Rituximab

Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico dell'antigene CD20 delle cellule B (rituximab, MabThera). Rituximab è stato usato dal 1997 per trattare i linfomi non Hodgkin delle cellule B e altri linfomi resistenti alla terapia standard.

Linfociti B delle cellule del sistema immunitario coinvolte nello sviluppo e nel mantenimento di immunità adattativa, sono formati da cellule precursori ematopoietiche del midollo osseo per tutta la vita di una persona. I linfociti B esprimono i recettori di membrana, incluso autoreattivo, e sono coinvolti nel mantenimento della tolleranza immunologica ai propri antigeni (autoantigeni). Difetti nella tolleranza delle cellule B, manifestati, in particolare, nella violazione del repertorio di cellule B autoreattive, portano alla sintesi di autoanticorpi. Tuttavia, l'importanza delle cellule B nello sviluppo delle malattie autoimmuni non è limitata alla sintesi di autoanticorpi. Si è stabilito che le cellule B e le cellule T () coinvolti e regolazione della risposta immunitaria come normale, e sullo sfondo dei processi immunologici, di conseguenza, le cellule B può essere promettenti "target" terapeutico nell'artrite reumatoide e altre malattie reumatiche autoimmuni .

La scelta della molecola CD20 come bersaglio per gli anticorpi monoclonali è legata alle peculiarità della differenziazione delle cellule B. Durante la maturazione delle cellule staminali nelle plasmacellule, i linfociti B subiscono diverse fasi successive. Per ogni stadio di differenziazione delle cellule B, la presenza di alcune molecole di membrana è caratteristica. Espressione CD20 è stata osservata sulla membrana di "anticipo" e linfociti B maturi (ma non stelo), "early" pre-B, cellule dendritiche e plasma, così loro esaurimento non è "cancellare" la rigenerazione del pool di linfociti B e non influenza la sintesi di anticorpi plasmatici Milken. Inoltre, SB20 non viene rilasciato dalla membrana dei linfociti B è assente in forma (solubile), che potrebbe essere potenzialmente interferisce con l'interazione di anti-CD20-anticorpi circolanti B cellule. Si ritiene che la capacità di Rituximab per eliminare le cellule B viene attuato mediante vari meccanismi, tra complementare ed anticorpo-dipendente citotossicità cellulare e induzione dell'apoptosi.

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Indicazioni per l'uso e il dosaggio

• Risposta inadeguata agli inibitori del TNF-a.
• Intolleranza agli inibitori del TNF-a.
• Risposta inadeguata al BPD.

Regime di dosaggio: 2 infusioni da 1000 mg (giorni 1 e 15), l'applicazione del farmaco alla dose di 500 mg è anche significativamente più efficace del placebo in pazienti resistenti alla terapia con BPVP standard. Per ridurre la gravità delle reazioni all'infusione prima dell'introduzione di rituximab, si raccomanda la premedicazione (somministrazione di 100 mg di metilprednisolone per via endovenosa e, se necessario, di antistaminici e paracetamolo). Per migliorare l'effetto, si raccomanda di prescrivere contemporaneamente metotrexato. Se necessario, viene eseguito un secondo ciclo di trattamento dopo 24 settimane.

Secondo Edwards, avendo una vasta esperienza uso prolungato di Rituximab, mentre indicazioni per la reintroduzione del farmaco sono segni pronunciati di concentrazione acuta o maggiore di CRP del 50% rispetto al basale (RF e titoli IgM) più l'aumento dell'intensità della rigidità mattutina e dolore alle articolazioni.

Indicazioni per cicli ripetuti di terapia con rituximab:

• attività residua: DAS 28 è maggiore di 3,2;
• riattivazione della malattia a bassa attività; Aumentare DAS 28 a 3.2.

