Adrenostimolanti e adrenomimetici

Tutti gli adrenostimolanti presentano una struttura simile all'adrenalina naturale. Alcuni di essi possono avere spiccate proprietà inotrope positive (cardiotonici), altri hanno un effetto vasocostrittore o prevalentemente vasocostrittore (fenilefrina, noradrenalina, metoxamina ed efedrina) e sono riuniti sotto il nome di vasopressori.

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Stimolanti adrenergici e adrenomimetici: ruolo nella terapia

Nella pratica anestesiologica e di terapia intensiva, la via di somministrazione prevalente di cardiotonici e vasopressori è quella endovenosa. Inoltre, gli adrenomimetici possono essere somministrati in bolo e utilizzati per infusione. In anestesiologia clinica, gli adrenomimetici con azione prevalentemente inotropa e cronotropa positiva sono utilizzati principalmente per le seguenti sindromi:

• sindrome da bassa CO causata da insufficienza ventricolare sinistra o destra (LV o RV) (epinefrina, dopamina, dobutamina, isoproterenolo);
• sindrome ipotensiva (fenilefrina, noradrenalina, metoxamina);
• bradicardia, con disturbi della conduzione (isoproterenolo, epinefrina, dobutamina);
• sindrome broncospastica (epinefrina, efedrina, isoproterenolo);
• reazione anafilattoide accompagnata da disturbi emodinamici (epinefrina);
• condizioni accompagnate da diminuzione della diuresi (dopamina, dopexamina, fenoldopam).

Le situazioni cliniche in cui dovrebbero essere utilizzati i vasopressori includono:

• diminuzione del TPS causata da sovradosaggio di vasodilatatori o endotossiemia (shock endotossico);
• uso di inibitori della fosfodiesterasi per mantenere la pressione di perfusione richiesta;
• trattamento dell'insufficienza ventricolare destra associata a ipotensione arteriosa;
• shock anafilattico;
• shunt intracardiaco destro-sinistro;
• correzione d'urgenza dell'emodinamica sullo sfondo dell'ipovolemia;
• mantenimento della pressione di perfusione richiesta nel trattamento di pazienti con disfunzione miocardica refrattaria alla terapia inotropa e volumetrica.

Esistono molti protocolli che regolano l'uso di cardiotonici o vasopressori in una determinata situazione clinica.

Le indicazioni più comuni per l'uso di farmaci di questa classe sono elencate sopra, ma è opportuno sottolineare che ogni farmaco ha le sue indicazioni individuali. Pertanto, l'adrenalina è il farmaco di scelta in caso di arresto cardiaco acuto: in questo caso, oltre all'infusione endovenosa, il farmaco viene somministrato per via intracardiaca. L'adrenalina è insostituibile nello shock anafilattico, nell'edema allergico della laringe, nel sollievo dagli attacchi acuti di asma bronchiale e nelle reazioni allergiche che si sviluppano durante l'assunzione di farmaci. Tuttavia, l'indicazione principale per il suo utilizzo è l'insufficienza cardiaca acuta. Gli agonisti adrenergici agiscono su tutti i recettori adrenergici in diversa misura. L'adrenalina viene spesso utilizzata dopo interventi di cardiochirurgia con CPB per correggere la disfunzione miocardica causata da riperfusione e sindrome postischemica. Gli agonisti adrenergici sono consigliati in caso di sindrome da bassa gittata cardiaca in presenza di basse resistenze polmonari. L'adrenalina è il farmaco di scelta nel trattamento dell'insufficienza ventricolare sinistra grave. Va sottolineato che in questi casi è necessario utilizzare dosi a volte di parecchie volte superiori a 100 ng/kg/min. In tale situazione clinica, al fine di ridurre l'eccessivo effetto vasopressorio dell'adrenalina, questa dovrebbe essere associata a vasodilatatori (ad esempio, nitroglicerina 25-100 ng/kg/min). A una dose di 10-40 ng/kg/min, l'adrenalina fornisce lo stesso effetto emodinamico della dopamina a una dose di 2,5-5 mcg/kg/min, ma causa una minore tachicardia. Per evitare aritmie, tachicardia e ischemia miocardica, effetti che si sviluppano con l'uso di dosi elevate, l'adrenalina può essere associata a beta-bloccanti (ad esempio, esmololo a una dose di 20-50 mg).

