Miorilassanti

I miorilassanti (RM) sono farmaci che rilassano i muscoli striati (volontari) e vengono utilizzati per indurre mioplegia artificiale in anestesiologia e rianimazione. All'inizio del loro utilizzo, i miorilassanti erano chiamati farmaci curaro-simili. Ciò è dovuto al fatto che il primo miorilassante, il cloruro di tubocurarina, è il principale alcaloide del curaro tubulare. Le prime informazioni sul curaro giunsero in Europa più di 400 anni fa, dopo il ritorno della spedizione di Colombo dall'America, dove gli Indiani d'America usavano il curaro per lubrificare le punte delle frecce durante le scocche. Nel 1935, King isolò dal curaro il suo principale alcaloide naturale: la tubocurarina. Il cloruro di tubocurarina fu utilizzato per la prima volta in una clinica il 23 gennaio 1942, presso il Montreal Homeopathic Hospital, dal Dr. Harold Griffith e dalla sua specializzanda Enid Johnson durante un'appendicectomia su un idraulico ventenne. Fu un momento rivoluzionario per l'anestesiologia. Fu con l'avvento dei miorilassanti nell'arsenale dei mezzi medici che la chirurgia conobbe un rapido sviluppo, che le permise di raggiungere i vertici odierni e di eseguire interventi chirurgici su tutti gli organi in pazienti di tutte le età, a partire dal periodo neonatale. Fu l'uso dei miorilassanti a rendere possibile la creazione del concetto di anestesia multicomponente, che consentì di mantenere un elevato livello di sicurezza del paziente durante l'intervento chirurgico e l'anestesia. È generalmente accettato che da questo momento l'anestesiologia abbia iniziato a esistere come specialità indipendente.

Esistono numerose differenze tra i miorilassanti, ma in linea di principio possono essere raggruppati in base al meccanismo d'azione, alla velocità di insorgenza dell'effetto e alla durata dell'azione.

Nella maggior parte dei casi, i miorilassanti vengono suddivisi in due grandi gruppi, a seconda del loro meccanismo d'azione: depolarizzanti e non depolarizzanti, o competitivi.

In base alla loro origine e alla struttura chimica, i rilassanti non depolarizzanti possono essere suddivisi in 4 categorie:

• origine naturale (cloruro di tubocurarina, metocurina, alcuronio - attualmente non utilizzati in Russia);
• steroidi (bromuro di pancuronio, bromuro di vecuronio, bromuro di pipecuronio, bromuro di rocuronio);
• benzilisochinoline (atracurio besilato, cisatracurio besilato, mivacurio cloruro, doxacurio cloruro);
• altri (gallamin - attualmente non utilizzato).

Più di 20 anni fa, John Savarese ha suddiviso i miorilassanti in base alla durata della loro azione in farmaci a lunga durata d'azione (inizio dell'azione 4-6 minuti dopo la somministrazione, inizio del recupero del blocco neuromuscolare (NMB) dopo 40-60 minuti), a media durata d'azione (inizio dell'azione - 2-3 minuti, inizio del recupero - 20-30 minuti), a breve durata d'azione (inizio dell'azione - 1-2 minuti, recupero dopo 8-10 minuti) e a brevissima durata d'azione (inizio dell'azione - 40-50 secondi, recupero dopo 4-6 minuti).

Classificazione dei miorilassanti in base al meccanismo e alla durata d'azione:

• rilassanti depolarizzanti:
• ad azione ultrabreve (cloruro di succinilcolina);
• miorilassanti non depolarizzanti:
• ad azione breve (cloruro di mivacurio);
• durata d'azione media (atracurio besilato, vecuronio bromuro, rocuronio bromuro, cisatracurio besilato);
• ad azione prolungata (bromuro di pipecuronio, bromuro di pancuronio, cloruro di tubocurarina).

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Miorilassanti: posto in terapia

Attualmente si possono individuare le principali indicazioni all'impiego delle MP in anestesiologia (non si parla di indicazioni all'impiego in terapia intensiva):

• facilitare l'intubazione tracheale;
• prevenzione dell'attività riflessa dei muscoli volontari durante interventi chirurgici e anestesia;
• facilitare l’attuazione della ventilazione artificiale;
• la capacità di eseguire adeguatamente interventi chirurgici (addominali superiori e toracici), procedure endoscopiche (broncoscopia, laparoscopia, ecc.), manipolazioni su ossa e legamenti;
• creazione di una completa immobilizzazione durante gli interventi microchirurgici; prevenzione dei brividi durante l'ipotermia artificiale;
• Riducendo la necessità di agenti anestetici. La scelta del tipo di anestesia dipende in larga misura dalla durata dell'anestesia generale: induzione, mantenimento e risveglio.

Induzione

La velocità di insorgenza dell'effetto e le condizioni risultanti per l'intubazione sono principalmente utilizzate per determinare la scelta della mioplegia durante l'induzione. È inoltre necessario considerare la durata della procedura e la profondità desiderata della mioplegia, nonché le condizioni del paziente (caratteristiche anatomiche e stato circolatorio).

I miorilassanti per l'induzione devono avere un effetto rapido. Il cloruro di suxametonio rimane ineguagliabile in questo senso, ma il suo utilizzo è limitato da numerosi effetti collaterali. Per molti aspetti, è stato sostituito dal bromuro di rocuronio: quando utilizzato, l'intubazione tracheale può essere eseguita alla fine del primo minuto. Altri miorilassanti non depolarizzanti (cloruro di mivacurio, bromuro di vecuronio, besilato di atracurio e besilato di cisatracurio) consentono l'intubazione tracheale entro 2-3 minuti, il che, con un'adeguata tecnica di induzione, fornisce anche le condizioni ottimali per un'intubazione sicura. I miorilassanti a lunga durata d'azione (bromuro di pancuronio e bromuro di pipecuronio) non sono razionalmente utilizzati per l'intubazione.

Mantenimento dell'anestesia

Nella scelta del MP per il mantenimento del blocco, sono importanti fattori quali la durata prevista dell'intervento chirurgico e dell'NMB, la sua prevedibilità e la tecnica utilizzata per il rilassamento.

