Adrenostimolanti e agonisti adrenergici

Tutti gli adrenostimolatori hanno una somiglianza strutturale con l'adrenalina naturale. Alcuni di loro possono avere un pronunciato proprietà inotropi positivi (cardiotonico), altri - o prevalentemente effetti vasocostrittore vasocostrittori (fenilefrina, noradrenalina, metoxamina e efedrina) e le chiamate vasopressori combinati.

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Adrenostimulators e adrenomimetics: un posto in terapia

Nella pratica di anestesiologia e terapia intensiva, il metodo dominante di inserimento cardiotonico e vasopressore è IV. Inoltre, adrenomimetici può essere somministrato bolo e infusione applicata. In anestesiologia clinica, gli adrenomimetici con effetti inotropi e cronotropi prevalentemente positivi sono usati principalmente nelle seguenti sindromi:

• Sindrome SV bassa causata da insufficienza ventricolare sinistra o destra (LV o RV) (epinefrina, dopamina, dobutamina, isoproterenolo);
• sindrome ipotensiva (fenilefrina, noradrenalina, metossamina);
• bradicardia, con disturbi della conduzione (isoproterenolo, epinefrina, dobutamina);
• sindrome broncospasica (epinefrina, efedrina, isoproterenolo);
• reazione anafilattoide accompagnata da disturbi emodinamici (epinefrina);
• Condizioni accompagnate da una diminuzione della diuresi (dopamina, dopexamina, fenolo dopa).

Le situazioni cliniche in cui dovrebbero essere utilizzati i vasopressori sono le seguenti:

• diminuzione delle OPS causate da un sovradosaggio di vasodilatatori o endotossiemia (shock endotossico);
• uso di inibitori della fosfodiesterasi per mantenere la necessaria pressione di perfusione;
• trattamento dell'insufficienza cardiaca nel cuore sullo sfondo dell'ipotensione arteriosa;
• shock anafilattico;
• shunt intracardiaco da destra a sinistra;
• correzione di emergenza dell'emodinamica contro l'ipovolemia;
• mantenimento della necessaria pressione di perfusione nel trattamento di pazienti con disfunzione miocardica, refrattaria alla terapia inotropica e volumetrica.

Esistono molti protocolli che regolano l'uso di cardiotonici o vasopressori in una particolare situazione clinica.

Quanto sopra sono le indicazioni più comuni per l'uso di farmaci di questa classe, ma va sottolineato che ogni farmaco ha anche le sue indicazioni individuali. Quindi, l'epinefrina è il farmaco di scelta nel caso di arresto cardiaco acuto - i farmaci in questo caso, oltre all'infusione endovenosa, vengono somministrati per via intracardiaca. Epinefrina indispensabile nello shock anafilattico, edema allergico della laringe, sollievo da attacchi acuti di asma bronchiale, reazioni allergiche che si sviluppano con l'uso di droghe. Ma ancora l'indicazione principale per il suo uso è l'insufficienza cardiaca acuta. Adrenomimetici in un grado o nell'altro agiscono su tutti i recettori adrenergici. L'epinefrina viene spesso utilizzata dopo operazioni cardiochirurgiche con IR per correggere la disfunzione miocardica causata da riperfusione e sindrome post-ischemica. È consigliabile utilizzare adrenomimetici nei casi di sindrome piccolo-CB sullo sfondo di bassa OPS. L'epinefrina è il farmaco di scelta nel trattamento della grave carenza di LV. Va sottolineato che in questi casi è necessario utilizzare dosi, a volte più volte superiori a 100 ng / kg / min. In tale situazione clinica, per ridurre l'eccessivo effetto vasopressore dell'epinefrina, dovrebbe essere associato a vasodilatatori (ad es. Con nitroglicerina 25-100 ng / kg / min). Ad una dose di 10-40 ng / kg / min, l'adrenalina fornisce lo stesso effetto emodinamico della dopamina ad una dose di 2,5-5 μg / kg / min, ma provoca una tachicardia più piccola. Per evitare aritmia, tachicardia e ischemia miocardica - effetti si sviluppano ad alte dosi, epinefrina può essere combinata con beta-bloccanti (ad esempio, esmololo in una dose di 20-50 mg).

