durata (la durata di un blocco completo) e il periodo di recupero (tempo al 95% di recupero di conduzione neuromuscolare). Una valutazione accurata di queste caratteristiche viene effettuata sulla base di studi miografici con stimolazione elettrica ed è largamente dipendente dalla dose di miorilassante.

Clinicamente, l'inizio dell'azione è il tempo attraverso il quale l'intubazione della trachea può essere eseguita in condizioni confortevoli; la durata del blocco è il tempo durante il quale è necessaria la successiva dose del miorilassante per prolungare la mioplegia efficace; il periodo di recupero è il momento in cui la trachea può essere estubata e il paziente sarà in grado di auto-ventilare adeguatamente.

Per giudicare la potenza del rilassante muscolare, viene introdotto il valore "dose efficace", ED95. La dose di MP richiesta per il 95% di soppressione della risposta contrattile del muscolo maschiato del pollice in risposta all'irritazione del nervo ulnare. Di solito si usa intubare la trachea, 2 o addirittura 3 ED95.

Effetti farmacologici di rilassanti muscolari depolarizzanti

L'unico rappresentante del gruppo di rilassanti muscolari depolarizzanti è il suxametonio cloruro. È anche l'unico JIC di azione ultracorta.

Dose efficaci di rilassanti muscolari

La medicina	EDg5, mg / kg (adulti)	Dosi raccomandate per l'intubazione, mg / kg
Pancuronio bromuro	0,067	0,06-0,08
Cloruro di tubocurarina	0.48	0.5
L'hexa bromuro	0043	0.1
Attrazione besylate	0,21	0,4-0,6
Miwakuria cloruro	0.05	0,07
Cis-tetraciclina besylate	0.305	0.2
Il bromuro di rocuronio	0,29	0.15
Cloruro di suxametonio	1-2	0.6

Il rilassamento dei muscoli scheletrici è il principale effetto farmacologico di questo farmaco. L'effetto miorelaksiruyuschee, causato dal suxametonio cloruro, caratterizzato dal fatto che: e l'NMB completo si verifica entro 30-40 secondi. La durata del blocco è piuttosto breve, di solito 4-6 minuti;

• La prima fase del blocco depolarizzante è accompagnata da contrazioni convulsive e contrazioni dei muscoli, che iniziano dal momento della loro introduzione e si abbassano dopo circa 40 secondi. Probabilmente, questo fenomeno è associato alla depolarizzazione simultanea della maggior parte delle sinapsi neuromuscolari. La fibrillazione muscolare può causare una serie di conseguenze negative per il paziente e quindi per la sua prevenzione vengono utilizzati (con maggiore o minore successo) diversi metodi di prevenzione. Molto spesso questa è la precedente introduzione di piccole dosi di rilassanti non depolarizzanti (la cosiddetta precurarizzazione). I principali effetti negativi della fibrillazione muscolare sono le seguenti due caratteristiche dei farmaci di questo gruppo:
  • comparsa di dolore muscolare postoperatorio nei pazienti;
  • dopo la somministrazione di rilassanti muscolari depolarizzanti, si verifica un rilascio di potassio che, con iperkaliemia iniziale, può portare a gravi complicanze fino all'arresto cardiaco;
  • lo sviluppo della seconda fase dell'azione (lo sviluppo di un'unità non depolarizzante) può manifestarsi con un allungamento imprevedibile del blocco;
  • si osserva anche un eccessivo allungamento del blocco con deficit qualitativo o quantitativo di pseudocolinesterasi, un enzima che distrugge il cloruro di suxametonio nel corpo. Tale patologia si trova in 1 su 3.000 pazienti. La concentrazione di pseudocolinesterasi può diminuire in gravidanza, malattie epatiche e sotto l'influenza di alcuni farmaci (neostigmina metil solfato, ciclofosfamide, mecloretamina, trimetaphane). Oltre ad influenzare la contrattilità dei muscoli scheletrici del suxametonio, il cloruro causa altri effetti farmacologici.

I rilassanti depolarizzanti possono aumentare la pressione intraoculare. Pertanto, devono essere usati con cautela nei pazienti con glaucoma e nei pazienti con ferite penetranti, i loro occhi dovrebbero essere evitati ogni volta che è possibile.