Gli ultimi due fattori determinano in larga misura la controllabilità della NMB durante l'anestesia. L'effetto della MP non dipende dal metodo di somministrazione (infusione o boli), ma la somministrazione per infusione di MP di media durata garantisce una mioplegia uniforme e prevedibilità dell'effetto.

La breve durata d'azione del cloruro di mivacurio viene utilizzata negli interventi chirurgici che richiedono la cessazione della respirazione spontanea per un breve periodo di tempo (ad esempio, interventi chirurgici endoscopici), soprattutto in regime ambulatoriale e di day hospital, oppure negli interventi in cui è difficile prevedere la data di fine dell'operazione.

L'uso di MP a media azione (bromuro di vecuronio, bromuro di rocuronio, besilato di atracurio e besilato di cisatracurio) consente una mioplegia efficace, soprattutto con la loro infusione continua durante interventi di durata variabile. L'uso di MP a lunga azione (cloruro di tubocurarina, bromuro di pancuronio e bromuro di pipecuronio) è giustificato durante interventi di lunga durata, così come in caso di passaggio noto a ventilazione meccanica prolungata nel periodo postoperatorio precoce.

Nei pazienti con funzionalità epatica e renale compromessa è più razionale utilizzare miorilassanti con metabolismo organo-indipendente (atracurio besilato e cisatracurio besilato).

Recupero

Il periodo di recupero è più rischioso a causa delle complicanze associate all'introduzione di MP (curarizzazione residua e ricurarizzazione). Queste sono più comuni dopo l'uso di MP a lunga durata d'azione. Pertanto, la frequenza di complicanze polmonari postoperatorie negli stessi gruppi di pazienti trattati con MP a lunga durata d'azione è stata del 16,9%, rispetto al 5,4% di MP a durata d'azione media. Pertanto, l'uso di quest'ultimo è solitamente accompagnato da un periodo di recupero più agevole.

Anche la ricurarizzazione associata alla decurarizzazione con neostigmina è spesso necessaria in caso di trattamento con MP a lungo termine. Inoltre, è opportuno sottolineare che l'uso di neostigmina in sé può portare allo sviluppo di gravi effetti collaterali.

Al momento, quando si utilizza la MP, è necessario considerare anche il costo del farmaco. Senza entrare nei dettagli della farmacoeconomia della MP e senza comprendere appieno che non è solo e nemmeno tanto il prezzo a determinare i costi reali del trattamento dei pazienti, va notato che il prezzo del farmaco a brevissima durata d'azione, il suxametonio cloruro, e della MP a lunga durata d'azione, è significativamente inferiore a quello dei miorilassanti a breve e media durata d'azione.

In conclusione, presentiamo le raccomandazioni di uno dei massimi esperti nel campo della ricerca sulla MP, il Dott. J. Viby-Mogensen, sulla scelta della MP:

• intubazione tracheale:
  • cloruro di suxametonio;
  • bromuro di rocuronio;
• procedure di durata sconosciuta:
  • cloruro di mivacurio;
• procedure molto brevi (meno di 30 min)
  • interventi in cui l'uso di farmaci anticolinesterasici deve essere evitato:
  • cloruro di mivacurio;
• operazioni a medio termine (30-60 min):
  • qualsiasi MP di media durata;
• interventi lunghi (più di 60 min):
  • besilato di cisatracurio;
  • uno dei parlamentari di media durata;
• pazienti con malattie cardiovascolari:
  • bromuro di vecuronio o besilato di cisatracurio;
• pazienti con malattie epatiche e/o renali:
  • besilato di cisatracurio;
  • atracurio besilato;
• nei casi in cui è necessario evitare il rilascio di istamina (ad esempio in caso di allergie o asma bronchiale):
  • besilato di cisatracurio;
  • bromuro di vecuronio;
  • bromuro di rocuronio.

Meccanismo d'azione ed effetti farmacologici

Per comprendere il meccanismo d'azione dei miorilassanti, è necessario considerare il meccanismo della conduzione neuromuscolare (NMC), descritto in dettaglio da Bowman.

Un tipico motoneurone comprende un corpo cellulare con un nucleo ben visibile, numerosi dendriti e un singolo assone mielinizzato. Ogni ramo dell'assone termina su una fibra muscolare, formando una sinapsi neuromuscolare. Questa è costituita dalle membrane della terminazione nervosa e della fibra muscolare (la membrana presinaptica e la placca motrice con recettori colinergici nicotinici) separate da una fessura sinaptica piena di liquido intercellulare, la cui composizione è simile a quella del plasma sanguigno. La membrana terminale presinaptica è un apparato neurosecretorio, le cui terminazioni contengono il mediatore acetilcolina (ACh) in vacuoli sarcoplasmatici di circa 50 nm di diametro. A loro volta, i recettori colinergici nicotinici della membrana postsinaptica hanno un'elevata affinità per l'ACh.

La colina e l'acetato sono necessari per la sintesi dell'ACh. Vengono rilasciati nei vacuoli dal liquido extracellulare di drenaggio e poi immagazzinati nei mitocondri come acetil coenzima A. Altre molecole utilizzate per la sintesi e l'immagazzinamento dell'ACh vengono sintetizzate nel corpo cellulare e trasportate al terminale nervoso. L'enzima principale che catalizza la sintesi dell'ACh a livello del terminale nervoso è la colina O-acetiltransferasi. I vacuoli sono disposti in strutture triangolari, il cui apice include una porzione ispessita della membrana nota come zona attiva. I siti di scarico dei vacuoli si trovano su entrambi i lati di queste zone attive, allineati precisamente con i bracci opposti, curvature della membrana postsinaptica. I recettori postsinaptici sono concentrati esattamente su questi bracci.

Le attuali conoscenze sulla fisiologia dell'NMP supportano la teoria quantistica. In risposta a un impulso nervoso in arrivo, i canali del calcio voltaggio-dipendenti si aprono e gli ioni calcio entrano rapidamente nel terminale nervoso, combinandosi con la calmodulina. Il complesso calcio-calmodulina fa sì che le vescicole interagiscano con la membrana del terminale nervoso, che a sua volta determina il rilascio di ACh nella fessura sinaptica.

