Selezione del donatore e chirurgia del trapianto di fegato

Il processo di selezione dei donatori per il trapianto di fegato è standardizzato. Tuttavia, i criteri per definire un fegato "buono" o "cattivo" variano da clinica a clinica. La crescente necessità di trapianto di fegato ha portato all'utilizzo di organi donati che in precedenza potevano essere considerati non idonei. Tuttavia, non si è registrato un aumento significativo dei fallimenti dovuti alla scarsa funzionalità del trapianto.

Il consenso informato viene fornito dai familiari del donatore. L'età del donatore può variare da 2 mesi a 55 anni. Un donatore di fegato è una persona che ha subito un trauma cranico, che ha causato la morte cerebrale.

Mantenere un'adeguata funzionalità cardiovascolare ed eseguire la ventilazione artificiale dei polmoni per garantire la funzione respiratoria. Il trapianto di fegato e di altri organi vitali da donatori con cuore contratto riduce al minimo l'ischemia, che si verifica a temperatura corporea normale e influisce significativamente sull'esito del trapianto.

Il donatore non deve avere altre patologie, tra cui diabete e obesità. L'esame istologico deve escludere alterazioni grasse nel fegato. Il donatore non deve presentare periodi prolungati di ipotensione arteriosa, ipossia o arresto cardiaco.

Il trapianto di fegato senza considerare il gruppo sanguigno AB0 può provocare una grave reazione di rigetto. Un fegato di questo tipo può essere utilizzato in caso di estrema necessità in situazioni di emergenza.

Più difficile è la selezione del donatore in base al sistema HLA. È stato dimostrato che l'incompatibilità dei singoli antigeni HLA di classe II offre vantaggi, soprattutto nella prevenzione dello sviluppo della sindrome del dotto biliare evanescente.

Il donatore viene sottoposto al test per la ricerca dei marcatori dell'epatite virale B e C, degli anticorpi contro il CMV e l'HIV.

I dettagli dell'intervento chirurgico per donatore e ricevente sono discussi in numerosi articoli. Dopo l'isolamento del fegato, questo viene raffreddato iniettando la soluzione di Ringer attraverso la vena splenica e 1000 ml della soluzione dell'Università del Wisconsin attraverso l'aorta e la vena porta. Una cannula inserita nell'estremità distale della vena cava inferiore garantisce il deflusso venoso. Dopo l'escissione, il fegato raffreddato viene ulteriormente lavato attraverso l'arteria epatica e la vena porta con 1000 ml della soluzione dell'Università del Wisconsin e conservato in questa soluzione in un sacchetto di plastica con ghiaccio in un frigorifero portatile. Questa procedura standard ha aumentato il tempo di conservazione del fegato del donatore a 11-20 ore, rendendo l'intervento chirurgico per ricevente "semi-pianificato" e realizzabile in un momento più comodo. Lo stesso chirurgo può eseguire gli interventi sul donatore e sul ricevente. Ulteriori miglioramenti nella conservazione degli organi includono l'utilizzo di un dispositivo di perfusione automatico dopo l'invio del fegato al centro trapianti. La vitalità dell'innesto può essere valutata mediante risonanza magnetica nucleare.

Nella selezione del fegato del donatore, è necessario che corrisponda, se possibile, alle caratteristiche anatomiche del ricevente in termini di dimensioni e forma. Il fegato del donatore non deve essere più grande e, se possibile, nemmeno più piccolo di quello del ricevente. Talvolta viene impiantato un fegato piccolo in un ricevente di grandi dimensioni. Il fegato del donatore aumenta di volume a una velocità di circa 70 ml al giorno fino a raggiungere dimensioni compatibili con peso corporeo, età e sesso del ricevente.