La dopamina è il farmaco di scelta quando è richiesta una combinazione di azione inotropa e vasocostrittrice. Uno dei principali effetti collaterali negativi della dopamina quando si utilizzano dosi elevate del farmaco è la tachicardia, la tachiaritmia e l'aumento del fabbisogno miocardico di ossigeno. La dopamina è spesso utilizzata in combinazione con vasodilatatori (nitroprussiato di sodio o nitroglicerina), soprattutto quando si utilizza il farmaco ad alte dosi. La dopamina è il farmaco di scelta quando si verifica una combinazione di insufficienza ventricolare sinistra e ridotta diuresi.

La dobutamina è utilizzata in monoterapia o in combinazione con nitroglicerina nell'ipertensione polmonare, poiché a dosi fino a 5 mcg/kg/min riduce la resistenza vascolare polmonare. Questa proprietà della dobutamina è utilizzata per ridurre il postcarico del ventricolo destro nel trattamento dell'insufficienza ventricolare destra.

L'isoproterenolo è il farmaco di scelta nel trattamento della disfunzione miocardica associata a bradicardia e alte resistenze vascolari. Inoltre, questo farmaco dovrebbe essere utilizzato nel trattamento della sindrome da bassa CO nei pazienti con malattie polmonari ostruttive, in particolare nei pazienti con asma bronchiale. Un aspetto negativo dell'isoproterenolo è la sua capacità di ridurre il flusso ematico coronarico, pertanto l'uso del farmaco dovrebbe essere limitato nei pazienti con coronaropatia. L'isoproterenolo è utilizzato nell'ipertensione polmonare, poiché è uno dei pochi agenti che causano vasodilatazione dei vasi del piccolo circolo sanguigno. A questo proposito, è ampiamente utilizzato nel trattamento dell'insufficienza ventricolare destra causata da ipertensione polmonare. L'isoproterenolo aumenta l'automatismo e la conduttività del muscolo cardiaco, per questo motivo viene utilizzato nelle bradiaritmie, nella debolezza del nodo del seno e nei blocchi atrioventricolari. La presenza di effetti cronotropici e batmotropici positivi dell'isoproterenolo, in combinazione con la capacità di dilatare i vasi della circolazione polmonare, lo hanno reso il farmaco di scelta per ripristinare il ritmo e creare le condizioni più favorevoli per il funzionamento del ventricolo destro dopo il trapianto di cuore.

Rispetto alla dopamina e alla dobutamina, la dopexamina ha proprietà inotrope meno pronunciate. Al contrario, la dopexamina ha proprietà diuretiche più pronunciate, quindi viene spesso utilizzata per stimolare la diuresi nello shock settico. Inoltre, in questa situazione, la dopexamina viene utilizzata anche per ridurre l'endotossiemia.

La fenilefrina è il vasopressore più comunemente utilizzato. Viene utilizzata in caso di collasso e ipotensione associati a riduzione del tono vascolare. Inoltre, in combinazione con cardiotonici, viene utilizzata nel trattamento della sindrome da bassa CO per garantire la necessaria pressione di perfusione. Allo stesso scopo, viene utilizzata in caso di shock anafilattico in combinazione con adrenalina e carico di volume. È caratterizzata da una rapida insorgenza d'azione (1-2 minuti), la durata d'azione dopo la somministrazione in bolo è di 5 minuti; la terapia viene solitamente iniziata con una dose di 50-100 mcg, per poi passare a un'infusione del farmaco a una dose di 0,1-0,5 mcg/kg/min. In caso di shock anafilattico e settico, le dosi di fenilefrina per la correzione dell'insufficienza vascolare possono raggiungere 1,5-3 mcg/kg/min.