Introduzione Succinilcolina può provocare l'insorgenza di ipertermia maligna - sindrome acuta ipermetabolico descritta per la prima nel 1960 si credeva che si sviluppa a causa di un eccessivo rilascio di ioni calcio dal reticolo sarcoplasmatico, che è accompagnato da rigidità muscolare e una maggiore produzione di calore. Le basi per lo sviluppo dell'ipertermia maligna sono i difetti genetici dei canali di rilascio del calcio, che sono autosomici dominanti. Come stimolo diretto provocando processo patologico può agire depolyaruzuyuschie rilassanti tipo Succinilcolina e alcuni anestetici inalatori.

Il suxametonio cloruro stimola non solo i recettori N-colinergici della sinapsi neuromuscolare, ma anche i recettori colinergici di altri organi e tessuti. Ciò è particolarmente evidente nel suo effetto sul CAS sotto forma di aumento o diminuzione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca. Il metabolito suxametonio cloruro, succinilmonocolina, stimola il nodo senoatriale M-holinoretseptory, che causa bradicardia. Talvolta il cloruro di suxametonio causa bradicardia nodulare e ritmi ectopici ventricolari.

Il suxametonio cloruro più spesso di altri rilassanti muscolari è menzionato in letteratura in relazione al verificarsi di casi di anafilassi. Si ritiene che possa agire come un vero allergene e causare nel corpo umano la formazione di antigeni. In particolare, la presenza di anticorpi IgE (immunoglobuline IgE di classe E) a gruppi di ammonio quaternario della molecola di cloruro di suxametonio è già stata dimostrata.

Effetti farmacologici dei rilassanti muscolari non depolarizzanti

Non depolarizzanti includono rilassanti muscolari a breve, media e lunga durata d'azione. Attualmente, il più delle volte nella pratica clinica, vengono utilizzati farmaci di serie steroide e benzilisochinolina. L'effetto miorilassante dei rilassanti muscolari non depolarizzanti è caratterizzato da quanto segue:

• il più lento rispetto al suxametonio cloruro, la comparsa di HMB: entro 1-5 minuti, a seconda del tipo di farmaco e della sua dose;
• una considerevole durata del NMB, che supera la durata dei farmaci depolarizzanti. La durata dell'azione va dai 12 ai 60 minuti e dipende in gran parte dal tipo di farmaci;
• in contrasto con i bloccanti depolarizzanti, la somministrazione di LS della serie non depolarizzante non è accompagnata da fibrillazione muscolare e, di conseguenza, dolore muscolare postoperatorio e rilascio di potassio;
• la fine di HMB con il suo completo recupero può essere accelerata dalla somministrazione di farmaci anticolinesterasici (neostigmina metil solfato). Questo processo è chiamato decurarizzazione - ripristino della funzione neuromuscolare mediante la somministrazione di inibitori delle colinesterasi;
• uno degli inconvenienti della maggior parte dei rilassanti muscolari non depolarizzanti è il maggiore o minore accumulo di tutti i farmaci di questo gruppo, che si traduce in un aumento poco previsto della durata del blocco;
• Un altro svantaggio significativo di questi farmaci è la dipendenza delle caratteristiche dell'HMB indotto sulla funzionalità epatica e / o renale in relazione ai meccanismi della loro eliminazione. Nei pazienti con funzioni compromesse di questi organi, la durata del blocco e in particolare il recupero di NRM può aumentare significativamente;
• L'uso di rilassanti muscolari non depolarizzanti può essere accompagnato da fenomeni di curarizzazione residua, vale a dire estensione del SSC dopo il ripristino del NRM. Questo fenomeno, che complica in modo significativo il decorso dell'anestesia, è associato al seguente meccanismo.

Con il restauro di NRM, il numero di recettori colinergici postsinaptici supera di gran lunga il loro numero richiesto per ripristinare l'attività muscolare. Così, anche a velocità normali di forza respiratorie, capacità polmonare, la testa di prova tenuto per 5 secondi e gli altri test classici indicano una completa cessazione della NMB, fino al 70-80% dei recettori possono ancora essere occupata da non depolarizzante miorilassanti, conservando così la capacità di ri-sviluppo di NMB . Pertanto, il recupero clinico e molecolare del NRM non è lo stesso. Clinicamente può essere al 100%, ma il 70% dei recettori della membrana postsinaptica così occupata da molecole MP, e sebbene pieno ripristino clinicamente, non è ancora a livello molecolare. Allo stesso tempo, i rilassanti muscolari di media durata rilasciano i recettori a livello molecolare molto più velocemente, rispetto ai farmaci a lunga durata d'azione. Lo sviluppo della tolleranza per MP è notato solo quando sono utilizzati in terapia intensiva con la loro costante amministrazione a lungo termine (per diversi giorni).

