Sindrome antifosfolipidica

La sindrome da antifosfolipidi (APS) è caratterizzata da uno specifico complesso di sintomi clinici e di laboratorio, tra cui trombosi venose e/o arteriose, varie forme di patologia ostetrica (principalmente aborto spontaneo abituale), trombocitopenia e altre sindromi neurologiche, ematologiche, cutanee e cardiovascolari in presenza di anticorpi antifosfolipidi (aPL) nel sangue circolante. Gli aPL includono l'anticoagulante lupico (LA) e gli anticorpi anti-cardiolipina (aCL), che reagiscono con determinanti antigenici dei fosfolipidi di membrana caricati negativamente o con proteine leganti i fosfolipidi (beta2-glicoproteina-1, annessina V).

La APS si manifesta da sola o in combinazione con altre malattie autoimmuni, in particolare il lupus eritematoso sistemico (LES).

L'APS è definita sulla base dei criteri di consenso per la classificazione internazionale adottata a Sydney nel 2006 [ 1 ]. Richiede criteri clinici come la trombosi vascolare (venosa o arteriosa) o la morbilità durante la gravidanza e un criterio di laboratorio basato sugli anticorpi antifosfolipidi persistenti presenti in due o più occasioni a distanza di almeno 12 settimane. Gli anticorpi antifosfolipidi accettati nei criteri di laboratorio includono l'anticoagulante lupico (LAC), l'anticardiolipina (aCL) e l'anti-β 2 -glicoproteina I (anti-β 2 GPI) IgG e IgM.

Epidemiologia

L'incidenza annuale riportata di APS era di 2,1 ogni 100.000 persone, mentre la prevalenza stimata era di 50 ogni 100.000 abitanti [ 2 ]

Secondo autori americani, l'incidenza della sindrome da anticorpi antifosfolipidi nella popolazione raggiunge il 5%. Tra le pazienti con aborto spontaneo abituale, la sindrome da anticorpi antifosfolipidi è del 27-42%, secondo altri ricercatori del 30-35% e, senza trattamento, la morte dell'embrione/feto si osserva nell'85-90% delle donne con autoanticorpi contro i fosfolipidi. L'incidenza della sindrome da anticorpi antifosfolipidi secondaria nelle donne è 7-9 volte superiore rispetto agli uomini, il che è probabilmente spiegato dalla maggiore predisposizione delle donne alle malattie sistemiche del tessuto connettivo.

L'importanza straordinaria del trattamento della sindrome da anticorpi antifosfolipidi risiede nel fatto che la principale complicanza della malattia è la trombosi. È particolarmente importante che:

• Il 22% delle donne con sindrome da anticorpi antifosfolipidi ha una storia di trombosi, il 6,9% - trombosi dei vasi cerebrali;
• Il 24% di tutte le complicanze trombotiche si verificano durante la gravidanza e nel periodo postpartum.

Il rischio di complicanze trombotiche aumenta durante la gravidanza e nel periodo postpartum, poiché si verifica un aumento fisiologico del potenziale di coagulazione del sangue sullo sfondo dell'ipervolemia.

Le cause sindrome antifosfolipidica

La sindrome da antifosfolipidi può essere primaria, quando non vi è alcuna evidenza di malattia autoimmune, o secondaria a processi autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico (LES), nel 40% dei casi.[ 3 ]

Nonostante lo studio attivo dei meccanismi di sviluppo dell'APS, l'eziologia di questa malattia rimane poco chiara. È noto che agenti infettivi possono in alcuni casi essere fattori scatenanti la produzione di aPL. [ 4 ]

Un aumento dei titoli aPL si osserva sullo sfondo di infezioni virali [virus dell'epatite C, HIV, citomegalovirus, adenovirus, virus dell'herpes zoster (Herpes zoster), rosolia, morbillo, ecc.], infezioni batteriche (tubercolosi, infezioni da stafilococco e streptococco, salmonellosi, clamidia), spirochetosi (leptospirosi, sifilide, borreliosi), infezioni parassitarie (malaria, leishmaniosi, toxoplasmosi).