Oltre alle situazioni associate all'ipotensione stessa, la noradrenalina viene prescritta ai pazienti con disfunzione miocardica refrattaria alla terapia inotropa e alla volemia per mantenere la pressione di perfusione richiesta. La noradrenalina è ampiamente utilizzata per mantenere la pressione arteriosa quando si utilizzano inibitori della fosfodiesterasi per correggere la disfunzione miocardica causata da insufficienza ventricolare destra. Inoltre, gli agonisti adrenergici vengono utilizzati nelle reazioni anafilattoidi, quando si verifica una netta diminuzione della resistenza sistemica. Tra tutti i vasopressori, la noradrenalina inizia ad agire più rapidamente: l'effetto si nota dopo 30 secondi, la durata d'azione dopo la somministrazione del bolo è di 2 minuti; la terapia viene solitamente iniziata con un'infusione del farmaco a una dose di 0,05-0,15 mcg/kg/min.

L'efedrina può essere utilizzata in situazioni cliniche in cui si osserva una riduzione della resistenza sistemica nei pazienti con malattie polmonari ostruttive, poiché, stimolando i recettori beta2, provoca broncodilatazione. Inoltre, nella pratica anestesiologica, l'efedrina viene utilizzata per aumentare la pressione sanguigna, soprattutto durante l'anestesia spinale. L'efedrina ha trovato ampia applicazione nella miastenia, nella narcolessia, nell'avvelenamento da farmaci e sonniferi. L'effetto del farmaco si manifesta dopo 1 minuto e dura dai 5 ai 10 minuti dopo la somministrazione del bolo. La terapia inizia solitamente con una dose di 2,5-5 mg.

La metoxamina viene utilizzata in situazioni in cui è necessario eliminare rapidamente l'ipotensione, essendo un vasocostrittore estremamente potente. È caratterizzata da un rapido inizio d'azione (1-2 minuti), la durata d'azione dopo la somministrazione in bolo è di 5-8 minuti e la terapia viene solitamente iniziata con una dose di 0,2-0,5 mg.

L'iperstimolazione dei recettori alfa vascolari può portare a ipertensione acuta, che a sua volta può portare a ictus emorragico. La combinazione di tachicardia e ipertensione è particolarmente pericolosa, poiché può provocare attacchi di angina nei pazienti con cardiopatia coronarica e dispnea ed edema polmonare nei pazienti con ridotte riserve funzionali del miocardio.

Stimolando i recettori alfa, gli agonisti adrenergici aumentano la pressione intraoculare e quindi non possono essere utilizzati per il glaucoma.

L'uso di alte dosi di farmaci alfa1-stimolanti per un lungo periodo di tempo, così come di basse dosi di questi farmaci in pazienti con vasculopatie periferiche, può causare vasocostrizione e disturbi circolatori periferici. La prima manifestazione di una vasocostrizione eccessiva può essere la piloerezione ("pelle d'oca").

Quando si utilizzano agenti adrenergici, la stimolazione dei recettori beta2 inibisce il rilascio di insulina dalle cellule pancreatiche, il che può portare a iperglicemia. La stimolazione dei recettori alfa può essere accompagnata da un aumento del tono dello sfintere vescicale e ritenzione urinaria.

La somministrazione extravascolare di agenti adrenergici può provocare necrosi cutanea e desquamazione.