I rilassanti muscolari non depolarizzanti hanno anche altri effetti farmacologici nel corpo.

Proprio come il suxametonio cloruro, possono stimolare il rilascio di istamina. Questo effetto può essere associato a due meccanismi di base. Il primo, piuttosto raro, è dovuto allo sviluppo di una reazione immunologica (anafilattica). In questo caso, l'antigene-MP si lega a specifiche immunoglobuline (Ig), solitamente IgE, che si fissano sulla superficie dei mastociti e stimola il rilascio di sostanze vasoattive endogene. La cascata complementare non è coinvolta allo stesso tempo. Oltre all'istamina, le sostanze vasoattive endogene comprendono proteasi, enzimi ossidativi, adenosina, triptasi ed eparina. Come manifestazione estrema, lo shock anafilattico si sviluppa in risposta a questo. Allo stesso tempo causata da questi agenti depressione del miocardio, vasodilatazione periferica, un forte aumento della permeabilità capillare e spasmo coronarico è la causa di grave ipotensione e anche arresto cardiaco. La reazione immunologica è di solito osservata se prima questo muscolo rilassante è stato somministrato a un paziente e, di conseguenza, la produzione di anticorpi è già stimolata.

Il rilascio di istamina durante la somministrazione di MP non depolarizzante è principalmente associato a un secondo meccanismo - l'effetto chimico diretto dei farmaci sui mastociti senza coinvolgimento nell'interazione di Ig di superficie (reazione anafilattoide). Per questo, non è richiesta alcuna sensibilizzazione preliminare.

Tra le cause di reazioni allergiche in MP anestesia generale stare al 1 ° posto: il 70% di tutte le reazioni allergiche in anestesiologia associati MP. Grande analisi multicentrico di reazioni allergiche gravi in anestesiologia in Francia ha dimostrato che le reazioni pericolose per la vita si verificano con una frequenza compresa tra circa 1: 3500 a 1: 10 000 anestesia (di solito 1: 3500), e la metà di loro sono stati causati da reazioni immunologiche e mezzo chimico.

Allo stesso tempo, il 72% delle reazioni immunologiche sono state osservate nelle donne e il 28% negli uomini, e il 70% di queste reazioni sono state associate all'introduzione di MP. Nella maggior parte dei casi (43% dei casi) causano reazioni immunologiche era Succinilcolina, 37% è stata associata con la somministrazione di vecuronio bromuro, 6,8% - l'introduzione di atracurio besilato e 0,13% - bromuro di pancuronio.

Praticamente tutti i miorilassanti possono avere più o meno influenza sul sistema circolatorio. I disturbi emodinamici nell'uso di vari MP possono avere i seguenti motivi:

• blocco ganglionico - depressione della propagazione del polso nei gangli simpatici e vasodilatazione delle arteriole con ipertensione arteriosa e riduzione della frequenza cardiaca (cloruro di tubocurarina);
• blocco del recettore muscarinico - azione vagolitica con diminuzione della frequenza cardiaca (bromuro di pancuronio, bromuro di rocuronio);
• effetto vagomimetichesky - aumento della frequenza cardiaca e aritmia (suksametoniya cloruro);
• blocco della risintesi della noradrenalina nelle sinapsi simpatiche e nel miocardio con aumento della frequenza cardiaca (bromuro di pancuronio, bromuro di vecuronio);
• rilascio di istamina (suxametonio cloruro, cloruro di tubocurarina, cloruro di myvacuria, atracurium bezilato).

Farmacocinetica

Tutti i derivati dell'ammonio quaternario, che comprendono i rilassanti muscolari non depolarizzanti, sono scarsamente assorbiti nel tratto digestivo, ma abbastanza bene dal tessuto muscolare. Un effetto rapido si ottiene con / nella via di somministrazione, che è la principale nella pratica dell'anestesia. Molto raramente è la somministrazione di suxametonio cloruro in / me sotto la lingua. In questo caso, l'inizio della sua azione è esteso di 3-4 volte rispetto a IV. Dalla circolazione sistemica, i miorilassanti devono passare attraverso spazi extracellulari al loro posto di azione. Ciò è associato a un certo ritardo nella velocità di sviluppo del loro effetto mioparalitico, che è una restrizione definita dei derivati dell'ammonio quaternario nel caso dell'intubazione di emergenza.