Rapidi cambiamenti nell'eccitazione richiedono al nervo di aumentare la quantità di ACh (un processo noto come mobilizzazione). La mobilizzazione comporta il trasporto di colina, la sintesi di acetil coenzima-A e il movimento dei vacuoli verso il sito di rilascio. In condizioni normali, i nervi sono in grado di mobilizzare il messaggero (in questo caso, l'ACh) abbastanza rapidamente da sostituire quello rilasciato dalla trasmissione precedente.

L'ACh rilasciata attraversa la sinapsi e si lega ai recettori colinergici della membrana postsinaptica. Questi recettori sono costituiti da 5 subunità, 2 delle quali (subunità α) sono in grado di legare le molecole di ACh e contengono siti per il suo legame. La formazione del complesso ACh-recettore porta a cambiamenti conformazionali nella proteina specifica associata, con conseguente apertura di canali cationici. Attraverso di essi, gli ioni sodio e calcio entrano nella cellula e gli ioni potassio escono dalla cellula, generando un potenziale elettrico che viene trasmesso alla cellula muscolare adiacente. Se questo potenziale supera la soglia richiesta per il muscolo adiacente, si genera un potenziale d'azione che attraversa la membrana della fibra muscolare e avvia il processo di contrazione. In questo caso, si verifica la depolarizzazione della sinapsi.

Il potenziale d'azione della placca motrice si diffonde lungo la membrana cellulare muscolare e il cosiddetto sistema dei tubuli T, provocando l'apertura dei canali del sodio e il rilascio di calcio dal reticolo sarcoplasmatico. Questo calcio rilasciato provoca l'interazione tra le proteine contrattili actina e miosina, causando la contrazione della fibra muscolare.

L'entità della contrazione muscolare non dipende dall'eccitazione nervosa e dall'intensità del potenziale d'azione (un processo "tutto o niente"), ma dal numero di fibre muscolari coinvolte nella contrazione. In condizioni normali, la quantità di ACh rilasciata e di recettori postsinaptici supera ampiamente la soglia richiesta per la contrazione muscolare.

L'ACh cessa di agire entro pochi millisecondi a causa della sua distruzione da parte dell'acetilcolinesterasi (detta colinesterasi specifica o vera) in colina e acido acetico. L'acetilcolinesterasi si trova nella fessura sinaptica, nelle pieghe della membrana postsinaptica, ed è costantemente presente nella sinapsi. Dopo la distruzione del complesso recettoriale con l'ACh e la sua biodegradazione sotto l'azione dell'acetilcolinesterasi, i canali ionici si chiudono, la membrana postsinaptica si ripolarizza e la sua capacità di rispondere al successivo bolo di acetilcolina viene ripristinata. Nella fibra muscolare, con la cessazione della propagazione del potenziale d'azione, i canali del sodio si chiudono, il calcio ritorna nel reticolo sarcoplasmatico e il muscolo si rilassa.

Il meccanismo d'azione dei miorilassanti non depolarizzanti risiede nella loro affinità per i recettori dell'acetilcolina e nella loro competizione con l'ACh (per questo motivo sono anche detti competitivi), impedendone l'accesso ai recettori. Come risultato di tale effetto, la placca motrice perde temporaneamente la capacità di depolarizzarsi e la fibra muscolare di contrarsi (per questo motivo questi miorilassanti sono detti non depolarizzanti). Pertanto, in presenza di cloruro di tubocurarina, la mobilizzazione del neurotrasmettitore viene rallentata, il rilascio di ACh non è in grado di garantire la frequenza dei comandi in arrivo (stimoli) e, di conseguenza, la risposta muscolare diminuisce o si arresta.

La cessazione dell'NMB causata dai miorilassanti non depolarizzanti può essere accelerata dall'uso di agenti anticolinesterasici (neostigmina metil solfato) che, bloccando la colinesterasi, portano all'accumulo di ACh.

L'effetto mioparalitico dei miorilassanti depolarizzanti è dovuto al fatto che agiscono sulla sinapsi come l'ACh, data la loro somiglianza strutturale, causandone la depolarizzazione. Per questo motivo sono chiamati depolarizzanti. Tuttavia, poiché i miorilassanti depolarizzanti non vengono rimossi immediatamente dal recettore e non vengono idrolizzati dall'acetilcolinesterasi, bloccano l'accesso dell'ACh ai recettori, riducendo così la sensibilità della placca motrice all'ACh. Questa depolarizzazione relativamente stabile è accompagnata dal rilassamento della fibra muscolare. In questo caso, la ripolarizzazione della placca motrice è impossibile finché il miorilassante depolarizzante si lega ai recettori colinergici della sinapsi. L'uso di agenti anticolinesterasici per un tale blocco è inefficace, poiché l'ACh che si accumula non farà altro che aumentare la depolarizzazione. I miorilassanti depolarizzanti vengono scomposti abbastanza rapidamente dalla pseudocolinesterasi sierica, quindi non hanno antidoti se non sangue fresco o plasma fresco congelato.

Tale NMB, basato sulla depolarizzazione sinaptica, è chiamato prima fase del blocco depolarizzante. Tuttavia, in tutti i casi, anche di una singola somministrazione di miorilassanti depolarizzanti, per non parlare della somministrazione di dosi ripetute, si riscontrano tali alterazioni sulla placca motrice causate dal blocco depolarizzante iniziale, che poi portano allo sviluppo di un blocco non depolarizzante. Questa è la cosiddetta seconda fase d'azione (nella vecchia terminologia, "doppio blocco") dei miorilassanti depolarizzanti. Il meccanismo della seconda fase d'azione rimane uno dei misteri della farmacologia. La seconda fase d'azione può essere eliminata dai farmaci anticolinesterasici e aggravata dai miorilassanti non depolarizzanti.

Per caratterizzare l'NMB durante l'uso di miorilassanti, vengono utilizzati parametri quali l'inizio dell'azione (tempo dalla fine della somministrazione all'insorgenza di un blocco completo), la durata dell'azione (durata di un blocco completo) e il periodo di recupero (tempo necessario per il recupero del 95% della conduttività neuromuscolare). Una valutazione accurata delle suddette caratteristiche viene effettuata sulla base di uno studio miografico con stimolazione elettrica e dipende in larga misura dalla dose di miorilassante.