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Meccanismo d'azione ed effetti farmacologici

Il meccanismo d'azione della maggior parte degli effetti farmacologici dei farmaci di questo gruppo si basa, come suggerisce il nome, sulla stimolazione di vari recettori adrenergici. L'effetto inotropo positivo di questi farmaci è dovuto all'effetto sui recettori beta-adrenergici del cuore, la vasocostrizione è il risultato della stimolazione dei recettori alfa1-adrenergici dei vasi e la vasodilatazione è dovuta all'attivazione sia dei recettori alfa2- che beta2-adrenergici. Alcuni stimolanti adrenergici di questo gruppo (dopamina e dopexamina) stimolano i recettori della dopamina oltre a quelli adrenergici, il che porta a un'ulteriore vasodilatazione e a un lieve aumento della contrattilità cardiaca. Il nuovo farmaco fenoldopam è uno stimolante selettivo del recettore DA1. Ha un potente effetto selettivo sui vasi renali, causando un aumento della PC. Il fenoldopam ha un effetto inotropo positivo molto debole in combinazione con la vasodilatazione.

Gli adrenomimetici hanno un effetto pronunciato sulla muscolatura liscia degli organi interni. Stimolando i recettori beta2-adrenergici dei bronchi, rilassano la muscolatura liscia bronchiale ed eliminano il broncospasmo. Il tono e la motilità del tratto gastrointestinale e dell'utero diminuiscono sotto l'influenza degli adrenomimetici (a causa dell'eccitazione degli alfa- e beta-adrenergici), mentre gli sfinteri vengono tonificati (stimolazione degli alfa-adrenergici). Gli adrenomimetici hanno un effetto benefico sul tratto gastrointestinale inferiore (LUT), soprattutto in caso di affaticamento muscolare, associato a un aumento del rilascio di ACh dalle terminazioni presinaptiche, nonché all'effetto diretto degli adrenomimetici sul muscolo.

Gli adrenomimetici hanno un effetto significativo sul metabolismo. Gli adrenomimetici stimolano la glicogenolisi (si verifica iperglicemia, aumento del contenuto di acido lattico e ioni potassio nel sangue) e la lipolisi (aumento del contenuto di acidi grassi liberi nel plasma). L'effetto glicogenolitico degli adrenomimetici è apparentemente associato a un effetto stimolante sui recettori beta2 delle cellule muscolari e del fegato e all'attivazione dell'enzima di membrana adenilato ciclasi. Quest'ultimo porta all'accumulo di cAMP, che catalizza la conversione del glicogeno in glucosio-1-fosfato. Questa proprietà degli adrenomimetici, in particolare dell'adrenalina, è utilizzata nel trattamento del coma ipoglicemico o del sovradosaggio di insulina.

Quando gli adrenomimetici agiscono sul sistema nervoso centrale, predominano gli effetti eccitatori: possono verificarsi ansia, tremori, stimolazione del centro del vomito, ecc. In generale, gli adrenomimetici stimolano il metabolismo, aumentando il consumo di ossigeno.

La gravità degli effetti degli stimolanti adrenergici è determinata dai seguenti fattori:

• concentrazione dei farmaci nel plasma;
• sensibilità del recettore e sua capacità di legare l'agonista;
• condizioni per il trasporto degli ioni calcio all'interno della cellula.

L'affinità di un particolare farmaco con un determinato tipo di recettore è particolarmente importante. Quest'ultimo determina in ultima analisi l'azione del farmaco.

La gravità e la natura degli effetti di molti stimolanti adrenergici dipendono in larga misura dalla dose utilizzata, poiché la sensibilità dei recettori adrenergici ai diversi farmaci non è la stessa.

Ad esempio, a piccole dosi (30-60 ng/kg/min) l'adrenalina agisce principalmente sui recettori beta, mentre a dosi elevate (90 ng/kg/min e superiori) predomina la stimolazione alfa. A dosi di 10-40 ng/kg/min, l'adrenalina fornisce lo stesso effetto emodinamico della dopamina a dosi di 2,5-5 mcg/kg/min, causando al contempo una minore tachicardia. A dosi elevate (60-240 ng/kg/min), gli adrenomimetici possono causare aritmie, tachicardia, aumento della richiesta miocardica di ossigeno e, di conseguenza, ischemia miocardica.