I miorilassanti vengono rapidamente distribuiti agli organi e ai tessuti del corpo. Poiché i rilassanti muscolari esercitano il loro effetto principalmente nell'area delle sinapsi neuromuscolari, il calcolo della loro dose si basa principalmente sulla massa muscolare e non sul peso corporeo totale. Pertanto, nei pazienti obesi, il sovradosaggio è più spesso pericoloso, e nei pazienti magri - una dose inadeguata.

Il suxametonio cloruro è caratterizzato dalla più rapida insorgenza di azione (da 1 a 1,5 minuti), che si spiega con la sua bassa solubilità lipidica. Tra i MP non depolarizzanti, il bromuro di rocuronio (1-2 min) ha il più alto tasso di sviluppo dell'effetto. Ciò è dovuto al rapido raggiungimento di un equilibrio tra la concentrazione di farmaci nel plasma e i recettori postsinaptici, che assicura il rapido sviluppo dell'HMB.

Nel corpo, succinilcolina pseudocholinesterase cloruro rapidamente idrolizzato in colina siero e acido succinico, a cui è associato un estremamente breve durata di azione di questo farmaco (6-8 min). Il metabolismo è disturbato dal deficit di ipotermia e pseudocolinesterasi. La ragione di questa carenza può essere fattori ereditari: 2% dei pazienti, uno dei due alleli del gene può essere pseudocolinesterasi patologica che si estende la durata dell'effetto fino a 20-30 minuti, e uno per 3000 trovato una violazione di entrambi gli alleli, con conseguente NMB può durare fino a 6 -8 ore Inoltre, una diminuzione dell'attività della pseudocolinesterasi può essere osservata in malattie del fegato, gravidanza, ipotiroidismo, malattie renali e circolazione artificiale. In questi casi aumenta anche la durata del farmaco.

Il tasso metabolico di cloruro di myvacuria, così come il suxametonio cloruro, dipende principalmente dall'attività della colinesterasi plasmatica. Questo è ciò che ci permette di assumere che i rilassanti muscolari non vengano accumulati nel corpo. Come risultato del metabolismo, si formano quaternari monoest, alcool quaternario e acido bicarbossilico. Solo una piccola quantità di farmaci attivi viene escreta immodificata nelle urine e nella bile. Il cloruro di Mivakuriya consiste di tre stereoisomeri: trans-trans e cis-trans, che rappresentano circa il 94% della sua potenza e isomero cis-cis. La farmacocinetica dei due principali isomeri (trans-trans e cis-trans) di cloruro di myvacuria consiste nel fatto che hanno una clearance molto elevata (53 e 92 ml / min / kg) e un volume di distribuzione basso (0,1 e 0,3 l / kg), in modo che T1 / 2 di questi due isomeri sia di circa 2 minuti. L'isomero cis-cis con meno di 0,1 della potenza degli altri due isomeri ha un basso volume di distribuzione (0,3 l / kg) e una scarsa clearance (solo 4,2 ml / min / kg), quindi il suo T1 / 2 è di 55 minuti, ma, di regola, non viola le caratteristiche dell'unità.

Il bromuro di vecuronio è ampiamente metabolizzato nel fegato con la formazione di un metabolita attivo - 5-idrossi-rouxvicuronium. Tuttavia, anche con la somministrazione ripetuta, l'accumulo di farmaci non è stato osservato. Il bromuro di vecuronio si riferisce a un MP di media durata.

Farmacocinetica atracurio besilato è unico a causa della natura del suo metabolismo: in condizioni fisiologiche (temperatura corporea normale e pH) nella molecola corpo atracurio besilato subisce spontanea meccanismo di auto-distruzione di biodegradazione senza la partecipazione enzima, in modo che il T1 / 2 è di circa 20 min. Questo meccanismo di biodegradazione spontanea dei farmaci è noto come l'eliminazione di Hofmann. La struttura chimica di atracurio besilato include un gruppo estereo, quindi circa il 6% del LS è sottoposto a idrolisi dell'estere. Poiché la soppressione dei atracurio besilato è generalmente processo organonezavisimym, i parametri farmacocinetici non differiscono in soggetti sani e in pazienti con insufficienza renale o epatica. Così, T1 / 2 nei pazienti sani e pazienti in fase terminale di insufficienza renale o epatica è rispettivamente 19,9, 22,3 e 20,1 min.