Dal punto di vista clinico, l'inizio dell'azione è il momento in cui l'intubazione tracheale può essere eseguita senza problemi; la durata del blocco è il momento in cui è necessaria la dose successiva di miorilassante per prolungare l'efficacia della mioplegia; e il periodo di recupero è il momento in cui può essere eseguita l'estubazione tracheale e il paziente è in grado di una ventilazione spontanea adeguata.

Per valutare la potenza di un miorilassante, si introduce il valore della "dose efficace" - ED95, ovvero la dose di MP necessaria per sopprimere il 95% della reazione contrattile del muscolo abduttore del pollice in risposta all'irritazione del nervo ulnare. Per l'intubazione tracheale, si utilizzano solitamente 2 o anche 3 ED95.

Effetti farmacologici dei miorilassanti depolarizzanti

L'unico rappresentante del gruppo dei miorilassanti depolarizzanti è il cloruro di suxametonio. È anche l'unico JIC ad azione ultrabreve.

Dosi efficaci di miorilassanti

Medicinale	EDg5, mg/kg (adulti)	Dosi raccomandate per l'intubazione, mg/kg
bromuro di pancuronio	0,067	0,06-0,08
Cloruro di tubocurarina	0,48	0,5
Bromuro di vecuronio	0,043	0,1
Atracuria besilata	0,21	0,4-0,6
Cloruro di mivacurio	0,05	0,07
Besilato di cisatracurio	0,305	0,2
Bromuro di rocuronio	0,29	0,15
Cloruro di suxametonio	1-2	0,6

Il rilassamento dei muscoli scheletrici è il principale effetto farmacologico di questo farmaco. L'effetto miorilassante causato dal cloruro di succinilcolina è caratterizzato da quanto segue: il blocco neuromuscolare completo si verifica entro 30-40 secondi. La durata del blocco è piuttosto breve, solitamente 4-6 minuti;

• La prima fase del blocco depolarizzante è accompagnata da spasmi convulsivi e contrazioni muscolari che iniziano al momento della loro somministrazione e si placano dopo circa 40 secondi. Questo fenomeno è probabilmente associato alla depolarizzazione simultanea della maggior parte delle sinapsi neuromuscolari. Le fibrillazioni muscolari possono causare diverse conseguenze negative per il paziente, pertanto vengono utilizzati diversi metodi di prevenzione (con maggiore o minore successo). Il più delle volte, si tratta della precedente somministrazione di piccole dosi di miorilassanti non depolarizzanti (la cosiddetta precurarizzazione). Le principali conseguenze negative delle fibrillazioni muscolari sono le seguenti due caratteristiche dei farmaci di questo gruppo:
  • la comparsa di dolori muscolari postoperatori nei pazienti;
  • dopo l'introduzione di miorilassanti depolarizzanti, viene rilasciato potassio, che in caso di iperkaliemia iniziale può portare a gravi complicazioni, tra cui l'arresto cardiaco;
  • lo sviluppo della seconda fase d'azione (sviluppo del blocco non depolarizzante) può manifestarsi con un prolungamento imprevedibile del blocco;
  • Un prolungamento eccessivo del blocco si osserva anche in caso di deficit qualitativo o quantitativo di pseudocolinesterasi, un enzima che distrugge il cloruro di succinilcolina nell'organismo. Questa patologia si verifica in 1 paziente su 3.000. La concentrazione di pseudocolinesterasi può diminuire durante la gravidanza, le malattie epatiche e sotto l'effetto di alcuni farmaci (neostigmina metil solfato, ciclofosfamide, mecloretamina, trimetafano). Oltre all'effetto sulla contrattilità muscolare scheletrica, il cloruro di succinilcolina provoca anche altri effetti farmacologici.

I miorilassanti depolarizzanti possono aumentare la pressione intraoculare. Pertanto, devono essere usati con cautela nei pazienti con glaucoma e, se possibile, evitati nei pazienti con lesioni oculari penetranti.

L'assunzione di cloruro di succinilcolina può provocare l'insorgenza di ipertermia maligna, una sindrome ipermetabolica acuta descritta per la prima volta nel 1960. Si ritiene che si sviluppi a causa di un rilascio eccessivo di ioni calcio dal reticolo sarcoplasmatico, accompagnato da rigidità muscolare e aumento della produzione di calore. La base per lo sviluppo di ipertermia maligna sono difetti genetici dei canali di rilascio del calcio, che hanno natura autosomica dominante. I miorilassanti depolarizzanti come il cloruro di succinilcolina e alcuni anestetici inalatori possono agire come stimoli diretti che innescano il processo patologico.

Il cloruro di succinilcolina stimola non solo i recettori colinergici H- della sinapsi neuromuscolare, ma anche i recettori colinergici di altri organi e tessuti. Ciò è particolarmente evidente nel suo effetto sul sistema cardiovascolare, sotto forma di aumento o diminuzione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca. Il metabolita del cloruro di succinilcolina, la succinilmonocolina, stimola i recettori colinergici M- del nodo senoatriale, causando bradicardia. Talvolta il cloruro di succinilcolina causa bradicardia nodale e ritmi ectopici ventricolari.

Il cloruro di suxametonio è menzionato in letteratura più spesso di altri miorilassanti in relazione al verificarsi di casi di anafilassi. Si ritiene che possa agire come un vero e proprio allergene e causare la formazione di antigeni nell'organismo umano. In particolare, è già stata dimostrata la presenza di anticorpi IgE (IgE - immunoglobuline di classe E) diretti contro i gruppi di ammonio quaternario della molecola di cloruro di suxametonio.