La dopamina è il farmaco di scelta quando è necessaria una combinazione di azione inotropica e vasocostrittore. Uno dei significativi effetti collaterali negativi della dopamina quando si usano grandi dosi di farmaci è la tachicardia, la tachiaritmia e l'aumento della domanda di ossigeno miocardico. Molto spesso la dopamina viene utilizzata in combinazione con vasodilatatori (nitroprussiato di sodio o nitroglicerina), soprattutto quando si usano farmaci a dosi elevate. La dopamina è il farmaco di scelta quando combinato con carenza di LV e diminuzione della diuresi.

La dobutamina è usata in monoterapia o in combinazione con nitroglicerina per l'ipertensione polmonare, poiché con una dose fino a 5 μg / kg / min, la dobutamina riduce la resistenza vascolare polmonare. Questa proprietà della dobutamina viene utilizzata per ridurre il postcarico della prostata nel trattamento dell'insufficienza ventricolare destra.

L'isoproterenolo è il farmaco di scelta nel trattamento della disfunzione del miocardio con bradicardia e alta resistenza vascolare. Inoltre, questo farmaco deve essere usato nel trattamento della sindrome da basso CB nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva, in particolare nei pazienti con asma bronchiale. La qualità negativa dell'isoproterenolo è la sua capacità di ridurre il flusso sanguigno coronarico, quindi l'uso di farmaci dovrebbe essere limitato nei pazienti con IHD. L'isoproterenolo è usato per l'ipertensione polmonare, in quanto è uno dei pochi agenti che causano la vasodilatazione di piccoli vasi circolatori. Nello stesso contesto, è ampiamente usato nel trattamento dell'insufficienza di RV a causa di ipertensione polmonare. L'isoproterenolo aumenta l'automatismo e la conduzione del muscolo cardiaco, grazie al quale viene utilizzato per le bradiaritmie, la debolezza del nodo del seno, i blocchi di AV. Avere un chronotropic positivo e isoproterenolo bathmotropic combinata con la possibilità di espandere i vasi sanguigni della circolazione polmonare ha reso la scelta dei farmaci per ripristinare il ritmo e creare le condizioni più favorevoli per il funzionamento del pancreas dopo il trapianto di cuore.

La dopamina, rispetto alla dopamina e alla dobutamina, ha proprietà inotropiche meno pronunciate. Al contrario, le proprietà diuretiche del dopex-min sono più pronunciate, quindi è spesso usata per stimolare la diuresi nello shock settico. Inoltre, in questa situazione, la dopexamina viene anche utilizzata per ridurre l'endotossemia.

La fenilefrina è il vasopressore più comunemente usato. Applicarlo in caso di collasso e ipotensione, associato a una diminuzione del tono vascolare. Inoltre, in combinazione con la cardiotonica, viene utilizzato nel trattamento della sindrome da basso livello di CB per fornire la necessaria pressione di perfusione. Per lo stesso scopo è usato in casi di shock anafilattico in combinazione con adrenalina e carico alla rinfusa. Caratterizzato da una rapida insorgenza d'azione (1-2 min), la durata di azione dopo bolo - 5 min, la terapia di solito iniziano con una dose di 50-100 microgrammi, e poi trasferito l'infusione di farmaco alla dose di 0,1-0,5 mg / kg / min . Con shock anafilattico e settico, le dosi di fenilefrina per la correzione dell'insufficienza vascolare possono raggiungere 1,5-3 μg / kg / min.

La noradrenalina, oltre a situazioni associate a una corretta ipotensione, è prescritta a pazienti con disfunzione miocardica, refrattaria alla terapia inotropica e volumetrica, per mantenere la necessaria pressione di perfusione. La noradrenalina è ampiamente utilizzata per mantenere la pressione sanguigna quando si usano inibitori della fosfodiesterasi per correggere la disfunzione del miocardio a causa del fallimento della PZ. Inoltre, gli adrenomimetici sono utilizzati nelle reazioni anafilattoidi, quando c'è una forte diminuzione della resistenza del sistema. Di tutti i vasopressori noradrenalina comincia ad agire più rapidamente - l'effetto osservato dopo 30 secondi, la durata d'azione dopo il bolo - 2 min, la terapia inizia in genere con PM infusione alla dose di 0,05-0,15 mg / kg / min.

L'efedrina può essere utilizzata in situazioni cliniche, quando c'è una diminuzione della resistenza sistemica in pazienti con malattie polmonari ostruttive, poiché stimolando i recettori beta2, l'efedrina provoca la broncodilatazione. Inoltre, nella pratica anestetica, l'efedrina viene utilizzata per aumentare la pressione sanguigna, in particolare con l'anestesia spinale. Un ampio uso di efedrina si trova in miastenia grave, narcolessia, intossicazione da farmaci e sonniferi. L'effetto dei farmaci si osserva dopo 1 minuto e dura dopo un'iniezione di bolo da 5 a 10 minuti. La terapia inizia solitamente con una dose di 2,5-5 mg.