Intervento chirurgico sul ricevente

La durata media del trapianto di fegato è di 7,6 ore (4-15 ore). In media, vengono trasfuse 17 (2-220) unità di massa eritrocitaria. L'apparecchiatura utilizzata per il trapianto dei globuli rossi consente di preservare circa un terzo del volume ematico che fluisce nella cavità addominale. Il sangue viene aspirato e i globuli rossi vengono iniettati nel paziente dopo ripetuti lavaggi e risospensioni.

Vengono isolate le strutture anatomiche delle porte epatiche e della vena cava superiore e inferiore del fegato. I vasi isolati vengono clampati, incrociati e il fegato viene rimosso.

Durante l'impianto del fegato del donatore, il flusso sanguigno nei sistemi splenico e cavale deve essere interrotto. Nella fase non invasiva, lo shunt veno-venoso con una pompa previene il deposito di sangue nella metà inferiore del corpo e l'edema degli organi addominali. Le cannule vengono inserite nella vena cava inferiore (attraverso la vena femorale) e nella vena porta, e il sangue defluisce nella vena succlavia.

Il bypass veno-venoso riduce il sanguinamento, aumenta il tempo operatorio consentito e ne semplifica l'esecuzione.

Tutte le anastomosi vascolari vengono completate prima che il flusso sanguigno nel fegato impiantato venga ripristinato. È necessario escludere la trombosi della vena porta. Le anomalie dell'arteria epatica sono comuni e per la sua ricostruzione si consiglia l'utilizzo di innesti vascolari da donatore.

Le anastomosi vengono solitamente eseguite nel seguente ordine: vena cava sopraepatica, vena cava infraepatica, vena porta, arteria epatica, dotti biliari. La ricostruzione biliare viene solitamente eseguita eseguendo una coledococoledocoastomosi su un drenaggio a T. Se il ricevente ha un dotto biliare malato o assente, viene eseguita una coledocodigiunostomia termino-laterale con ansa di digiuno secondo Roux-en-Y. Prima di suturare la cavità addominale, il chirurgo attende solitamente circa 1 ora per identificare ed eliminare eventuali fonti di sanguinamento residue.

Trapianto di fegato (fegato ridotto o diviso)

A causa della difficoltà di reperire organi di piccole dimensioni, per i trapianti pediatrici si è iniziato a utilizzare un fegato parziale da donatore adulto. Questo metodo produce due innesti vitali da un singolo organo donato, sebbene di solito venga utilizzato solo il lobo sinistro o il segmento laterale sinistro. Il rapporto peso corporeo ricevente-donatore dovrebbe essere di circa 3:4. Nel 75% dei trapianti di fegato pediatrici, viene utilizzato un organo ridotto da donatore adulto.

I risultati non sono soddisfacenti come quelli del trapianto di organi interi (i tassi di sopravvivenza a un anno sono rispettivamente del 75% e dell'85%). Vi sono numerose complicazioni, tra cui una maggiore perdita di sangue durante l'intervento e un inadeguato apporto di sangue all'organo trapiantato a causa dell'ipoplasia della vena porta. La perdita dell'organo trapiantato e le complicanze biliari sono più comuni nei bambini che negli adulti.

Trapianto di fegato da donatore vivente consanguineo

In circostanze particolari, solitamente nei bambini, il segmento laterale sinistro del fegato da un donatore vivente consanguineo può essere utilizzato come trapianto. I donatori viventi sono consanguinei del paziente che devono fornire il consenso informato volontario per l'operazione. Ciò consente di ottenere un trapianto in assenza di un organo da donatore cadaverico. Questa operazione viene eseguita su riceventi con malattia epatica terminale o in Paesi in cui il trapianto di organi da cadavere è vietato. Con un elevato livello di tecnica chirurgica e di cure anestesiologiche, nonché di terapia intensiva, il rischio per il donatore è inferiore all'1%. Il periodo di ospedalizzazione dura in media 11 giorni e la perdita di sangue è di soli 200-300 ml. Raramente, il donatore può sviluppare complicazioni durante e dopo l'operazione, come danni ai dotti biliari e alla milza o formazione di ascessi.