Effetti farmacologici dei miorilassanti non depolarizzanti

I miorilassanti non depolarizzanti includono miorilassanti a breve, media e lunga durata d'azione. Attualmente, i farmaci più comunemente utilizzati nella pratica clinica sono gli steroidi e la serie benzilisochinolinica. L'effetto miorilassante dei miorilassanti non depolarizzanti è caratterizzato da quanto segue:

• insorgenza più lenta dell'NMB rispetto al cloruro di succinilcolina: entro 1-5 minuti a seconda del tipo di farmaco e del suo dosaggio;
• durata significativa dell'NMB, superiore alla durata d'azione dei farmaci depolarizzanti. La durata d'azione varia da 12 a 60 minuti e dipende in larga misura dal tipo di farmaco;
• A differenza dei bloccanti depolarizzanti, la somministrazione di farmaci non depolarizzanti non è accompagnata da fibrillazioni muscolari e, di conseguenza, da dolori muscolari postoperatori e rilascio di potassio;
• La fine della NMB e il suo completo ripristino possono essere accelerati dall'introduzione di farmaci anticolinesterasici (neostigmina metilsolfato). Questo processo è chiamato decurarizzazione, ovvero il ripristino della funzione neuromuscolare mediante l'introduzione di inibitori della colinesterasi;
• uno degli svantaggi della maggior parte dei miorilassanti non depolarizzanti è il maggiore o minore accumulo di tutti i farmaci di questo gruppo, che comporta un aumento poco prevedibile della durata del blocco;
• Un altro svantaggio significativo di questi farmaci è la dipendenza delle caratteristiche dell'NMB indotto dalla funzionalità epatica e/o renale, a causa dei meccanismi di eliminazione. Nei pazienti con disfunzione di questi organi, la durata del blocco e, in particolare, il ripristino dell'NMB possono aumentare significativamente;
• L'uso di miorilassanti non depolarizzanti può essere accompagnato da fenomeni di curarizzazione residua, ovvero un prolungamento dell'NMB dopo il ripristino dell'NMP. Questo fenomeno, che complica significativamente il decorso dell'anestesia, è associato al seguente meccanismo.

Durante il ripristino dell'NMP, il numero di recettori colinergici postsinaptici supera di gran lunga il numero necessario per il ripristino dell'attività muscolare. Pertanto, anche con indici normali di forza respiratoria, capacità vitale polmonare, test di sollevamento della testa di 5 secondi e altri test classici che indicano la completa cessazione dell'NMP, fino al 70-80% dei recettori può essere ancora occupato da miorilassanti non depolarizzanti, con conseguente possibilità di un ripetuto sviluppo di NMP. Pertanto, il ripristino clinico e molecolare dell'NMP non sono identici. Clinicamente, può essere del 100%, ma fino al 70% dei recettori della membrana postsinaptica è occupato da molecole di MP e, sebbene clinicamente il ripristino sia completo, non lo è ancora a livello molecolare. Allo stesso tempo, i miorilassanti a media durata d'azione rilasciano recettori a livello molecolare molto più rapidamente rispetto ai farmaci a lunga durata d'azione. Lo sviluppo di tolleranza all'azione degli MP si osserva solo quando vengono utilizzati in condizioni di terapia intensiva e con la loro somministrazione continua a lungo termine (per diversi giorni).

I miorilassanti non depolarizzanti hanno anche altri effetti farmacologici sull'organismo.

Come il cloruro di suxametonio, sono in grado di stimolare il rilascio di istamina. Questo effetto può essere associato a due meccanismi principali. Il primo, piuttosto raro, è dovuto allo sviluppo di una reazione immunologica (anafilattica). In questo caso, l'antigene MP si lega a immunoglobuline (Ig) specifiche, solitamente IgE, che si fissano sulla superficie dei mastociti, e stimola il rilascio di sostanze vasoattive endogene. La cascata del complemento non è coinvolta. Oltre all'istamina, le sostanze vasoattive endogene includono proteasi, enzimi ossidativi, adenosina, triptasi ed eparina. Come manifestazione estrema in risposta a ciò, si sviluppa lo shock anafilattico. In questo caso, la depressione miocardica, la vasodilatazione periferica, un forte aumento della permeabilità capillare e lo spasmo dell'arteria coronaria causati da questi agenti causano grave ipotensione e persino arresto cardiaco. Di solito si osserva una reazione immunologica se al paziente è stato precedentemente somministrato un miorilassante e, pertanto, è già stata stimolata la produzione di anticorpi.

Il rilascio di istamina in seguito alla somministrazione di MP non depolarizzanti è principalmente associato al secondo meccanismo: l'effetto chimico diretto del farmaco sui mastociti senza il coinvolgimento delle Ig di superficie nell'interazione (reazione anafilattoide). Ciò non richiede una sensibilizzazione preliminare.

Tra tutte le cause di reazioni allergiche durante l'anestesia generale, le MP sono al primo posto: il 70% di tutte le reazioni allergiche in anestesiologia è associato alle MP. Un'ampia analisi multicentrica sulle reazioni allergiche gravi in anestesiologia in Francia ha mostrato che le reazioni potenzialmente letali si verificano con una frequenza di circa 1:3500-1:10.000 anestesie (più spesso 1:3500), di cui metà causata da reazioni immunologiche e metà da reazioni chimiche.

In questo caso, il 72% delle reazioni immunologiche è stato osservato nelle donne e il 28% negli uomini, e il 70% di queste reazioni era associato all'introduzione di MP. Nella maggior parte dei casi (nel 43% dei casi), la causa delle reazioni immunologiche è stata il cloruro di suxametonio, nel 37% dei casi è stato associato all'introduzione di bromuro di vecuronio, nel 6,8% all'introduzione di besilato di atracurio e nello 0,13% al bromuro di pancuronio.

Quasi tutti i miorilassanti possono avere un effetto maggiore o minore sul sistema circolatorio. I disturbi emodinamici causati dall'uso di diversi miorilassanti possono avere le seguenti cause:

• blocco gangliare - depressione della propagazione degli impulsi nei gangli simpatici e vasodilatazione delle arteriole con diminuzione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca (cloruro di tubocurarina);
• bloccante dei recettori muscarinici - effetto vagolitico con diminuzione della frequenza cardiaca (bromuro di pancuronio, bromuro di rocuronio);
• effetto vagomimetico - aumento della frequenza cardiaca e aritmia (cloruro di succinilcolina);
• blocco della resintesi della noradrenalina nelle sinapsi simpatiche e nel miocardio con aumento della frequenza cardiaca (bromuro di pancuronio, bromuro di vecuronio);
• rilascio di istamina (cloruro di suxametonio, cloruro di tubocurarina, cloruro di mivacurio, besilato di atracurio).