I fattori di rischio genetici aumentano il rischio di trombosi associata ad anticorpi antifosfolipidi, come le mutazioni nei fattori della coagulazione. È stato riportato che gli alleli nulli HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7 e C4 sono associati alla sindrome da antifosfolipidi.[ 5 ] Studi familiari e di popolazione hanno dimostrato che i loci più probabilmente coinvolti nella suscettibilità allo sviluppo di aPL e APS sono HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ6, DQ7 e DQ8 e, in particolare, quelli più rappresentati in diversi gruppi etnici sembrano essere HLA-DR4 e HLA-DRw53.[ 6 ]

Uno dei primi fattori di rischio genetici per la sindrome da antifosfolipidi ad essere scoperto al di fuori della regione HLA è stato un polimorfismo del gene β2GPI. Una recente meta-analisi [ 7 ] ha trovato un'associazione tra il polimorfismo β2GPI Val/Leu247 e la sindrome da antifosfolipidi, e studi funzionali hanno trovato una correlazione tra questa variante e la produzione di anticorpi contro β2GPI. [ 8 ]

Altri geni che possono svolgere un ruolo nell'eziologia dell'APS includono geni coinvolti nella risposta infiammatoria, come il recettore Toll-like 4 (TLR4) e il recettore Toll-like 2 (TLR2), [ 9 ], [ 10 ] così come nell'adesione piastrinica, come la subunità alfa 2 dell'integrina (GP Ia) e la subunità beta 3 dell'integrina (GP IIIa) [ 11 ], [ 12 ] nei pazienti che hanno sperimentato eventi trombotici. Altri geni includono geni coinvolti nella cascata della coagulazione del sangue, come il recettore della proteina C (PROCR) e l'inibitore proteico Z-dipendente (ZPI). [ 13 ], [ 14 ]

In 22 studi sono stati individuati complessivamente 16 geni associati alla PAPS trombotica: PF4V1 (fattore piastrinico 4 variante 1), SELP (selectina P), TLR2 (recettore Toll-like 2), TLR4 (recettore Toll-like 4), SERPINE1 (Serpina). membro della famiglia E 1), B2GP1 (beta-2-glicoproteina I), GP Ia (subunità alfa 2 dell'integrina), GP1BA (subunità alfa della glicoproteina piastrinica Ib), F2R (recettore del fattore II della coagulazione), F2RL1 (recettore simile al recettore del fattore II della coagulazione 1), F2 (fattore II della coagulazione), TFPI (inibitore della via del fattore tissutale), F3 (fattore III della coagulazione), VEGFA (fattore di crescita endoteliale vascolare A), FLT1 (tirosina chinasi 1 correlata a FMS) e TNF (fattore di necrosi tumorale).[ 15 ],[ 16 ]

Patogenesi

La patogenesi si basa su trombosi venose e arteriose (non infiammatorie), che possono verificarsi in qualsiasi parte del letto vascolare.

Nonostante lo studio attivo della patogenesi della sindrome da anticorpi antifosfolipidi, non è ancora chiaro se la sola presenza di aPL porti allo sviluppo di trombosi, perché la trombosi non si manifesti in alcuni pazienti con titoli elevati di aPL e perché la sindrome da anticorpi antifosfolipidi catastrofica non si sviluppi in tutti i casi. L'ipotesi bifattoriale proposta considera la presenza di aPL come un potenziale fattore di rischio per la trombosi, che si realizza in presenza di un altro fattore trombofilico.

Esistono forme di trombofilia primarie (geneticamente determinate) e secondarie (acquisite, sintomatiche), che differiscono tra loro per eziologia, natura dei disturbi dell'emostasi, complicanze e prognosi, richiedendo un approccio differenziato alla prevenzione e al trattamento, ma spesso si presentano con manifestazioni cliniche simili.

Varianti primarie (geneticamente determinate) e acquisite della trombofilia nei pazienti con trombosi venosa

Trombofilia primaria (geneticamente determinata): -

• polimorfismo G1691A nel gene del fattore V della coagulazione del sangue (fattore V di Leiden);
• polimorfismo G20210A nel gene della protrombina (fattore II della coagulazione del sangue);
• genotipo omozigote 677TT nel gene che codifica la metilentetraidrofolato reduttasi;
• carenza di anticoagulanti naturali [antitrombina III (AT III), proteine C e S];
• sindrome delle piastrine appiccicose;
• iperomocisteinemia;
• aumento dell'attività o della quantità del fattore VIII della coagulazione;
• cause rare (disfibrinogenemia, carenza dei fattori XII, XI, cofattore II dell'eparina, plasminogeno).

Condizioni acquisite:

• neoplasie maligne;
• interventi chirurgici;
• traumi (in particolare fratture delle ossa lunghe);
• gravidanza e periodo postpartum;
• assunzione di contraccettivi orali, terapia sostitutiva nel periodo postmenopausale;
• immobilizzazione;
• malattie mieloproliferative (policitemia vera, trombocitemia, alterazioni mieloproliferative, trombocitemia essenziale);
• iperomocisteinemia;
• insufficienza cardiaca congestizia;
• sindrome nefrosica (perdita di AT III nelle urine);
• iperviscosità;
• macroglobulinemia (malattia di Waldenström);
• malattia del mieloma;
• sindrome da antifosfolipidi;
• catetere venoso centrale permanente;
• malattia infiammatoria intestinale;
• obesità.