Methoksamine è usato in situazioni in cui è necessario eliminare rapidamente l'ipotensione, poiché è un vasocostrittore estremamente potente. È caratterizzato da una rapida insorgenza di azione (da 1 a 2 minuti), la durata dell'azione dopo somministrazione del bolo è di 5-8 minuti, la terapia di solito inizia con una dose di 0,2-0,5 mg.

L'iperstimolazione dei recettori alfa nei vasi sanguigni può portare a grave ipertensione, contro cui può svilupparsi un ictus emorragico. Particolarmente pericolosa è la combinazione di tachicardia e ipertensione, che può provocare attacchi di angina in pazienti con IHD e in pazienti con riserve funzionali ridotte di dispnea del miocardio ed edema polmonare.

Eccitanti recettori alfa, gli adrenomimetici aumentano la pressione intraoculare, quindi non possono essere utilizzati per il glaucoma.

L'uso di alte dosi di farmaci con azione alfa-stimolante per lungo tempo, così come piccole dosi di questi farmaci in pazienti con malattia vascolare periferica, può causare vasocostrizione e disturbi della circolazione periferica. La prima manifestazione di eccessiva vasocostrizione può essere la piloerzione ("pelle d'oca").

Quando si utilizzano adrenomimetici, la stimolazione dei recettori beta2 inibisce il rilascio di insulina dalle cellule pancreatiche, che può portare a iperglicemia. La stimolazione dei recettori alfa può essere accompagnata da un aumento del tono dello sfintere della vescica e un ritardo nelle urine.

La somministrazione extravascolare di adrenomimetici può portare alla necrosi e alla desquamazione della pelle.

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Meccanismo d'azione ed effetti farmacologici

Il meccanismo d'azione della maggior parte degli effetti farmacologici dei farmaci di questo gruppo è, come suggerisce il nome, la stimolazione di vari recettori adrenergici. L'effetto inotropo positivo del farmaco dovuto all'azione dei recettori beta-adrenergici del cuore, vasocostrizione è il risultato della stimolazione di alfa vascolare 1-adrenergici e vasodilatazione è causata da attivazione di entrambi i recettori alfa2- e beta2-adrenergici. Alcuni adrenostimulyatorov questo gruppo (dopamina e dopexamina) oltre a stimolare i recettori adrenergici e dopaminergici, portando a più vasodilatazione e un piccolo aumento della contrattilità cardiaca. Il nuovo farmaco fenolo è uno stimolatore selettivo dei recettori DA1. Ha un potente effetto selettivo sulle navi dei reni, causando un aumento del PC. La fenolopa ha un effetto inotropico positivo molto debole in combinazione con la vasodilatazione.

Gli adrenomimetici hanno un effetto pronunciato sulla muscolatura liscia degli organi interni. Stimolando i recettori beta2-adrenergici dei bronchi, rilassano la muscolatura liscia dei bronchi ed eliminano il broncospasmo. Tono e motilità del tratto gastrointestinale, l'utero sotto agonisti influenza ridotte (a causa della eccitazione di alfa e beta-adrenergici) sono sfinteri tonica (stimolazione di alfa-adrenergici). Agonisti hanno un effetto benefico sulla NRM, specialmente contro la stanchezza muscolare, che è associato ad un aumento delle perdite dai terminali presinaptici di arti, così come l'effetto diretto di agonisti sul muscolo.

Un effetto piuttosto significativo è esercitato dagli adrenomimetici sul metabolismo. Agonisti stimolano la glicogenolisi (verifica iperglicemia, acido lattico, e contenuto di ioni potassio aumenta nel sangue) e la lipolisi (l'incremento di acidi grassi liberi nel plasma). L'effetto glicogenolitico degli adrenomimetici è apparentemente associato a un effetto stimolante sui recettori beta2 delle cellule muscolari, il fegato e l'attivazione dell'enzima di membrana adenilato ciclasi. Quest'ultimo porta all'accumulo di cAMP, che catalizza la transizione del glicogeno al glucosio-1-fosfato. Questa proprietà di adrenomimetici, in particolare adrenalina, viene utilizzata nel trattamento del coma ipoglicemico o in caso di sovradosaggio di insulina.