Meccanismo d'azione di rituximab

Nei pazienti con artrite reumatoide somministrazione di rituximab porta alla quasi totale (oltre il 97%), l'esaurimento del pool di cellule B (CD19) nel sangue per diversi giorni. Questo effetto persiste nella stragrande maggioranza dei pazienti per almeno 6 mesi. Insieme con la diminuzione del numero di cellule sinoviali La diminuzione infiltrazione di cellule T di membrane sinoviali (SDZ) e monociti / fibroblasti (CD68) osservata. In questo caso una chiara correlazione tra il numero di cellule B e l'efficacia di Rituximab non è stabilito. L'80% delle cellule resistenti al rituximab B è CD27-positivo, che è caratteristico delle cellule B di memoria. Rigenerazione CD27 dei linfociti B è lento, il numero di queste cellule non raggiunge la linea di base del 50% per più di 2 anni dopo l'infusione del farmaco. I cicli ripetuti di trattamento con rituximab portano ad una progressiva diminuzione del numero di cellule CD27 B. Come la concentrazione di "patogeni" aytoantitel (RF antigene ciclico tsitrullinovomu peptide (anti-CCP) significativamente ridotto suggeriscono che Rituximab esaurisce autorektivnye B-cellule coinvolte nello sviluppo del processo patologico in artrite reumatoide. Rituximab efficacia nella artrite reumatoide è associata con una significativa funzione di cambio monociti / macrofagi :. Sintesi diminuzione TNF-alfa e un aumento della produzione di IL-10, che ha attività anti-infiammatoria L'efficacia di rituximab in pazienti con artrite reumatoide e correla con una diminuzione della concentrazione di marcatori biologici, che riflettono la gravità delle reazioni autoimmuni e infiammazione (titoli di RF e anti-CCP, IL-6, CRP, siero amiloide proteina A, calcio proteina legante S100 A8 / 9), e concentrazioni crescenti di marcatori del metabolismo osseo ( Propeptide N-terminale prokollagen tipo 1 e osteocalcina).

Nella patogenesi del LES, la rottura dei meccanismi di soppressione della risposta autoimmune è di particolare importanza. Il trattamento con rituximab è stata valutata variazione del numero di cellule CD4 / CD25-regolamentazione T e funzione soppressore in grado di sopprimere la proliferazione dei linfociti autoreattivi. Il numero di cellule regolatorie CD4 / CD25 T è aumentato significativamente e l'attività soppressore è aumentata al 30 ° e al 90 ° giorno dopo il trattamento con rituximab. Con la terapia inefficace con rituximab, la quantità di cellule T regolatorie T CD4 / CD25 è aumentata in modo insignificante e la loro funzione è rimasta invariata. È stato notato un aumento del livello di BohRZ (un marcatore specifico di cellule T regolatorie) in pazienti in remissione dopo il trattamento con rituximab. Lo sviluppo della remissione è stato accompagnato da una diminuzione nell'attivazione di T-helper e titoli ANF. Il raggiungimento della parziale remissione della nefrite lupica si è sviluppato sullo sfondo della soppressione dell'espressione cellulare di CD40L sui linfociti T CD4, espressione di CD699 e HLA-DR. Nei pazienti con lesione del SNC, è stata stabilita una correlazione tra l'inizio dell'effetto clinico del rituximab e la soppressione dell'espressione di CD40 e CD80 coinvolti nella stimolazione delle cellule T. Sullo sfondo del trattamento con rituximab, si nota una diminuzione dei livelli di anticorpi (a nucleosomi e DNA) che partecipano all'immunopatogenesi di SLE.

Farmacocinetica

Parametri farmacocinetici rituximab (Cmax, AUC, T1 / 2, Tmax, clearance, il volume di distribuzione allo stato stazionario) non dipendono da come il farmaco viene somministrato da solo o in combinazione con ciclofosfamide o metotressato.

Negli uomini rispetto alle donne, la distribuzione è maggiore e il farmaco viene espulso più rapidamente.

Sullo sfondo della somministrazione di rituximab alla dose di 1000 mg x 2, è stata osservata una scomparsa rapida e quasi completa delle cellule B (CD191). Nella maggior parte dei pazienti, dopo il mio trattamento con rituximab, la popolazione delle cellule B ha iniziato a riprendersi dopo 6 mesi; la riduzione del numero di cellule B periferiche ha assunto un carattere protratto solo in una piccola parte dei pazienti (2 anni dopo un singolo ciclo di trattamento il numero di cellule B è rimasto basso). Non esiste una relazione diretta tra il grado di esaurimento del pool di cellule B e l'efficacia del trattamento o esacerbazione della malattia.

Artrite reumatoide e rituximab

I risultati di uno studio sull'efficacia e sulla sicurezza del rituximab sono serviti come base per la registrazione di un farmaco per il trattamento dell'artrite reumatoide negli Stati Uniti, nell'Europa occidentale e in Russia.

È stato dimostrato che il rituximab è efficace nell'artrite reumatoide grave, sia in monoterapia sia in combinazione con metotrexato, che è resistente alle HDL standard e agli inibitori del TNF-a. L'efficacia della monoterapia è leggermente inferiore a quella della terapia combinata. Con la nomina di rituximab, il miglioramento clinico è rapidamente diverso (entro le prime 3 settimane dopo il corso della terapia), raggiungendo un massimo e per 16 settimane e una durata di 6-12 mesi.