L'APS, come variante della trombofilia ematogena (il cui criterio principale è la trombosi venosa), è una forma comune di trombofilia ematogena. La sua quota tra le flebotrombosi di varie localizzazioni varia dal 20 al 60%. Tuttavia, la reale prevalenza dell'APS nella popolazione di pazienti con trombosi venosa rimane poco chiara. Attualmente, l'APS è un problema medico generale, il cui studio è andato ben oltre le malattie reumatiche, in particolare il lupus eritematoso sistemico (LES), in cui questa forma di trombofilia ematogena autoimmune è stata studiata più approfonditamente. A causa dell'imprevedibilità e della diversità delle manifestazioni cliniche, l'APS può essere definita una delle forme più misteriose di trombofilia ematogena nella clinica delle malattie interne.

Le condizioni trombotiche nella APS possono essere causate dai seguenti meccanismi.

Soppressione dell'attività delle proteine anticoagulanti fisiologiche C e B, AT III (riduzione dell'attivazione dipendente dall'eparina), con conseguente trombinemia.

Soppressione della fibrinolisi:

• aumento dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno (PA1);
• inibizione della fibrinolisi dipendente dal fattore XII/

Attivazione o danno delle cellule endoteliali:

• potenziando l'attività procoagulante delle cellule endoteliali;
• aumento dell'espressione del fattore tissutale e delle molecole di adesione;
• riduzione della sintesi di prostaciclina;
• aumentando la produzione del fattore di von Willebrand;
• interruzione dell'attività funzionale della trombomodulina, induzione dell'apoptosi delle cellule endoteliali.

L'attivazione e l'aggregazione delle piastrine sono causate dall'interazione dell'aPL con i complessi proteina-fosfolipidi delle superfici delle membrane delle piastrine, dall'aumento della sintesi del trombossano e da un aumento del livello del fattore di attivazione piastrinica.

Capacità degli anticorpi antiendoteliali e degli anticorpi anti-beta-glicoproteina-1 di reagire con vari antigeni della membrana delle cellule endoteliali dei capillari intravalvolari e dell'endocardio superficiale con lo sviluppo di infiltrazione istiocitaria-fibroplastica delle valvole, fibrosi focale e calcificazione e deformazione valvolare.

In un modello sperimentale di perdita fetale associata ad aPL, sono stati ottenuti dati che confermano la grande importanza del fattore di necrosi tumorale-a (TNF-a) in questo.

Sintomi sindrome antifosfolipidica

Manifestazioni cliniche della APS [ 17 ]

Frequente (>20% dei casi)

• Tromboembolia venosa.
• Trombocitopenia.
• Aborto spontaneo o perdita del feto.
• Attacco cardiaco o attacco ischemico transitorio.
• Emicrania.
• Maglia Livedo.

Raro (10-20% dei casi)

• Malattia delle valvole cardiache.
• Preeclampsia o eclampsia.
• Parto prematuro.
• Anemia emolitica.
• Cardiopatia ischemica.

Molto raro (<10% dei casi)

• Epilessia.
• Demenza.
• Corea.
• Occlusione dell'arteria retinica.
• Ipertensione polmonare.
• Ulcera venosa della gamba.
• Gngren.
• Osteonecrosi.
• Nefropatia.
• Ischemia mesenterica.

<1% dei casi

• Emorragia surrenale.
• Mielite trasversa.
• Sindrome di Budd-Chiari.
• Sindrome di Sneddon.
• Sindrome da distress respiratorio.
• Sindrome di Addison.
• Iperplasia nodulare rigenerativa del fegato.
• Osteonecrosi.
• Necrosi cutanea.

Sebbene le manifestazioni cardiache della APS non siano incluse nei criteri diagnostici per questa malattia, le lesioni cardiache rimangono manifestazioni importanti della vasculopatia non trombotica e possono variare da lesioni valvolari asintomatiche a infarto del miocardio potenzialmente letale.

