Rituximab

Il rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico diretto contro l'antigene CD20 delle cellule B (rituximab, mabthera). Il rituximab è utilizzato dal 1997 per il trattamento dei linfomi non-Hodgkin a cellule B, così come di altri linfomi resistenti alla terapia standard.

I linfociti B sono cellule del sistema immunitario che partecipano allo sviluppo e al mantenimento dell'immunità adattativa. Si formano da cellule progenitrici emopoietiche nel midollo osseo durante tutta la vita di una persona. I linfociti B esprimono recettori di membrana, compresi quelli autoreattivi, e contribuiscono al mantenimento della tolleranza immunologica ai propri antigeni (autoantigeni). I difetti nella tolleranza dei linfociti B, che si manifestano, in particolare, nella disgregazione del repertorio dei linfociti B autoreattivi, portano alla sintesi di autoanticorpi. Tuttavia, l'importanza dei linfociti B nello sviluppo di malattie autoimmuni non si limita alla sintesi di autoanticorpi. È stato dimostrato che i linfociti B (come i linfociti T) partecipano alla regolazione della risposta immunitaria sia normalmente che in concomitanza con lo sviluppo di processi immunoinfiammatori. Pertanto, i linfociti B possono rappresentare promettenti "bersagli" terapeutici per l'artrite reumatoide e altre malattie reumatiche autoimmuni.

La scelta della molecola CD20 come bersaglio per gli anticorpi monoclonali è associata alle peculiarità del differenziamento delle cellule B. Nel processo di maturazione delle cellule staminali in plasmacellule, i linfociti B attraversano diverse fasi successive. Ogni fase del differenziamento delle cellule B è caratterizzata dalla presenza di specifiche molecole di membrana. L'espressione di CD20 si osserva sulla membrana dei linfociti B "precoci" e maturi (ma non delle cellule staminali), delle cellule pre-B "precoci", delle cellule dendritiche e delle plasmacellule, quindi la loro deplezione non "annulla" la rigenerazione del pool linfocitario B e non influenza la sintesi di anticorpi da parte delle plasmacellule. Inoltre, CD20 non viene rilasciato dalla membrana dei linfociti B ed è assente nella forma circolante (solubile), il che potrebbe potenzialmente interferire con l'interazione degli anticorpi anti-CD20 con le cellule B. Si ritiene che la capacità del rituximab di eliminare le cellule B sia mediata da diversi meccanismi, tra cui la citotossicità cellulare dipendente dal complemento e dagli anticorpi, nonché l'induzione dell'apoptosi.

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Indicazioni per l'uso e dosaggio

• Risposta inadeguata agli inibitori del TNF-a.
• Intolleranza agli inibitori del TNF-a.
• Risposta inadeguata ai farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD).

Regime posologico: 2 infusioni da 1000 mg (giorni 1 e 15); l'uso del farmaco alla dose di 500 mg è significativamente più efficace del placebo nei pazienti resistenti alla terapia con DMARD standard. Per ridurre la gravità delle reazioni all'infusione, si raccomanda la premedicazione prima della somministrazione di rituximab (somministrazione di 100 mg di metilprednisolone per via endovenosa e, se necessario, antistaminici e paracetamolo). Per potenziare l'effetto, si raccomanda la somministrazione concomitante di metotrexato. Se necessario, si ripete il trattamento dopo 24 settimane.

Secondo Edwards, che ha una vasta esperienza con l'uso a lungo termine del rituximab, le indicazioni per la somministrazione ripetuta del farmaco finora includono segni pronunciati di esacerbazione o un aumento della concentrazione di PCR del 50% rispetto al livello iniziale (nonché titoli di IgM RF), oltre a una maggiore intensità della rigidità mattutina e del dolore articolare.

Indicazioni per cicli ripetuti di terapia con rituximab:

• attività residua: DAS 28 maggiore di 3,2;
• riattivazione della malattia a bassa attività; aumento del DAS 28 a 3,2.