Da dati di raggi X, la terapia di combinazione con Rituximab e metotrexato inibisce la progressione della distruzione articolare in pazienti con risposta inadeguata a DMARD e inibitori del TNF-alfa standard (secondo i criteri dell'American College of Rheumatology e la Lega Europea Antireumatico). Rallentare la distruzione delle articolazioni non dipende dall'effetto clinico.

I dati sulla relazione tra l'efficacia del rituximab e la sieropositività nella RF, così come gli anti-CCP sono contraddittori. Alcuni studi hanno dimostrato che il rituximab è ugualmente efficace sia nella sieropositività che in sieronegativa per l'artrite reumatoide nella Federazione Russa, mentre in altri l'effetto è stato osservato prevalentemente nei pazienti sieropositivi. Tuttavia, nei pazienti sieronegativi con RF e / o anti-CCP che hanno ricevuto rituximab, l'efficacia del trattamento (risposta buona o moderata secondo i criteri della European Antirheumatic League) è stata maggiore rispetto al gruppo che ha ricevuto il placebo.

L'efficacia dei cicli ripetuti di rituximab in pazienti che hanno "risposto" o "non hanno risposto" al primo ciclo di terapia, così come i "predittori" della risposta al farmaco richiedono ulteriori studi. Al momento di decidere sulla domanda di cicli ripetuti di terapia (una media di 6 mesi), è necessario concentrarsi sulla dinamica delle manifestazioni cliniche e di laboratorio della malattia. I dati sull'uso a lungo termine di rituximab (più di 5 anni) indicano un'alta efficacia dei cicli ripetuti (5 e più) nell'80% dei pazienti

Nei pazienti con inibitori del TNF inefficaci, il rituximab ha maggiori probabilità di sopprimere l'infiammazione articolare (diminuzione del DAS28) rispetto alla sostituzione di un inibitore del TNF con un altro (p = 0,01). L'efficacia di rituximab nell'artrite reumatoide è maggiore nei pazienti con una risposta inadeguata a un singolo inibitore del TNF rispetto a diversi inibitori del TNF, pertanto è consigliabile la precedente somministrazione di rituximab.

Gli studi che hanno esaminato l'efficacia del ciclo ripetuto di rituximab in pazienti con risposta assente o insufficiente al primo ciclo di trattamento non sono stati condotti. Non è raccomandato prescrivere gli inibitori del TNF-α se la terapia con rituximab è inefficace, poiché questo è associato ad un alto rischio di complicazioni infettive, specialmente quando il livello delle cellule B nel sangue periferico diminuisce.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al farmaco o alle proteine del topo.
• Infezioni acute acute.
• Insufficienza cardiaca (IV NYHA).

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Effetti collaterali

Il trattamento con rituximab è ben tollerato e raramente porta allo sviluppo di effetti collaterali che richiedono l'interruzione della terapia.

Un effetto collaterale comune è rappresentato dalle reazioni all'infusione (30-35% dopo la prima infusione con glucocorticosteroidi come premedicazione). La frequenza di questa complicanza è significativamente ridotta quando si utilizza l'infusomat e la somministrazione ripetuta del farmaco. L'intensità delle reazioni all'infusione è moderata, solo a volte sono necessari ulteriori interventi terapeutici (prescrizione di antistaminici, broncodilatatori, GK). Le reazioni gravi si sviluppano estremamente raramente e, di regola, non richiedono l'interruzione del trattamento. Poiché il rituximab è un anticorpo chimerico, la sua infusione determina la sintesi di anticorpi anti-chimerici (circa il 10%). La produzione di anticorpi anti-chimerici può aumentare il rischio di reazioni allergiche e ridurre l'efficacia dell'esaurimento del pool di cellule B.

Il rischio di complicazioni infettive nei pazienti che ricevono rituximab è leggermente superiore a quello dei pazienti che ricevono placebo. Il rischio aumentato di infezioni opportunistiche (compresa la tubercolosi), la riattivazione delle infezioni virali e l'insorgenza del cancro non sono stati notati.

L'analisi dei risultati dell'uso a lungo termine di rituximab (fino a 7 cicli ripetuti) indica un'elevata sicurezza della terapia con questo farmaco.