Farmacocinetica

Tutti i derivati dell'ammonio quaternario, inclusi i miorilassanti non depolarizzanti, sono scarsamente assorbiti dal tratto gastrointestinale, ma sono assorbiti piuttosto bene dal tessuto muscolare. Un effetto rapido si ottiene con la via di somministrazione endovenosa, che è la principale nella pratica anestesiologica. Molto raramente, il cloruro di succinilcolina viene somministrato per via intramuscolare o sublinguale. In questo caso, l'inizio della sua azione è prolungato di 3-4 volte rispetto alla via endovenosa. I miorilassanti devono passare dal flusso sanguigno sistemico attraverso gli spazi extracellulari al loro sito d'azione. Ciò è associato a un certo ritardo nella velocità di sviluppo del loro effetto mioparalitico, che rappresenta una limitazione dei derivati dell'ammonio quaternario in caso di intubazione d'urgenza.

I miorilassanti si distribuiscono rapidamente in tutti gli organi e i tessuti del corpo. Poiché i miorilassanti esercitano il loro effetto principalmente nell'area delle sinapsi neuromuscolari, la massa muscolare, piuttosto che il peso corporeo totale, è di primaria importanza nel calcolo del dosaggio. Pertanto, il sovradosaggio è più spesso pericoloso nei pazienti obesi, mentre il sottodosaggio è più pericoloso nei pazienti magri.

Il cloruro di suxametonio ha l'insorgenza d'azione più rapida (1-1,5 min), il che è dovuto alla sua bassa solubilità nei lipidi. Tra le MP non depolarizzanti, il bromuro di rocuronio ha la più elevata velocità di sviluppo dell'effetto (1-2 min). Ciò è dovuto al rapido raggiungimento dell'equilibrio tra la concentrazione del farmaco nel plasma e quella dei recettori postsinaptici, che garantisce il rapido sviluppo di NMB.

Nell'organismo, il cloruro di succinilcolina viene rapidamente idrolizzato dalla pseudocolinesterasi nel siero sanguigno in colina e acido succinico, responsabili della brevissima durata d'azione di questo farmaco (6-8 minuti). Il metabolismo è compromesso dall'ipotermia e dalla carenza di pseudocolinesterasi. La causa di tale carenza può essere dovuta a fattori ereditari: nel 2% dei pazienti, uno dei due alleli del gene della pseudocolinesterasi può essere patologico, prolungando la durata dell'effetto a 20-30 minuti, e in un caso su 3000, entrambi gli alleli sono compromessi, per cui l'NMB può durare fino a 6-8 ore. Inoltre, una diminuzione dell'attività della pseudocolinesterasi può essere osservata in caso di epatopatia, gravidanza, ipotiroidismo, malattie renali e circolazione artificiale. In questi casi, anche la durata d'azione del farmaco aumenta.

La velocità di metabolismo del cloruro di mivacurio, così come del cloruro di suxametonio, dipende principalmente dall'attività della colinesterasi plasmatica. Questo ci permette di supporre che i miorilassanti non si accumulino nell'organismo. Come risultato del metabolismo, si formano un monoestere quaternario, un alcol quaternario e un acido dicarbossilico. Solo una piccola quantità del farmaco attivo viene escreta immodificata nelle urine e nella bile. Il cloruro di mivacurio è costituito da tre stereoisomeri: trans-trans e cis-trans, che costituiscono circa il 94% della sua potenza, e un isomero cis-cis. Le caratteristiche farmacocinetiche dei due isomeri principali (trans-trans e cis-trans) del cloruro di mivacurio sono la loro clearance molto elevata (53 e 92 ml/min/kg) e un basso volume di distribuzione (0,1 e 0,3 l/kg), grazie ai quali il T½ di questi due isomeri è di circa 2 minuti. L'isomero cis-cis, che ha una potenza inferiore allo 0,1 degli altri due isomeri, ha un basso volume di distribuzione (0,3 L/kg) e una bassa clearance (solo 4,2 ml/min/kg), quindi il suo T1/2 è di 55 min, ma, di norma, non interferisce con le caratteristiche di blocco.

Il bromuro di vecuronio viene ampiamente metabolizzato nel fegato per formare un metabolita attivo, il 5-idrossivecuronio. Tuttavia, anche con somministrazioni ripetute, non è stato osservato accumulo del farmaco. Il bromuro di vecuronio è un farmaco a media azione.

La farmacocinetica dell'atracurio besilato è unica per le peculiarità del suo metabolismo: in condizioni fisiologiche (temperatura corporea e pH normali), la molecola di atracurio besilato subisce una biodegradazione spontanea attraverso un meccanismo di autodistruzione, senza l'intervento di enzimi, con un T½ di circa 20 minuti. Questo meccanismo di biodegradazione spontanea del farmaco è noto come eliminazione di Hofmann. La struttura chimica dell'atracurio besilato include un gruppo estere, quindi circa il 6% del farmaco subisce idrolisi estere. Poiché l'eliminazione dell'atracurio besilato è principalmente un processo organo-indipendente, i suoi parametri farmacocinetici differiscono poco nei pazienti sani e nei pazienti con insufficienza epatica o renale. Pertanto, il T½ nei pazienti sani e nei pazienti con insufficienza epatica o renale terminale è rispettivamente di 19,9, 22,3 e 20,1 minuti.

È opportuno ricordare che l'atracurio besilato deve essere conservato a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, poiché a temperatura ambiente ogni mese di conservazione riduce del 5-10% la potenza del farmaco dovuta all'eliminazione di Hofmann.

Nessuno dei metaboliti risultanti ha un effetto di blocco neuromuscolare. Tuttavia, uno di essi, la laudanosina, ha attività convulsiva se somministrato a dosi molto elevate a ratti e cani. Tuttavia, nell'uomo, la concentrazione di laudanosina, anche con infusioni di più mesi, era 3 volte inferiore alla soglia per lo sviluppo di convulsioni. Gli effetti convulsivi della laudanosina possono essere clinicamente significativi in caso di utilizzo di dosi eccessivamente elevate o in pazienti con insufficienza epatica, poiché viene metabolizzata nel fegato.