Meccanismo d'azione del rituximab

Nei pazienti con artrite reumatoide, la somministrazione di rituximab determina una deplezione pressoché completa (oltre il 97%) del pool di linfociti B (CD19) nel sangue entro pochi giorni. Questo effetto persiste nella stragrande maggioranza dei pazienti per almeno 6 mesi. Oltre a una riduzione del numero di linfociti B sinoviali, è stata osservata una riduzione dell'infiltrazione della membrana sinoviale da parte di linfociti T (CD3) e monociti/fibroblasti (CD68). Tuttavia, non è stata riscontrata una chiara relazione tra il numero di linfociti B e l'efficacia della terapia con rituximab. L'80% dei linfociti B resistenti al rituximab è CD27-positivo, un segno tipico dei linfociti B della memoria. La rigenerazione dei linfociti B CD27 è lenta e il numero di queste cellule non raggiunge il 50% del livello iniziale per più di 2 anni dopo l'infusione del farmaco. Cicli ripetuti di trattamento con rituximab determinano una progressiva riduzione del numero di linfociti B CD27. Poiché le concentrazioni di autoanticorpi "patogeni" (RF, peptide anti-ciclico citrullinato (anti-CCP) sono significativamente ridotte, si presume che il rituximab elimini le cellule B autoreattive coinvolte nello sviluppo del processo patologico nell'artrite reumatoide. L'efficacia del rituximab nell'artrite reumatoide è associata a un cambiamento significativo nella funzione dei monociti/macrofagi: una diminuzione della sintesi di TNF-α e un aumento della produzione di IL-10, che ha attività antinfiammatoria. L'efficacia del rituximab nell'artrite reumatoide è correlata a una diminuzione della concentrazione di marcatori biologici che riflettono la gravità delle reazioni autoimmuni e dell'infiammazione (titoli di RF e anti-CCP, IL-6, PCR, proteina amiloide sierica A, proteina legante il calcio S100 A8/9) e un aumento della concentrazione di marcatori del metabolismo osseo (propeptide N-terminale del procollagene di tipo 1 e osteocalcina).

Nella patogenesi del LES, la violazione dei meccanismi di soppressione della risposta autoimmune è di particolare importanza. Nel contesto del trattamento con rituximab, è stata valutata la variazione del numero di cellule T regolatrici CD4/CD25 e la loro funzione soppressoria, in grado di sopprimere la proliferazione dei linfociti autoreattivi. Il numero di cellule T regolatrici CD4/CD25 è aumentato significativamente e la loro attività soppressoria è aumentata al 30° e 90° giorno dopo il trattamento con rituximab. Con terapia inefficace con rituximab, il numero di cellule T regolatrici CD4/CD25 è leggermente aumentato, mentre la loro funzione è rimasta invariata. Un aumento del livello di BoxR3 (un marcatore specifico delle cellule T regolatrici) è stato osservato nei pazienti in remissione dopo il trattamento con rituximab. Lo sviluppo della remissione è stato accompagnato da una diminuzione dell'attivazione dei T-helper e dei titoli di ANF. Il raggiungimento della remissione parziale della nefrite lupica si è sviluppato sullo sfondo della soppressione dell'espressione cellulare di CD40L sui linfociti T CD4, dell'espressione di CD699 e dell'antigene HLA-DR. Nei pazienti con danno al SNC, è stata stabilita una correlazione tra l'insorgenza dell'effetto clinico del rituximab e la soppressione dell'espressione di CD40 e CD80, coinvolti nella costimolazione delle cellule T. Nel contesto del trattamento con rituximab, è stata osservata una riduzione dei livelli di anticorpi (anti-nucleosomi e anti-DNA), coinvolti nell'immunopatogenesi del LES.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici del rituximab (Cmax, AUC, T1/2, Tmax, clearance, volume di distribuzione allo stato stazionario) erano indipendenti dal fatto che il farmaco fosse somministrato da solo o in combinazione con ciclofosfamide o metotrexato.

Negli uomini il volume di distribuzione è maggiore rispetto alle donne e il farmaco viene eliminato più rapidamente.

Con rituximab 1000 mg x 2 è stata osservata una rapida, quasi completa deplezione delle cellule B (CD191). Nella maggior parte dei pazienti, la popolazione di cellule B ha iniziato a riprendersi 6 mesi dopo il trattamento con rituximab; solo in una piccola percentuale di pazienti la diminuzione del numero di cellule B periferiche si è protratta (2 anni dopo un singolo ciclo di trattamento, il numero di cellule B è rimasto basso). Non è stata stabilita alcuna relazione diretta tra il grado di deplezione del pool di cellule B e l'efficacia del trattamento o l'esacerbazione della malattia.

Artrite reumatoide e rituximab

I risultati dello studio sull'efficacia e sulla sicurezza del rituximab sono serviti come base per la registrazione del farmaco per il trattamento dell'artrite reumatoide negli Stati Uniti, nell'Europa occidentale e in Russia.

È stato dimostrato che il rituximab è efficace nell'artrite reumatoide grave resistente ai DMARD standard e agli inibitori del TNF-α, sia in monoterapia che in combinazione con metotrexato. L'efficacia della monoterapia è leggermente inferiore a quella della terapia di combinazione. Con la prescrizione di rituximab, il miglioramento clinico si osserva rapidamente (entro le prime 3 settimane di terapia), raggiungendo il massimo entro 16 settimane e permanendo per 6-12 mesi.