Va notato che atracurium bezylate deve essere conservato a una temperatura compresa tra 2 e 8 ° C. A temperatura ambiente, ogni mese lo stoccaggio riduce la potenza dei farmaci in relazione all'eliminazione di Hofmann del 5-10%.

Nessuno dei metaboliti formati ha un'azione neuromuscolare bloccante. Allo stesso tempo, una di queste, laudanosina, quando somministrata in dosi molto elevate a ratti e cani, ha un'attività convulsa. Tuttavia, negli esseri umani, la concentrazione di laudanosina, anche con molti mesi di infusioni, era 3 volte inferiore alla soglia per lo sviluppo delle convulsioni. Gli effetti convulsivi della laudanosina possono avere un significato clinico quando si usano dosaggi eccessivamente elevati o in pazienti con insufficienza epatica, è metabolizzato nel fegato.

Il cisatracurium bezylate è uno dei 10 isomeri dell'atracurio (11-cis-11'-cis-isomero). Pertanto, nell'organismo del cisatracurium il bezilato è anche soggetto all'eliminazione indipendente dall'organo di Hoffmann. I parametri farmacocinetici sono sostanzialmente simili a quelli del atracurium bezylate. Poiché questo è un rilassante muscolare più potente del atracurium bezylate, è somministrato in dosi più piccole, e quindi laudanosina è prodotta in quantità minori.

Circa il 10% del bromuro di pancuronio e il bromuro di pi-procouronio sono metabolizzati nel fegato. Uno dei metaboliti del bromuro di pancuronio e del bromuro di pipecuronio (3-idrossipancuronio e 3-idrossipropuronio) ha circa la metà dell'attività del farmaco originale. Questo potrebbe essere uno dei motivi dell'effetto cumulativo di questi farmaci e del loro prolungato effetto mioparalitico.

I processi di eliminazione (metabolismo ed escrezione) di molti MP sono associati allo stato funzionale del fegato e dei reni. Grave danno epatico può ritardare l'eliminazione di tali farmaci come bromuro di vecuronio e bromuro di rocuronio, aumentando il loro T1 / 2. I reni sono la via principale di escrezione del bromuro di pancuronio e del bromuro di pipecuronium. Anche le attuali malattie del fegato e dei reni devono essere prese in considerazione quando si utilizza il clorossido di suxametonio. Gli agenti di scelta per queste malattie sono atracurium bezylate e cisatracurium bezylate a causa dell'eliminazione indipendente dall'organo caratteristico.

Controindicazioni e cautele

Controindicazioni assolute all'uso di MP quando usato durante l'anestesia con ventilazione manuale, oltre alla nota ipersensibilità ai farmaci, no. Sono state rilevate controindicazioni relative all'uso del suxametonio cloruro. Non puoi:

• pazienti con lesioni agli occhi;
• con malattie che causano un aumento della pressione intracranica;
• con una carenza di colinesterasi plasmatica;
• con gravi ustioni;
• con paraplegia traumatica o lesioni del midollo spinale;
• a condizioni associate al rischio di ipertermia maligna (miotonia congenita e distrofica, distrofia muscolare di Duchenne);
• pazienti con alti livelli plasmatici di potassio e rischio di aritmie cardiache e arresto cardiaco;
• bambini.

Molti fattori possono influenzare le caratteristiche del BMS. Inoltre, con molte malattie, in particolare il sistema nervoso e i muscoli, la reazione alla somministrazione di MP può anche variare considerevolmente.

La somministrazione di MP ai bambini presenta alcune differenze, legate sia alla sinapsi neuromuscolare dello sviluppo nei bambini dei primi mesi di vita, sia alle peculiarità della farmacocinetica di MP (aumento del volume di distribuzione e rallentamento dell'eliminazione del farmaco).

In gravidanza il cloruro suksametoniya deve essere usato con cautela, perché ripetute iniezioni di farmaci, così come la possibile presenza di pseudocolinesterasi atipica nel plasma fetale può causare grave inibizione di NRM.