Il cisatracurio besilato è uno dei 10 isomeri dell'atracurio (isomero 11-cis-11'-cis). Pertanto, nell'organismo, il cisatracurio besilato subisce anche un'eliminazione di Hofmann organo-indipendente. I parametri farmacocinetici sono sostanzialmente simili a quelli dell'atracurio besilato. Essendo un miorilassante più potente dell'atracurio besilato, viene somministrato a dosi inferiori e, di conseguenza, la laudanosina viene prodotta in quantità minori.

Circa il 10% del bromuro di pancuronio e del bromuro di pipecuronio viene metabolizzato nel fegato. Uno dei metaboliti del bromuro di pancuronio e del bromuro di pipecuronio (3-idrossipancuronio e 3-idrossipipecuronio) ha circa la metà dell'attività del farmaco originale. Questo potrebbe essere uno dei motivi dell'effetto cumulativo di questi farmaci e della loro prolungata azione mioparalitica.

I processi di eliminazione (metabolismo ed escrezione) di molti MP sono associati allo stato funzionale di fegato e reni. Gravi danni epatici possono ritardare l'eliminazione di farmaci come il bromuro di vecuronio e il bromuro di rocuronio, aumentandone il T1/2. I reni sono la principale via di escrezione del bromuro di pancuronio e del bromuro di pipecuronio. Anche le patologie epatiche e renali preesistenti devono essere tenute in considerazione quando si utilizza il cloruro di suxametonio. I farmaci di scelta per queste patologie sono l'atracurio besilato e il cisatracurio besilato, data la loro caratteristica eliminazione organo-indipendente.

Controindicazioni e avvertenze

Non vi sono controindicazioni assolute all'uso di MP in caso di ventilazione artificiale in anestesia, ad eccezione della nota ipersensibilità ai farmaci. Sono state osservate controindicazioni relative all'uso di succinilcolina cloruro. È vietato:

• pazienti con lesioni agli occhi;
• per le malattie che causano aumento della pressione intracranica;
• in caso di deficit di colinesterasi plasmatica;
• per ustioni gravi;
• in caso di paraplegia traumatica o lesione del midollo spinale;
• nelle condizioni associate al rischio di ipertermia maligna (miotonia congenita e distrofica, distrofia muscolare di Duchenne);
• pazienti con elevati livelli di potassio plasmatico e rischio di aritmie cardiache e arresto cardiaco;
• bambini.

Molti fattori possono influenzare le caratteristiche dell'NMB. Inoltre, in molte patologie, soprattutto del sistema nervoso e dei muscoli, la risposta all'introduzione di MP può variare significativamente.

L'uso dell'MP nei bambini presenta alcune differenze legate sia alle caratteristiche di sviluppo della sinapsi neuromuscolare nei bambini nei primi mesi di vita, sia alla farmacocinetica dell'MP (aumento del volume di distribuzione ed eliminazione più lenta del farmaco).

Durante la gravidanza, il cloruro di succinilcolina deve essere usato con cautela, poiché la somministrazione ripetuta del farmaco, nonché la possibile presenza di pseudocolinesterasi atipica nel plasma fetale, possono causare una grave soppressione del tratto urinario inferiore del rene.

L'uso del cloruro di succinilcolina nei pazienti anziani non differisce in modo significativo da quello delle altre categorie di adulti.

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Tollerabilità ed effetti collaterali

In generale, la tollerabilità dell'MP dipende da proprietà del farmaco quali la presenza di effetti cardiovascolari, la capacità di rilasciare istamina o di causare anafilassi, la capacità di accumulo e la possibilità di interrompere il blocco.

Rilascio di istamina e anafilassi. Si stima che l'anestesista medio riscontri una grave reazione istaminica una volta all'anno, ma reazioni da rilascio di istamina meno gravi, mediate da agenti chimici, si verificano molto frequentemente.

Di norma, la reazione al rilascio di istamina dopo l'assunzione di MP è limitata a una reazione cutanea, sebbene queste manifestazioni possano essere molto più gravi. Solitamente, queste reazioni si manifestano con arrossamento della pelle del viso e del torace, meno frequentemente con rash orticarioide. Complicanze gravi come la comparsa di grave ipotensione arteriosa e lo sviluppo di laringo- e broncospasmo si verificano raramente. Il più delle volte, sono descritte in caso di assunzione di suxametonio cloruro e tubocurarina cloruro.

In base alla frequenza di comparsa dell'effetto istaminico, i bloccanti neuromuscolari possono essere ordinati nel seguente ordine: cloruro di suxametonio > cloruro di tubocurarina > cloruro di mivacurio > besilato di atracurio. Seguono bromuro di vecuronio, bromuro di pancuronio, bromuro di pipecuronio, besilato di cisatracurio e bromuro di rocuronio, che hanno una capacità di liberazione di istamina pressoché uguale. Va aggiunto che questo riguarda principalmente le reazioni anafilattoidi. Per quanto riguarda le reazioni anafilattiche vere e proprie, queste si verificano piuttosto raramente e le più pericolose sono il cloruro di suxametonio e il bromuro di vecuronio.

Forse la domanda più importante per l'anestesista è come evitare o ridurre l'effetto dell'istamina durante l'uso di MP. Nei pazienti con anamnesi di allergie, è necessario utilizzare miorilassanti che non causino un rilascio significativo di istamina (bromuro di vecuronio, bromuro di rocuronio, besilato di cisatracurio, bromuro di pancuronio e bromuro di pipecuronio). Per prevenire l'effetto dell'istamina, si raccomandano le seguenti misure:

• inclusione di antagonisti H1 e H2 nella premedicazione e, se necessario, di corticosteroidi;
• introduzione di MP nella vena centrale, se possibile;
• somministrazione lenta dei farmaci;
• diluizione dei farmaci;
• lavare il sistema con soluzione isotonica dopo ogni somministrazione di MP;
• evitando di mescolare MP nella stessa siringa con altri farmaci.