Secondo i dati radiografici, la terapia di combinazione con rituximab e metotrexato sopprime la progressione della distruzione articolare nei pazienti con risposta inadeguata ai DMARD standard e agli inibitori del TNF-α (secondo i criteri dell'American College of Rheumatology e della European League Against Rheumatism). Il rallentamento della distruzione articolare non dipende dall'effetto clinico.

I dati sulla relazione tra efficacia del rituximab e sieropositività per fattore reumatoide (RF) e anti-CCP sono contraddittori. Alcuni studi hanno dimostrato che il rituximab è ugualmente efficace sia nell'artrite reumatoide con fattore reumatoide sieropositivo che in quella con fattore reumatoide sieronegativo, mentre in altri l'effetto è stato osservato prevalentemente nei pazienti sieropositivi. Tuttavia, nei pazienti con fattore reumatoide sieronegativo e/o anti-CCP trattati con rituximab, l'efficacia del trattamento (risposta buona o moderata secondo i criteri della European League Against Rheumatism) è stata superiore rispetto al gruppo placebo.

L'efficacia di cicli ripetuti di rituximab nei pazienti che hanno "risposto" o "non risposto" al primo ciclo di terapia, così come i "fattori predittivi" di risposta al farmaco, richiedono ulteriori studi. Nella decisione di cicli ripetuti di terapia (in media dopo 6 mesi), è necessario concentrarsi sulla dinamica delle manifestazioni cliniche e di laboratorio della malattia. I dati sull'uso a lungo termine di rituximab (oltre 5 anni) indicano un'elevata efficacia di cicli ripetuti (5 o più) nell'80% dei pazienti.

Nei pazienti con inibitori del TNF-α inefficaci, il rituximab sopprime l'attività infiammatoria articolare in misura maggiore (riduzione del DAS28) rispetto alla sostituzione di un inibitore del TNF con un altro (p=0,01). L'efficacia del rituximab nell'artrite reumatoide è maggiore nei pazienti con una risposta inadeguata a un inibitore del TNF rispetto a diversi inibitori del TNF, pertanto è consigliabile una somministrazione precoce del rituximab.

Non esistono studi che esaminino l'efficacia del trattamento ripetuto con rituximab in pazienti con risposta nulla o insufficiente al primo ciclo di trattamento. La prescrizione di inibitori del TNF-α non è raccomandata se la terapia con rituximab è inefficace, poiché ciò è associato a un alto rischio di complicanze infettive, in particolare a causa della riduzione del livello di linfociti B nel sangue periferico.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al farmaco o alle proteine del topo.
• Infezioni acute gravi.
• Insufficienza cardiaca (IV FC NYHA).

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Effetti collaterali

Il trattamento con rituximab è ben tollerato e raramente provoca lo sviluppo di effetti collaterali che richiedono l'interruzione della terapia.

Un effetto collaterale comune sono le reazioni da infusione (30-35% dopo la prima infusione quando si utilizzano glucocorticosteroidi come premedicazione). La frequenza di questa complicanza è significativamente ridotta dall'utilizzo di una pompa per infusione e dalla somministrazione ripetuta del farmaco. L'intensità delle reazioni da infusione è moderata; solo a volte sono necessari interventi terapeutici aggiuntivi (prescrizione di antistaminici, broncodilatatori, GC). Reazioni gravi si sviluppano estremamente raramente e, di norma, non richiedono l'interruzione del trattamento. Poiché il rituximab è un anticorpo chimerico, la sua infusione porta alla sintesi di anticorpi antichimerici (circa il 10%). La produzione di anticorpi antichimerici può aumentare il rischio di reazioni allergiche e ridurre l'efficacia della deplezione del pool di cellule B.

Il rischio di complicanze infettive nei pazienti trattati con rituximab è risultato leggermente superiore rispetto ai pazienti trattati con placebo. Non è stato osservato alcun aumento del rischio di infezioni opportunistiche (inclusa la tubercolosi), riattivazione di infezioni virali o insorgenza di tumori.

L'analisi dei risultati dell'uso a lungo termine del rituximab (fino a 7 cicli ripetuti) indica l'elevata sicurezza della terapia con questo farmaco.

È stata osservata una riduzione dell'incidenza complessiva di eventi avversi e reazioni infusionali. Sebbene l'incidenza di complicanze infettive sia leggermente aumentata (in una certa misura correlata alla riduzione della concentrazione di immunoglobuline IgG e IgM), l'incidenza di infezioni gravi non è aumentata.