La dopamina, come l'adrenalina, è un cardiotonico. È importante notare che la dopamina è circa 2 volte meno potente dell'adrenalina nel suo effetto sui recettori alfa, ma i loro effetti sono comparabili per quanto riguarda l'effetto inotropo. A piccole dosi (2,5 μg/kg/min), la dopamina stimola principalmente i recettori dopaminergici e, a dosi di 5 μg/kg/min, attiva i recettori beta1 e alfa, con predominanza dei suoi effetti inotropi positivi. A dosi di 7,5 μg/kg/min e superiori, predomina la stimolazione alfa, accompagnata da vasocostrizione. A dosi elevate (superiori a 10-5 μg/kg/min), la dopamina causa una tachicardia piuttosto pronunciata, che ne limita l'uso, soprattutto nei pazienti con coronaropatia. È stato dimostrato che la dopamina provoca una tachicardia più pronunciata rispetto all'epinefrina in dosi che determinano lo stesso effetto inotropo.

La dobutamina, a differenza dell'adrenalina e dell'idopamina, è un inodilatante. A dosi fino a 5 mcg/kg/min, ha principalmente un effetto inotropo e vasodilatatore, stimolando i recettori adrenergici beta1 e beta2 e non avendo praticamente alcun effetto sugli adrenorecettori alfa. A dosi superiori a 5-7 mcg/kg/min, il farmaco inizia ad agire sui recettori alfa, aumentando così il postcarico. In termini di effetto inotropo, la dobutamina non è inferiore all'adrenalina e supera la dopamina. Il principale vantaggio della dobutamina rispetto a dopamina ed adrenalina è che aumenta in misura minore il consumo di ossigeno miocardico e in misura maggiore l'apporto di ossigeno al miocardio. Ciò è particolarmente importante quando viene utilizzata in pazienti con coronaropatia.

L'isoproterenolo dovrebbe essere al primo posto in termini di effetto inotropo positivo. Per ottenere solo l'effetto inotropo, l'isoproterenolo viene utilizzato a una dose di 25-50 ng/kg/min. A dosi elevate, il farmaco ha un potente effetto cronotropo positivo e, grazie a questo effetto, aumenta ulteriormente la prestazione cardiaca.

La dopexamina è una catecolamina sintetica, strutturalmente simile alla dopamina e alla dobutamina. La sua somiglianza strutturale con i farmaci sopra menzionati si riflette nelle sue proprietà farmacologiche: è una combinazione degli effetti della dopamina e della dobutamina. Rispetto alla dopamina e alla dobutamina, la dopexamina ha proprietà inotrope meno pronunciate. Le dosi ottimali di dopexamina, alle quali i suoi effetti clinici sono massimizzati, variano da 1 a 4 mcg/kg/min.

Gli adrenomimetici, il cui spettro d'azione è caratterizzato da un effetto beta-stimolante, possono ridurre la conduzione atrioventricolare (AV) e quindi contribuire allo sviluppo di tachiaritmie. Gli adrenomimetici con un effetto predominante sui recettori alfa-adrenergici sono in grado di aumentare il tono vascolare e possono essere utilizzati come vasopressori.

Farmacocinetica

La biodisponibilità degli adrenomimetici dipende in larga misura dalla via di somministrazione. Dopo somministrazione orale, i farmaci non sono efficaci perché vengono rapidamente coniugati e ossidati nella mucosa gastrointestinale. Con la somministrazione sottocutanea e intramuscolare, i farmaci vengono assorbiti più completamente, ma la velocità del loro assorbimento è determinata dalla presenza o assenza di un effetto vasocostrittore, che ritarda questo processo. Una volta entrati nel flusso sanguigno sistemico, gli adrenomimetici si legano debolmente (10-25%) alle glicoproteine alfa-1-acide del plasma. A dosi terapeutiche, gli adrenomimetici praticamente non penetrano la barriera ematoencefalica e non hanno effetti centrali.