Questo intervento viene eseguito principalmente sui bambini. È stato utilizzato per la cirrosi biliare primitiva, così come per la nefropatia diabetica primaria (FPN), quando non era possibile ottenere urgentemente un fegato da cadavere. Un altro svantaggio dell'operazione è la mancanza di tempo per la preparazione preoperatoria del donatore, inclusa la preparazione psicologica, e per il prelievo di sangue autologo.

Trapianto di fegato accessorio eterotopico

Nel trapianto eterotopico, il tessuto sano del fegato di un donatore viene trapiantato nel ricevente, lasciando il fegato del ricevente. Questa operazione può essere eseguita in caso di nefropatia diabetica (FPN), quando esiste la speranza di rigenerazione del fegato del ricevente, nonché per il trattamento di alcuni difetti metabolici.

Di solito si utilizza un innesto ridotto. Il lobo sinistro del fegato del donatore viene rimosso e i vasi del lobo destro vengono anastomizzati con la vena porta e l'aorta del ricevente. Il fegato del donatore si ipertrofizza e il fegato del ricevente va incontro ad atrofia.

Una volta ripristinata la funzionalità epatica del paziente, la terapia immunosoppressiva viene interrotta. A questo punto, il fegato in eccesso si è atrofizzato e può essere rimosso.

Xenotrapianto

Un trapianto di fegato di babbuino è stato eseguito su un paziente HBV-positivo e HIV-positivo con cirrosi terminale. I primi risultati sono stati buoni, ma il paziente è deceduto 70 giorni dopo a causa di una combinazione di infezioni batteriche, virali e fungine. Interventi simili non sono stati eseguiti in futuro, a causa di diverse questioni irrisolte, tra cui quelle relative all'aspetto etico del problema e alla tutela dei diritti degli animali.

Il trapianto di fegato nella pratica pediatrica

L'età media dei bambini affetti è di circa 3 anni; il trapianto è stato eseguito con successo in un bambino di età inferiore a 1 anno. La difficoltà principale risiede nella selezione del donatore per i bambini, che richiede l'utilizzo di frammenti di fegato ottenuti riducendo o sezionando il fegato di un donatore adulto.

La crescita e la qualità della vita dei bambini non subiscono ripercussioni dopo il trapianto di fegato.

Le piccole dimensioni dei vasi e dei dotti biliari causano difficoltà tecniche. Prima dell'intervento chirurgico, è necessario esaminare le caratteristiche anatomiche del paziente mediante TC o, preferibilmente, risonanza magnetica. La trombosi dell'arteria epatica si verifica in almeno il 17% dei casi. Spesso è necessario un secondo trapianto. Anche l'incidenza di complicanze biliari è elevata.

Nei bambini di età inferiore ai 3 anni, il tasso di sopravvivenza a un anno è del 75,5%. La funzionalità renale può deteriorarsi dopo il trapianto, non solo a causa dell'uso di ciclosporina. Spesso si sviluppano complicanze infettive, in particolare la varicella, nonché malattie causate dal virus EBV, micobatteri, funghi Candida e CMV.

Immunosoppressione

Di solito si utilizza una terapia multicomponente, la cui scelta è determinata dal centro trapianti specifico. La maggior parte delle cliniche utilizza una combinazione di ciclosporina e corticosteroidi.

La ciclosporina può essere prescritta per via orale nel periodo preoperatorio. Se non è possibile assumere il farmaco per via orale, viene somministrato per via endovenosa. La somministrazione di ciclosporina è associata alla somministrazione endovenosa di metilprednisolone.

Dopo il trapianto, la ciclosporina viene somministrata per via endovenosa in dosi frazionate se la somministrazione orale non è sufficiente. Il metilprednisolone viene somministrato per via endovenosa contemporaneamente, riducendo la dose a 0,3 mg/kg/die entro la fine della prima settimana. Se possibile, la terapia viene continuata per via orale. Altri centri trapianti non utilizzano la ciclosporina prima del trapianto, ma utilizzano azatioprina in associazione al metilprednisolone; la ciclosporina viene iniziata dopo che la funzionalità renale è adeguata. La terapia di mantenimento a lungo termine prevede solitamente la somministrazione di ciclosporina a una dose di 5-10 mg/kg/die.