La sicurezza del rituximab nei pazienti con artrite reumatoide portatori dei virus dell'epatite B e C non è nota. Il rituximab è stato utilizzato con successo nei portatori del virus dell'epatite C, ovvero pazienti con linfoma senza profilassi antivirale e pazienti con epatite B trattati con lamivudina. Tuttavia, è stata segnalata epatite fulminante in pazienti con epatite B trattati con rituximab. Non è stato osservato alcun aumento del rischio di complicanze infettive nei pazienti con linfomi infetti da HIV. La vaccinazione è meno efficace nei pazienti trattati con rituximab, pertanto deve essere somministrata prima della prescrizione del farmaco.

Valutazione dell'efficacia del trattamento

L'efficacia del trattamento viene valutata utilizzando criteri standardizzati (indice DAS). Il trattamento è considerato efficace quando il DAS 28 diminuisce di oltre 1,2 rispetto al valore iniziale e raggiunge un valore inferiore a 3,2.

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Lupus eritematoso sistemico

Ad oggi, il rituximab è stato utilizzato in più di 200 pazienti con LES (sia adulti che bambini). La stragrande maggioranza dei pazienti aveva un decorso grave della malattia (metà aveva nefrite lupica proliferativa), refrattario alla terapia standard. Circa la metà dei pazienti ha ricevuto rituximab secondo il protocollo sviluppato per il trattamento dei linfomi (4 infusioni e una settimana alla dose di 375 mg/m2 ⁾, al 30% dei pazienti è stato prescritto rituximab in combinazione con ciclofosfamide. La durata dell'osservazione variava da 3 a 46 (in media 12) mesi. Oltre l'80% dei pazienti trattati con rituximab ha mostrato una significativa diminuzione dell'attività di malattia. Secondo biopsie ripetute, un anno dopo la terapia con rituximab, è stata notata una dinamica positiva delle alterazioni morfologiche nei glomeruli del rene. Oltre alla soppressione dell'attività della nefrite lupica, è stata osservata una dinamica positiva delle manifestazioni extrarenali del LES (lesioni cutanee e del SNC, artrite, trombocitopenia, anemia emolitica). Il rituximab è stato utilizzato per indicazioni vitali in pazienti con gravi lesioni del SNC (perdita di coscienza, convulsioni, disorientamento, atassia, neuropatia sensoriale) e con crisi citopenica (anemia, trombocitopenia, leucopenia). In tutti i casi, la somministrazione di rituximab ha portato a un rapido miglioramento, che si è manifestato entro pochi giorni dall'inizio del trattamento. Un aumento della dinamica positiva, che si è trasformato in un miglioramento stabile, è stato osservato per 6-7 mesi.

Tutti i pazienti sono riusciti a ridurre significativamente la dose di prednisolone durante questo periodo. Il rituximab è efficace anche nella sindrome da deficit di attenzione e iperattività (APS) catastrofica.

Tutto ciò indica le prospettive dell'uso del rituximab nello sviluppo di condizioni critiche di LES che minacciano la vita dei pazienti.

Cicli ripetuti di trattamento con rituximab (7 pazienti - 18 cicli in totale, 3 cicli per paziente in media) sono altamente efficaci nel mantenere la remissione per 6-12 mesi.

Miopatie infiammatorie idiopatiche

Il trattamento della polimiosite e della dermatomiosite è in gran parte empirico e di solito consiste in una combinazione di GC e immunosoppressori. Per molti pazienti, questa terapia non è sufficientemente efficace, quindi l'uso del rituximab nella polimiosite infettiva (IMM) è di indubbio interesse. Uno studio sull'efficacia del rituximab è stato condotto su sette pazienti con dermatomiosite (sei dei quali erano resistenti a diversi farmaci immunosoppressori). I pazienti hanno ricevuto un'infusione di rituximab a settimana per un mese senza ulteriore trattamento con questo farmaco. L'osservazione è stata condotta per 1 anno. Di conseguenza, tutti i pazienti hanno mostrato un miglioramento clinico e di laboratorio. L'effetto massimo è stato raggiunto 12 settimane dopo la prima iniezione ed è risultato correlato a una diminuzione delle cellule B CD20. Successivamente, quattro pazienti hanno sviluppato una riacutizzazione della malattia (prima della fine delle 52 settimane di osservazione), che ha coinciso con un aumento del numero di cellule B CD20 nel sangue. È stata osservata una diminuzione di manifestazioni della malattia come rash cutaneo, alopecia e un aumento della capacità vitale forzata. Il farmaco è stato ben tollerato. Altri autori hanno utilizzato rituximab (2 infusioni da 1000 mg due volte a intervallo di 14 giorni) in tre pazienti con dermatomiosite refrattaria. Durante il trattamento, sono stati osservati la normalizzazione della CPK (in media dopo 4,6 mesi) e un aumento della forza muscolare; come risultato della terapia, è stato possibile ridurre la dose di glucocorticosteroidi e metotrexato. Secondo le osservazioni cliniche, il rituximab è stato utilizzato con successo in pazienti con sindrome da antisintetasi e fibrosi polmonare interstiziale. Durante il trattamento con rituximab (375 mg/m2 ^, quattro iniezioni al mese), è stato osservato un miglioramento della capacità di diffusione polmonare (4 mesi dopo l'inizio del trattamento), che ha permesso di ridurre la dose di glucocorticosteroidi.