Se esposto agli agonisti per CNS eccitazione predominano gli effetti - può sperimentare l'ansia, tremore, la stimolazione centro del vomito, ecc In generale, gli agonisti stimolano il metabolismo, aumentando il consumo di ossigeno ..

La gravità degli effetti degli adrenostimolanti è determinata dai seguenti fattori:

• concentrazione di farmaci nel plasma;
• sensibilità del recettore e sua capacità di legare l'agonista;
• condizioni per il trasporto di ioni calcio nella cellula.

Particolarmente importante è l'affinità dell'uno o dell'altro farmaco per uno specifico tipo di recettore. L'ultimo, in definitiva, a causa dell'effetto dei farmaci.

La gravità e la natura degli effetti di molti adrenostimolanti dipendono in larga misura dalla dose utilizzata, la sensibilità dei recettori adrenergici a diversi farmaci non è la stessa.

Ad esempio, a basse dosi (30 a 60 ng / kg / min) epinefrina agisce principalmente sui recettori beta in grandi dosi (90 ng / kg / min e oltre) predomina stimolazione alfa. Alla dose di 10-40 ng / kg / min di epinefrina fornisce lo stesso effetto emodinamico come dopamina alla dose di 2,5-5 mg / kg / min, mentre causando una tachicardia inferiori. A dosi elevate (60-240 ng / kg / min) agonisti possono causare aritmia, tachicardia, aumento della domanda di ossigeno del miocardio, e come conseguenza di ischemia miocardica.

La dopamina, come l'epinefrina, è un cardiotonico. Va notato che la forza agisce sui recettori alfa, dopamina adrenalina produce circa 2 volte, ma la forza della loro azione inotropi effetti comparabili. A dosi basse (2,5 ug / kg / min) di dopamina stimola vantaggiosamente i recettori dopaminergici, e in una dose di 5 mcg / kg / min attiva i recettori beta1 e alfa predominano mentre i suoi effetti inotropi positivi. Ad una dose di 7,5 μg / kg / min e superiore, predomina la stimolazione alfa, accompagnata dalla vasocostrizione. A dosi elevate (più di 10-5 g / kg / min) della dopamina provoca tachicardia abbastanza pronunciata, che ne limita l'utilizzo, in particolare in pazienti con CHD. È stato trovato che la dopamina causa tachicardia più pronunciata rispetto all'adrenalina in dosi che portano allo stesso effetto inotropico.

La dobutamina, a differenza dell'epinefrina dell'idopamina, si riferisce agli inoditori. Alla dose di 5 mcg / kg / min ha principalmente inotropo e vasodilatatori effetto, beta1 stimolante e recettori beta2-adrenergici e quasi nessun effetto sui recettori a-adrenergici. In una dose superiore a 5-7 mcg / kg / min, il farmaco inizia ad esercitare un effetto sui recettori e, a causa di ciò, aumenta il postcarico. A causa dell'effetto inotropico, la dobutamina non è inferiore all'adrenalina e supera la dopamina. Il principale vantaggio della dobutamina rispetto alla dopamina e all'epinefrina è che la dobutamina aumenta meno il consumo di ossigeno nel miocardio e aumenta di più il rilascio di ossigeno al miocardio. Questo è particolarmente importante se usato in pazienti con IHD.

A causa della forza dell'azione inotropa positiva, l'isoproterenolo dovrebbe essere messo al primo posto. Per ottenere solo un effetto inotropico, l'isoproterenolo viene utilizzato in una dose di 25-50 ng / kg / min. A grandi dosi, la droga ha un potente effetto cronotropico positivo e, grazie a questo effetto, aumenta ulteriormente la produttività del cuore.

La dopamina, una catecolamina sintetica, è strutturalmente simile alla dopamina e alla dobutamina. La sua somiglianza strutturale con i farmaci citati si riflette nelle sue proprietà farmacologiche: è come una combinazione di effetti di dopamina e dobutamina. Rispetto alla dopamina e alla dobutamina, la dopexamina ha proprietà inotropiche meno pronunciate. Le dosi ottimali di dopexamina, a cui i suoi effetti clinici sono espressi al massimo, vanno da 1 a 4 μg / kg / min.

L'adrenomimetica, il cui spettro d'azione ha un effetto stimolante beta, può abbreviare la conduzione atrioventricolare (AB) e quindi contribuire allo sviluppo delle tachiaritmie. Gli adrenomimetici con un effetto predominante sui recettori alfa-adrenergici sono in grado di aumentare il tono vascolare e possono essere utilizzati come vasopressori.