Nella circolazione sistemica, la maggior parte degli adrenomimetici viene metabolizzata da enzimi specifici, MAO e catecol ortometiltransferasi (COMT), presenti in quantità variabili nel fegato, nei reni, nei polmoni e nel plasma sanguigno. Un'eccezione è l'isoproterenolo, che non è un substrato per le MAO. Alcuni farmaci sono coniugati con acido solforico e glucuronico (dopamina, dopexamina, dobutamina). L'elevata attività di COMT e MAO in relazione agli adrenomimetici determina la breve durata d'azione dei farmaci di questo gruppo, indipendentemente dalla via di somministrazione. I metaboliti degli adrenomimetici non hanno attività farmacologica, ad eccezione dei metaboliti dell'adrenalina. I suoi metaboliti hanno attività beta-adrenolitica, il che può spiegare il rapido sviluppo di tachifilassi all'adrenalina. Il secondo meccanismo di tachifilassi, scoperto relativamente di recente, è il blocco dell'azione dei farmaci da parte della proteina beta-arrestina. Questo processo è avviato dal legame degli adrenomimetici ai recettori corrispondenti. Gli adrenomimetici sono presenti nelle urine in forma immodificata solo in piccole quantità.

Tollerabilità ed effetti collaterali

Lo spettro degli effetti collaterali dei farmaci adrenergici è dovuto alla loro eccessiva stimolazione dei corrispondenti recettori adrenergici.

Gli adrenomimetici non devono essere prescritti in caso di grave ipertensione arteriosa (ad es. feocromocitoma), grave aterosclerosi, tachiaritmia, tireotossicosi. Gli adrenomimetici con azione prevalentemente vasocostrittrice non devono essere utilizzati in caso di:

• Insufficienza del ventricolo sinistro in un contesto di elevata resistenza vascolare sistemica;
• Insufficienza del ventricolo destro sullo sfondo di un aumento della resistenza polmonare;
• ipoperfusione renale.

In caso di trattamento con inibitori delle MAO, la dose di adrenomimetici deve essere ridotta più volte o non utilizzata affatto. Si sconsiglia di combinare questi farmaci con alcuni anestetici generali (alotano, ciclopropano). Gli adrenomimetici non devono essere utilizzati come terapia iniziale in caso di shock ipovolemico. Se utilizzati, solo a piccole dosi, in concomitanza con una terapia volemica intensiva. Una delle controindicazioni è la presenza di qualsiasi ostacolo al riempimento o allo svuotamento ventricolare: tamponamento cardiaco, pericardite costrittiva, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, stenosi aortica.

Interazione

Gli anestetici inalatori alogenati aumentano la sensibilità del miocardio alle catecolamine, il che può causare aritmie cardiache potenzialmente letali.

Gli antidepressivi triciclici potenziano l'effetto ipertensivo della dobutamina, dell'epinefrina, della noradrenalina e riducono l'effetto ipertensivo della dopamina e dell'efedrina; l'effetto della fenilefrina può essere potenziato o indebolito.

Gli inibitori delle MAO potenziano notevolmente gli effetti della dopamina, dell'epinefrina, della noradrenalina e dell'efedrina, pertanto il loro uso concomitante dovrebbe essere evitato.

L'uso di agenti adrenergici in ostetricia in concomitanza con l'uso di ossitocina può causare grave ipertensione.

Il bretilio e la guanetidina potenziano l'azione della dobutamina, dell'epinefrina, della noradrenalina e possono provocare lo sviluppo di aritmie cardiache o ipertensione.

È pericoloso combinare gli adrenomimetici (in particolare l'epinefrina) con il CG a causa dell'aumentato rischio di sviluppare intossicazione.

Non è consigliabile usare gli adrenomimetici insieme agli ipoglicemizzanti, poiché l'effetto di questi ultimi risulta indebolito.