Gli effetti collaterali della ciclosporina includono nefrotossicità, ma la filtrazione glomerulare di solito si stabilizza dopo diversi mesi. La nefrotossicità è aumentata da farmaci come gli aminoglicosidi. I disturbi elettrolitici includono iperkaliemia, iperuricemia e riduzione dei livelli sierici di magnesio. Possono anche verificarsi ipertensione, perdita di peso, irsutismo, ipertrofia gengivale e diabete mellito. A lungo termine possono verificarsi disturbi linfomaproliferativi. Può svilupparsi colestasi. La neurotossicità include disturbi mentali, convulsioni, tremori e cefalea.

La concentrazione di ciclosporina e tacrolimus nel sangue può variare se assunti contemporaneamente ad altri farmaci.

La ciclosporina è un farmaco costoso; il suo ristretto range terapeutico richiede un attento monitoraggio del trattamento. La sua reale concentrazione ematica deve essere determinata, inizialmente frequentemente e poi regolarmente a intervalli specifici. Il dosaggio viene scelto in base alla nefrotossicità del farmaco. Gli effetti collaterali possono richiedere una riduzione del dosaggio, fino al punto di sostituire la ciclosporina con l'azatioprina.

Il tacrolimus (FK506) è un antibiotico macrolide, la cui struttura è simile a quella dell'eritromicina. Questo farmaco inibisce in modo più marcato la sintesi di interleuchina-2 (IL-2) e l'espressione del recettore dell'IL-2 rispetto alla ciclosporina. Il farmaco è stato utilizzato per salvare pazienti con ripetute crisi di rigetto del fegato trapiantato. Il suo effetto sulla sopravvivenza dei riceventi e sulla vitalità degli innesti è paragonabile a quello della ciclosporina. Il tacrolimus ha una minore probabilità di causare episodi di rigetto acuto e refrattario e di richiedere una terapia corticosteroidea. Tuttavia, il numero di effetti collaterali che richiedono l'interruzione del trattamento è maggiore rispetto alla ciclosporina. Tra questi, nefrotossicità, diabete mellito, diarrea, nausea e vomito. Le complicanze neurologiche (tremore e cefalea) sono più comuni con il trattamento con tacrolimus rispetto alla ciclosporina. Il rigetto refrattario rimane la principale indicazione alla prescrizione di tacrolimus.

Interazioni tra ciclosporina (e tacrolimus) e altri farmaci

Aumenta la concentrazione di ciclosporina

• Eritromicina
• Ketoconazolo
• Corticosteroidi
• Metoclopramide
• Verapamil
• Diltiazem
• Tacrolimus

Riduce la concentrazione di ciclosporina

• Octreotide
• fenobarbitale
• Fenitoina
• Rifampicina
• Septrin (bactrim)
• Omeprazolo

Gli effetti collaterali dell'azatioprina includono soppressione del midollo osseo, colestasi, peliosi, fibrosi perisinusoidale e malattia veno-occlusiva.

Migrazione cellulare e chimerismo

Cellule del donatore sono state identificate in riceventi di fegati di donatori. Questo chimerismo può influenzare il sistema immunitario dell'ospite, causando tolleranza ai tessuti del donatore. Dopo 5 anni, la terapia immunosoppressiva può essere interrotta senza timore di rigetto del trapianto. Sfortunatamente, l'interruzione completa è possibile solo in circa il 20% dei casi e una significativa riduzione del dosaggio del farmaco è possibile nel 55% dei riceventi. Nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato a causa di epatite autoimmune, può verificarsi una recidiva della malattia quando il dosaggio dell'immunosoppressore viene ridotto.

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