L'uso di queste semplici tecniche sotto qualsiasi tipo di anestesia può ridurre drasticamente l'incidenza delle reazioni all'istamina in clinica, anche nei pazienti con una storia di allergie.

Una complicanza molto rara, imprevedibile e potenzialmente letale del cloruro di succinilcolina è l'ipertermia maligna. È quasi 7 volte più comune nei bambini che negli adulti. La sindrome è caratterizzata da un rapido aumento della temperatura corporea, un aumento significativo del consumo di ossigeno e della produzione di anidride carbonica. In caso di ipertermia maligna, si raccomanda di raffreddare rapidamente il corpo, inalare ossigeno al 100% e controllare l'acidosi. L'uso del dantrolene è di fondamentale importanza per il trattamento della sindrome da ipertermia maligna. Il farmaco blocca il rilascio di ioni calcio dal reticolo sarcoplasmatico, riducendo il tono muscolare e la produzione di calore. All'estero, negli ultimi due decenni, è stata osservata una significativa diminuzione della frequenza di esiti fatali nello sviluppo di ipertermia maligna, associata all'uso del dantrolene.

Oltre alle reazioni allergiche e ipertermiche, il cloruro di succinilcolina presenta una serie di altri effetti collaterali che ne limitano l'uso. Tra questi, dolore muscolare, iperkaliemia, aumento della pressione intraoculare, aumento della pressione intracranica ed effetti cardiovascolari. A questo proposito, vengono evidenziate le controindicazioni al suo utilizzo.

In larga misura, la sicurezza dell'uso di MP durante l'anestesia può essere garantita monitorando l'NMP.

Interazione

Gli MP vengono sempre utilizzati in varie combinazioni con altri agenti farmacologici e non vengono mai impiegati nella loro forma pura, poiché forniscono l'unica componente dell'anestesia generale: la mioplegia.

Combinazioni favorevoli

Tutti gli anestetici inalatori potenziano in una certa misura il grado di NMB causato da agenti sia depolarizzanti che non depolarizzanti. Questo effetto è meno pronunciato nel protossido di azoto. L'alotano causa un prolungamento del blocco del 20%, mentre enflurano e isoflurano del 30%. A tale proposito, quando si utilizzano anestetici inalatori come componente dell'anestesia, è necessario ridurre di conseguenza il dosaggio di MP sia durante l'intubazione tracheale (se l'anestetico inalatorio è stato utilizzato per l'induzione) sia durante la somministrazione di boli di mantenimento o il calcolo della velocità di infusione continua di MP. Quando si utilizzano anestetici inalatori, le dosi di MP vengono solitamente ridotte del 20-40%.

Si ritiene inoltre che l'uso della ketamina per l'anestesia potenzi l'azione delle MP non depolarizzanti.

Tali combinazioni consentono quindi di ridurre i dosaggi di MP utilizzati e, di conseguenza, di ridurre il rischio di possibili effetti collaterali e il consumo di questi fondi.

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Combinazioni che richiedono particolare attenzione

Gli inibitori della colinesterasi (neostigmina metilsolfato) vengono utilizzati per la decurarizzazione in associazione a MP non depolarizzante, ma prolungano significativamente la prima fase del blocco depolarizzante. Pertanto, il loro utilizzo è giustificato solo nella seconda fase del blocco depolarizzante. È opportuno notare che questo è raccomandato in casi eccezionali a causa del rischio di ricurarizzazione. La ricurarizzazione consiste in una paralisi ripetuta dei muscoli scheletrici, che aggrava l'effetto residuo di MP sotto l'influenza di fattori sfavorevoli dopo il ripristino di un'adeguata respirazione spontanea e del tono muscolare scheletrico. La causa più comune di ricurarizzazione è l'uso di agenti anticolinesterasici.

È opportuno notare che quando si utilizza il metilsolfato di neostigmina per la decurarizzazione, oltre al rischio di sviluppare una ricurarizzazione, si possono osservare anche una serie di gravi effetti collaterali, quali:

• bradicardia;
• aumento della secrezione;
• Stimolazione della muscolatura liscia:
  • peristalsi intestinale;
  • broncospasmo;
• nausea e vomito;
• effetti centrali.

Molti antibiotici possono interferire con il meccanismo di NMP e potenziare l'NMB quando si utilizza MP. L'effetto più forte è esercitato dalla polimixina, che blocca i canali ionici dei recettori dell'acetilcolina. Gli aminoglicosidi riducono la sensibilità della membrana postsinaptica all'ACh. La tobramicina può avere un effetto diretto sui muscoli. Anche antibiotici come la lincomicina e la clindamicina hanno un effetto simile. A questo proposito, è necessario evitare di prescrivere gli antibiotici sopra menzionati immediatamente prima o durante l'intervento chirurgico, utilizzando invece altri farmaci di questo gruppo.

Bisogna tenere presente che l'NMB è potenziato dai seguenti farmaci:

• farmaci antiaritmici (antagonisti del calcio, chinidina, procainamide, propranololo, lidocaina);
• agenti cardiovascolari (nitroglicerina - agisce solo sugli effetti del bromuro di pancuronio);
• diuretici (furosemide ed eventualmente diuretici tiazidici e mannitolo);
• anestetici locali;
• solfato di magnesio e carbonato di litio.

Al contrario, in caso di precedente uso prolungato di farmaci anticonvulsivanti come fenitione o carbamazepina, l'effetto delle MP non depolarizzanti risulta indebolito.

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Combinazioni indesiderabili

Poiché i miorilassanti sono acidi deboli, possono verificarsi interazioni chimiche tra loro quando vengono miscelati con soluzioni alcaline. Tali interazioni si verificano quando un miorilassante e l'ipnotico tiopentale sodico vengono iniettati nella stessa siringa, il che spesso causa una grave depressione della circolazione sanguigna.

Pertanto, i miorilassanti non devono essere miscelati con altri farmaci, ad eccezione dei solventi raccomandati. Inoltre, l'ago o la cannula devono essere lavati con soluzioni neutre prima e dopo la somministrazione del miorilassante.