Vasculite sistemica

Attualmente sono stati condotti tre studi prospettici pilota (per un totale di 28 pazienti) e quattro osservazioni retrospettive (35 pazienti), che indicano l'efficacia del rituximab nella vasculite sistemica associata ad anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA). L'efficacia del rituximab è elevata e raggiunge il 90%. La remissione completa è stata raggiunta nell'83% dei pazienti, mantenuta in assenza di terapia o in concomitanza con l'assunzione di piccole dosi di glucocorticoidi. In 14 pazienti si è sviluppata una riacutizzazione (dopo 9-21 mesi), interrotta con successo dalla somministrazione ripetuta di rituximab. Il trattamento con rituximab è stato effettuato sia in concomitanza con terapia citotossica sia in monoterapia (in combinazione con piccole dosi di glucocorticoidi). Va sottolineato che una potenziale limitazione all'uso del rituximab in monoterapia è lo sviluppo di una risposta clinica completa 3 mesi dopo il completamento del trattamento, inaccettabile per i pazienti con rapida progressione del danno d'organo interno.

Sindrome di Sjogren

I risultati preliminari degli studi sull'uso del rituximab nelle manifestazioni precoci della sindrome di Sjögren primaria e della sindrome di Sjögren associata a linfoma MALT (tessuto linfoide associato alle mucose) (un totale di 37 pazienti) indicano un'elevata efficacia del farmaco contro le manifestazioni sistemiche della malattia. È stata inoltre osservata una riduzione soggettiva dei sintomi di secchezza e un miglioramento della funzionalità delle ghiandole salivari. Questi dati ci hanno permesso di formulare indicazioni per l'uso del rituximab nella sindrome di Sjögren. Queste includono artrite, neuropatia periferica, glomerulonefrite, vasculite crioglobulinemica, sclerite refrattaria, citopenia grave e linfomi a cellule B. È opportuno notare che nei pazienti con sindrome di Sjögren la frequenza delle reazioni all'infusione (associate alla sintesi di anticorpi antichimerici) è maggiore rispetto ad altre patologie. Nella sindrome di Sjogren, il rituximab è preferibilmente prescritto non in monoterapia, ma in combinazione con glucocorticosteroidi e altri farmaci immunosoppressori.

Pertanto, il rituximab è un farmaco efficace e relativamente sicuro per il trattamento dell'artrite reumatoide e di altre gravi malattie reumatiche autoimmuni; la sua introduzione nella pratica clinica può essere a pieno titolo considerata una conquista importante in reumatologia all'inizio del XXI secolo. Attualmente, il ruolo del rituximab nel trattamento dell'artrite reumatoide sta appena iniziando a essere studiato. Nel prossimo futuro, sarà necessario ottimizzare le strategie terapeutiche (per determinare la dose minima efficace, il tempo ottimale per cicli ripetuti, la possibilità di una terapia di combinazione con altri DMARD e agenti biologici), determinare i "fattori predittivi" di efficacia e resistenza alla terapia (inclusa l'inefficacia secondaria), valutare la possibilità di utilizzare il rituximab nelle fasi iniziali dell'artrite reumatoide e come primo farmaco biologico. Non esiste una risposta completa alle domande sul rischio di sviluppare effetti collaterali (complicanze infettive, neoplasie maligne, ecc.) sullo sfondo della deplezione a lungo termine del pool di cellule B, sulla strategia vaccinale ottimale, sull'uso sicuro del rituximab in combinazione con altri agenti biologici, sulla possibilità di usare il rituximab nelle donne durante la gravidanza e l'allattamento, nonché nei pazienti con una storia di neoplasie maligne.