L'uso del suxametonio cloruro nei pazienti anziani non presenta differenze significative rispetto ad altre categorie di età degli adulti.

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Tolleranza ed effetti collaterali

In generale, la tolleranza di MP dipende da tali proprietà dei farmaci come la presenza di effetti cardiovascolari, la capacità di rilasciare istamina o causare anafilassi, la capacità di accumulare, la possibilità di interrompere il blocco.

Istaminoliberazione e anafilassi. Si ritiene che, in media, un anestesista possa incontrare una grave risposta di istamina una volta all'anno, ma molto meno chimicamente causati dal rilascio di reazioni istaminiche si verificano molto spesso.

Di norma, la reazione al rilascio di istamina dopo la somministrazione di MP è limitata a una reazione cutanea, sebbene queste manifestazioni possano essere molto più gravi. Di solito, queste reazioni manifestano arrossamento della pelle del viso e del seno, meno spesso un'eruzione di orticaria. Tali complicazioni formidabili come l'apparizione di grave ipotensione arteriosa, lo sviluppo di laringe e broncospasmo, sono rari. Il più delle volte sono descritti con l'uso di suxametonio cloruro e tubocurarina cloruro.

In base alla frequenza dell'effetto istaminico, i bloccanti neuromuscolari possono essere disposti secondo la seguente classificazione: suxametonio cloruro> cloruro di tubocurarina> miwakuria cloruro> atrakury bezilat. Seguita avere approssimativamente uguale capacità di gistaminoliberatsii bromuro di vecuronio, pancuronio bromuro, pipekuroniya bromuro, cisatracurium e rocuronio. A questo dobbiamo aggiungere che nel complesso riguarda le reazioni anafilattoidi. Per quanto riguarda le vere reazioni anafilattiche, sono fissate abbastanza raramente e le più pericolose sono il suxametonio cloruro e il vecuronio bromuro.

Forse il più importante per un anestesista è la questione di come evitare o indebolire l'effetto dell'istamina quando si usa MP. Nei pazienti con una storia di allergia deve essere utilizzato miorilassanti che non provocano notevole rilascio di istamina (vecuronio bromuro, rocuronio, cisatracurium, bromuro di pancuronio e bromuro di pipekuroniya). Per la prevenzione dell'effetto istamina si raccomandano le seguenti misure:

• inclusione nella premedicazione degli antagonisti H1 e H2 e, se necessario, corticosteroidi;
• l'introduzione di MP il più possibile nella vena centrale;
• la rapida introduzione di droghe;
• allevamento di droghe;
• lavare il sistema con una soluzione isotonica dopo ogni iniezione MP;
• Prevenzione della miscelazione di MP in una siringa con altri farmaci farmacologici.

L'uso di queste semplici tecniche per qualsiasi anestesia può ridurre drasticamente il numero di casi di reazioni istaminiche in clinica, anche in pazienti con anamnesi allergica.

La complicazione molto rara, meno prevedibile e pericolosa per la vita del suxametonio cloruro è l'ipertermia maligna. È quasi 7 volte più comune nei bambini che negli adulti. La sindrome è caratterizzata da un rapido aumento della temperatura corporea, da un aumento significativo del consumo di ossigeno e della produzione di anidride carbonica. Con lo sviluppo di ipertermia maligna, si raccomanda di raffreddare rapidamente il corpo, inalare ossigeno al 100% e controllare l'acidosi. Dantrolene ha un ruolo decisivo nel trattamento della sindrome dell'ipertermia maligna. Il farmaco blocca il rilascio di ioni calcio dal reticolo sarcoplasmatico, riduce il tono muscolare e la produzione di calore. All'estero, negli ultimi due decenni, si è registrata una significativa riduzione dell'incidenza delle morti nello sviluppo di ipertermia maligna, che è associata all'uso di dantrolene.

Oltre alle reazioni allergiche e ipertermiche, il suxametonio cloruro ha una serie di altri effetti collaterali che ne limitano l'uso. Questi sono dolori muscolari, iperkaliemia, aumento della pressione intraoculare, aumento della ICP, effetti cardiovascolari. A questo proposito, ci sono controindicazioni per il suo uso.

In larga misura, la sicurezza dell'utilizzo di MP durante l'anestesia può essere fornita monitorando NRM.