C'è stata una riduzione dell'incidenza complessiva degli effetti collaterali e delle reazioni all'infusione. Sebbene la frequenza delle complicanze infettive sia leggermente aumentata (correlata ad un certo grado con una diminuzione della concentrazione di immunoglobuline IgG e IgM), l'incidenza di infezioni gravi non è aumentata.

La sicurezza di rituximab in pazienti con artrite reumatoide di virus dell'epatite B e C non è nota. Il rituximab è stato usato con successo nei portatori del virus dell'epatite C - pazienti con linfoma senza profilassi antivirale ed epatite B contro lamivudina. Tuttavia, i portatori dell'epatite B che hanno ricevuto rituximab hanno descritto lo sviluppo di epatite fulminante. Non vi è stato alcun aumento del rischio di complicazioni infettive nei pazienti con infezione da HIV con linfoma. Nei pazienti che ricevono rituximab, l'efficacia della vaccinazione è inferiore, quindi deve essere eseguita prima della somministrazione di rituximab.

Valutazione dell'efficacia del trattamento

L'efficacia del trattamento è valutata utilizzando criteri standardizzati (indice DAS). Il trattamento è considerato efficace con una diminuzione del DAS 28 superiore a 1,2 rispetto al basale e un DAS 28 inferiore a 3,2.

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Lupus eritematoso sistemico

Fino ad oggi, il rituximab è stato utilizzato in più di 200 pazienti con LES (adulti e bambini). La stragrande maggioranza dei pazienti era grave decorso della malattia (la metà - proliferativa nefrite lupica), refrattari alla terapia standard. Circa la metà dei pazienti ha ricevuto Rituximab per un protocollo sviluppato per il trattamento dei linfomi (4 settimane infusione e di 375 mg / m ² ), il 30% dei pazienti trattati con Rituximab in combinazione con ciclofosfamide. La durata dell'osservazione variava da 3 a 46 (media 12 mesi). Oltre l'80% dei pazienti trattati con rituximab ha mostrato una significativa diminuzione dell'attività della malattia. Secondo biopsie ripetute, un anno dopo la terapia rituksimibom osservato dinamica positiva di alterazioni morfologiche glomeruli renali. Insieme con la soppressione dell'attività di nefrite lupica notato dinamiche positive di manifestazioni extrarenali di SLE (lesioni della pelle e del sistema nervoso centrale, l'artrite, trombocitopenia, anemia emolitica) Rituximab viene utilizzato per motivi di salute nei pazienti con gravi lesioni del sistema nervoso centrale (perdita di coscienza, convulsioni, disorientamento, atassia, neuropatia sensoriale) e con crisi tsitopenichesky (anemia, trombocitopenia, leucopenia). In tutti i casi, la nomina di rituximab ha portato ad un rapido miglioramento, sport per un paio di giorni dall'inizio del trattamento. La crescita della dinamica positiva, passando in un progressivo miglioramento è stato osservato entro 6-7 mesi.

Tutti i pazienti durante questo periodo di tempo sono riusciti a ridurre significativamente la dose di prednisolone. Rituximab è anche efficace nella APS catastrofica.

Tutto ciò testimonia le prospettive dell'uso di rituximab nello sviluppo di stati critici di SLE che minacciano la vita dei pazienti.

I cicli ripetuti di trattamento con rituximab sono altamente efficaci (7 pazienti - per un totale di 18 corsi, in media 3 corsi per paziente) per mantenere una remissione da 6 a 12 mesi.