Farmacocinetica

La biodisponibilità degli adrenomimetici dipende in gran parte dalla via di somministrazione. Dopo l'ingestione, i farmaci non sono efficaci, perché non sono efficaci. Sono rapidamente esposti alla coniugazione e all'ossidazione nella mucosa gastrointestinale. Con n / k e / m la somministrazione di farmaci viene assorbita più pienamente, ma la velocità del loro assorbimento è determinata dalla presenza o assenza di effetto vasocostrittore, che ritarda questo processo. Entrando nel flusso sanguigno sistemico, gli adrenomimetici debolmente (10-25%) si legano alle glicoproteine a1-acido del plasma sanguigno. In dosi terapeutiche, gli adrenomimetici praticamente non penetrano nel BBB e non hanno effetti centrali.

Nella circolazione sanguigna sistemica, la maggior parte degli adrenomimetici viene metabolizzata da specifici enzimi MAO e catecolortometiltransferasi (COMT), che sono in varie quantità nel fegato, nei reni, nei polmoni e nel plasma sanguigno. Un'eccezione è l'isoproterenolo, che non è un substrato per MAO. Alcuni farmaci sono coniugati con acido solforico e glucuronico (dopamina, dopexamina, dobutamina). L'attività alta di COMT e MAO riguardo ad adrenomimetics determina la durata corta di azione di preparazioni di questo gruppo in qualsiasi strada di amministrazione. I metaboliti degli adrenomimetici non hanno attività farmacologica ad eccezione dei metaboliti dell'epinefrina. I suoi metaboliti hanno attività beta-adrenolitica, che, forse, spiega il rapido sviluppo del tachifilassi nell'adrenalina. Il secondo meccanismo di tachifilassi, stabilito relativamente recentemente, è il blocco dell'azione dei farmaci con proteina beta-arestin. Questo processo è innescato dal legame di adrenomimetici con i corrispondenti recettori. Gli adrenomimetici appaiono solo in piccole quantità nelle urine in forma invariata.

Tolleranza ed effetti collaterali

Lo spettro degli effetti collaterali degli adrenomimetici è dovuto alla loro eccessiva stimolazione dei corrispondenti recettori adrenergici.

Gli adrenomimetici non devono essere prescritti con grave ipertensione arteriosa (ad esempio con feocromocitoma), grave aterosclerosi, tachiaritmia, tireotossicosi. Gli adrenomimetici con azione prevalentemente vasocostrittiva non dovrebbero essere usati quando:

• Carenza di LV in un contesto di alta resistenza vascolare sistemica;
• Insufficienza della prostata sullo sfondo di aumento della resistenza polmonare;
• iperperfusione renale.

Quando si trattano con inibitori MAO, la dose di adrenomimetici deve essere ridotta più volte o non utilizzata affatto. Non è consigliabile combinare questi farmaci con alcuni anestetici comuni (alotano, ciclopropano). Non è possibile utilizzare l'adrenomimetica come terapia iniziale per lo shock ipovolemico. Se usare, allora solo in piccole dosi sullo sfondo di terapia volemica intensiva. Una delle controindicazioni è la presenza di eventuali ostacoli al riempimento ventricolare o svuotamento: tamponamento cardiaco, pericardite costrittiva, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, stenosi aortica.

Interazione

Gli anestetici inalatori alogenati aumentano la sensibilità del miocardio alle catecolamine, il che può portare ad aritmie cardiache potenzialmente letali.

Gli antidepressivi triciclici aumentano l'effetto ipertensivo della dobutamina, dell'epinefrina, della norepinefrina, riducono l'effetto ipertensivo della dopamina e dell'efedrina; l'effetto della fenilefrina può intensificarsi e attenuarsi.

Gli inibitori delle MAO moltiplicano l'azione della dopamina, dell'epinefrina, della norepinefrina e dell'efedrina, quindi il loro uso simultaneo dovrebbe essere evitato.

L'uso di adrenomimetici in ostetricia sullo sfondo dell'uso dell'ossitacina può causare grave ipertensione.

Il brethil e la guanethidine potenziano l'azione della dobutamina, dell'epinefrina, della norepinefrina e possono provocare lo sviluppo di aritmie cardiache o ipertensione.

È pericoloso combinare adrenomimetici (in particolare, adrenalina) con SG a causa dell'aumentato rischio di intossicazione.

Non è appropriato usare l'adrenomimetica con agenti ipoglicemizzanti, poiché l'effetto di quest'ultimo è indebolito.