Interazione

MP viene sempre utilizzato sotto forma di varie combinazioni con altri agenti farmacologici e non viene mai usato nella sua forma pura. Forniscono l'unica componente dell'anestesia generale: miopatia.

Combinazioni favorevoli

Tutti anestetici per inalazione in varia misura potenziano il grado di NMB indotta sia depolarizzanti e agenti non depolarizzanti. Questo effetto è meno pronunciato nel dinitrogeno di ossido. L'alotano causa l'allungamento del blocco del 20% e dell'influrano e dell'isoflurano del 30%. A questo proposito, l'uso di anestetici inalatori come anestetico componente deve di conseguenza ridurre il dosaggio come nella MP intubazione (se anestetico inalazione utilizzati per l'induzione) e supportante quando somministrato in bolo o infusione continua MP velocità di calcolo. Quando vengono utilizzati anestetici per inalazione, le dosi di MP vengono generalmente ridotte del 20-40%.

Si ritiene che l'uso della ketamina per l'anestesia causi anche il potenziamento degli effetti della MP non depolarizzante.

Pertanto, tali combinazioni possono ridurre i dosaggi degli MP utilizzati e, di conseguenza, ridurre il rischio di possibili effetti collaterali e la spesa di questi agenti.

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Combinazioni che richiedono un'attenzione speciale

Gli inibitori delle colinesterasi (neostigmina metil solfato) sono usati per la decararizzazione usando MP non depolarizzanti, ma estendono significativamente la prima fase del blocco depolarizzante. Pertanto, il loro uso è giustificato solo nella seconda fase del blocco depolarizzante. Va notato che questo è consigliato in casi eccezionali a causa del pericolo di ricorrenza. Rekurarizatsiya - paralisi ripetuta dei muscoli scheletrici, approfondendo l'effetto residuo di MP sotto l'influenza di fattori avversi dopo il ripristino di una respirazione indipendente adeguata e del tono dei muscoli scheletrici. Il motivo più comune per la ricorrenza è l'uso di farmaci anticolinesterasici.

Va notato che con l'uso di metil isosulfato neostigmina per la decurazione, oltre al rischio di sviluppare una recidiva, possono verificarsi anche una serie di gravi effetti collaterali, come ad esempio:

• bradicardia;
• aumento della secrezione;
• stimolazione della muscolatura liscia:
  • peristalsi intestinale;
  • broncospasmo;
• nausea e vomito;
• effetti centrali.

Molti antibiotici possono interrompere il meccanismo dell'NMP e potenziare l'HMB quando si usa MP. L'azione più forte ha la polimixina, che blocca i canali ionici dei recettori dell'acetilcolina. Gli aminoglicosidi riducono la sensibilità della membrana postsinaptica ad AX. La tobramicina può avere un effetto diretto sui muscoli. Azione simile è anche posseduta da tali antibiotici come la lincomicina e la clindamicina. A questo proposito, quando possibile, la prescrizione degli antibiotici di cui sopra deve essere evitata immediatamente prima o durante l'intervento chirurgico, utilizzando invece altri farmaci di questo gruppo.

Va tenuto presente che l'HMB potenzia i seguenti farmaci:

• antiaritmici (calcio antagonisti, chinidina, procainamide, propranololo, lidocaina);
• i farmaci cardiovascolari (nitroglicerina - influenza solo gli effetti del bromuro di pancuronio);
• diuretici (furosemide e, possibilmente, diuretici tiazidici e mannitolo);
• anestetici locali;
• solfato di magnesio e carbonato di litio.

Al contrario, in caso di uso prolungato di farmaci anticonvulsivanti, fenolo o carbamazepina, l'effetto delle MP non depolarizzanti è indebolito.

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Combinazioni indesiderate

Poiché i rilassanti muscolari sono acidi deboli, possono verificarsi interazioni chimiche tra di loro quando miscelati con soluzioni alcaline. Tale interazione si verifica quando una siringa muscolare e ipnotici vengono iniettati in una siringa di sodio tiopentale, che spesso causa una grave depressione della circolazione sanguigna.

A questo proposito, non mescolare i rilassanti muscolari con altri farmaci, ad eccezione dei solventi raccomandati. Inoltre, prima e dopo la somministrazione del rilassante muscolare, è necessario lavare l'ago o la cannula con soluzioni neutre.