Miopatie infiammatorie idiopatiche

Il trattamento della polimiosite e della dermatomiosite è più empirico e di solito consiste in una combinazione di HA e immunosoppressori. Per molti pazienti questa terapia non è abbastanza efficace, pertanto l'uso del rituximab in IWM è di indubbio interesse. È stato condotto uno studio sull'efficacia del rituximab in sette pazienti con dermatomiosite (sei di questi erano resistenti a un numero di farmaci immunosoppressivi). I pazienti hanno ricevuto una infusione di rituximab a settimana per un mese senza ulteriore trattamento con questo farmaco. L'osservazione è stata effettuata per 1 anno. Di conseguenza, in tutti i pazienti è stato osservato un miglioramento clinico e di laboratorio. L'effetto massimo è stato raggiunto 12 settimane dopo la prima iniezione e correlato con una diminuzione delle cellule CD20 B. Più tardi, quattro pazienti hanno sviluppato una esacerbazione della malattia (prima della fine dell'osservazione di 52 settimane), che ha coinciso con un aumento del numero di cellule B CD20 nel sangue. È stata notata una diminuzione di tali manifestazioni della malattia come eruzione cutanea, alopecia, aumento della capacità vitale forzata dei polmoni. La tollerabilità del farmaco era buona. Altri autori hanno utilizzato rituximab (2 infusioni da 1000 mg due volte ogni 14 giorni) in tre pazienti con dermatomiosite refrattaria. Sullo sfondo del trattamento, è stata osservata la normalizzazione della CK (in media 4,6 mesi), un aumento della forza muscolare; come risultato della terapia, è stato possibile ridurre la dose di HA e metotrexato. Secondo i dati clinici, il rituximab è stato usato con successo in pazienti con sindrome di antisintesi, con fibrosi polmonare interstiziale. Il trattamento con Rituximab (375 mg / m ², quattro iniezioni al mese) marcato miglioramento della capacità di diffusione polmonare (dopo 4 mesi di trattamento), riducendo così glucocorticosteroidi dose.

Vasculite sistemica

Attualmente abbiamo condotto tre studio pilota prospettico (un totale di 28 pazienti) e quattro retrospettiva di follow-up (35 pazienti), prove di efficacia del rituximab in vasculite sistemica associata con citoplasma anti-neutrofili (ANCA). L'efficacia del rituximab è elevata e raggiunge il 90%. Nell'83% dei pazienti è stata raggiunta la remissione completa, che è stata preservata in assenza di terapia o sullo sfondo di assunzione di piccole dosi di glucocorticosteroidi. In 14 pazienti è stata sviluppata una esacerbazione (9-21 mesi), soppressa con successo dalla somministrazione ripetuta di rituximab. Il trattamento con rituximab è stato eseguito sia sullo sfondo della terapia citotossica, sia sotto forma di monoterapia (in combinazione con piccole dosi di glucocorticosteroidi). Va sottolineato che un potenziale limitazione di sviluppo Rituximab monoterapia risposta clinica completa dopo 3 mesi dopo la fine del trattamento, che è inaccettabile per pazienti con rapida progressione di organi interni.

Sindrome di Sjogren

I risultati preliminari di studi sull'uso di Rituximab nelle prime manifestazioni della sindrome di Sjögren primaria e la sindrome di Sjogren associato al MALT (mucosa-tessuto linfoide associato) -limfomoy (in totale 37 pazienti), mostrano elevata efficacia farmaco contro manifestazioni sistemiche della malattia. C'era anche una marcata riduzione dei sintomi di secchezza e miglioramento della funzione della ghiandola salivare. Questi dati hanno permesso di formulare un'indicazione per la nomina di rituximab nella sindrome di Sjogren. Questi includono l'artrite, neuropatia periferica, glomerulonefrite, vasculite krioglobulinemicheskny, sclerite refrattario, citopenia pesante, linfomi a cellule B. Va notato che nei pazienti con sindrome di Sjogren, la frequenza delle reazioni all'infusione (associata alla sintesi di anticorpi anti-chimerici) è maggiore che in altre malattie. Nella sindrome di Sjogren, il rituximab è preferito non come monoterapia, ma in combinazione con glucocorticosteroidi e altri farmaci immunosoppressori.

Così, il rituximab è efficace e relativamente sicuro farmaco per il trattamento dell'artrite reumatoide e di altre malattie reumatiche autoimmuni gravi, la sua introduzione nella pratica clinica può veramente essere considerato un risultato importante di Reumatologia inizi del XXI secolo. Attualmente, inizia solo lo studio del luogo rituximab nel trattamento dell'artrite reumatoide. Nel prossimo futuro, è necessario ottimizzare la strategia di trattamento (per determinare la dose efficace minima, il tempo ottimale per cicli ripetuti, la possibilità della terapia di combinazione con altri DMARDs e agenti biologici), per determinare il "predittori" di efficienza e resistenza alla terapia (compresa fallimento secondario), la possibilità di utilizzare Rituximab con artrite reumatoide precoce e come prima preparazione biologica. Non esiste una risposta completa alle domande circa il rischio di effetti collaterali (complicanze infettive, tumori maligni, e altri.) Da esaurimento lunghezza negativo del pool di cellule B, le strategie di vaccinazione ottimali per un utilizzo sicuro rituksimba in combinazione con altri agenti biologici, la possibilità di utilizzare rituximab nelle donne durante la gravidanza e l'allattamento, così come nei pazienti con storia di cancro.