Manifestazioni cardiologiche della sindrome antifosfolipidica

Diagnosi	Frequenza di accadimento in APS, %
Patologia valvolare Vegetazioni (endocardite pseudoinfettiva) Ispessimento, fibrosi e calcificazione dei lembi valvolari Disfunzione valvolare (solitamente insufficienza)	- Più di 1 Più di 10 Più di 10
Infarto miocardico: trombosi dei grandi rami delle arterie coronarie, trombosi intramiocardica, restenosi dopo bypass aorto-coronarico, restenosi dopo angioplastica coronarica transluminale percutanea.	Più di 1 Più di 1
Funzione sistolica o diastolica alterata dei ventricoli (disfunzione ischemica cronica)	Più di 1
Trombosi intracardiaca	Meno di 1
Ipertensione arteriosa	Più di 20
Ipertensione polmonare	Più di 1

Ipertensione arteriosa nella sindrome antifosfolipidica

Un segno clinico frequente della sindrome da anticorpi antifosfolipidi (fino al 28-30%). Può essere causata da ischemia intrarenale dovuta a microangiopatia trombotica, trombosi dei grandi vasi renali, infarto renale, trombosi dell'aorta addominale. Spesso, l'ipertensione arteriosa nella sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) è labile, in alcuni casi stabile e maligna. Per i medici, è importante la combinazione di ipertensione arteriosa con una lesione cutanea caratteristica come il livedo reticolare e trombosi dei vasi cerebrali, che viene definita sindrome di Sneddon.

Danni alle valvole cardiache si riscontrano nel 30-80% dei pazienti con APS in LES e APS primaria. L'ispessimento dei lembi valvolari (nella cavità mitralica) è la manifestazione cardiaca più comune nei pazienti con aPL positivo, anche in assenza di patologia vascolare o ostetrica, sia nella APS primaria che in quella secondaria (nel LES). L'ispessimento della valvola tricuspide si verifica in circa l'8% dei casi. Si ritiene che le lesioni valvolari siano più comuni nella APS primaria e siano associate al titolo di aPL. Le lesioni valvolari nella APS assomigliano a quelle nel LES: ispessimento dei lembi valvolari (oltre 3 mm), escrescenze nodulari asimmetriche lungo il bordo di chiusura della valvola o sulla superficie atriale della valvola mitrale e/o sulla superficie ventricolare della valvola aortica. Le alterazioni possono variare da lievi a macrodeformazioni valvolari (molto meno comuni), accompagnate da attacchi di asma cardiaco e grave insufficienza circolatoria, che richiedono un trattamento chirurgico. Nonostante il fatto che i danni alle valvole cardiache non siano inclusi nell'elenco dei moderni criteri diagnostici per la APS, in caso di disturbi valvolari è necessaria un'attenta supervisione medica a causa dell'elevata probabilità di sviluppare ictus e attacchi ischemici transitori nei pazienti con ipercoagulazione inizialmente presente causata dall'azione dell'aPL.

Un segno importante è la calcificazione delle valvole mitrale e aortica del cuore, che è considerata un marcatore e un potente predittore delle lesioni aterosclerotiche delle arterie coronarie.

Occlusione trombotica o aterosclerotica dei vasi coronarici

La base della coronaropatia nella APS è la trombosi arteriosa, che può accompagnare l'aterosclerosi coronarica o, cosa più interessante, essere una manifestazione di vasculopatia trombotica in assenza di malattia infiammatoria o aterosclerotica della parete vascolare. L'incidenza di infarto del miocardio nella APS primaria è piuttosto bassa, mentre nella APS secondaria la prevalenza di aterosclerosi delle arterie periferiche e coronariche supera quella della popolazione generale. La diagnosi di APS dovrebbe essere eseguita nei pazienti giovani con patologia coronarica o infarto del miocardio, soprattutto in assenza di fattori di rischio oggettivi per coronaropatia.

Disfunzione sistolica e/o diastolica

Gli studi sono pochi e la reale prevalenza è sconosciuta. Esistono segnalazioni secondo cui nella PAFS la funzione diastolica del ventricolo sinistro o destro è maggiormente compromessa, mentre nel LES la funzione sistolica del ventricolo sinistro è compromessa. I ricercatori suggeriscono che la disfunzione sistolica e diastolica sia dovuta a una cardiomiopatia ischemica cronica su uno sfondo di vasculopatia trombotica.

L'ipertensione polmonare si sviluppa spesso in associazione alla malattia tromboembolica polmonare nei pazienti con trombosi venosa e spesso porta a insufficienza ventricolare destra e cardiopatia polmonare. Una peculiarità è la tendenza a complicanze tromboemboliche ricorrenti nei pazienti con APS. Nei pazienti con ipertensione polmonare primaria, oltre alla determinazione dei marcatori di trombofilia geneticamente determinati, è opportuno eseguire anche lo screening per APS, a causa della possibilità di sviluppare trombosi nel letto microcircolatorio.

I trombi intracardiaci possono formarsi in qualsiasi camera cardiaca e clinicamente imitano i tumori cardiaci (mixoma).

Forme

Si distinguono le seguenti forme di sindrome da antifosfolipidi:

La APS primaria è una malattia indipendente che persiste a lungo senza segni di un'altra patologia predominante. Questa diagnosi richiede una certa attenzione da parte del medico, poiché la APS primaria può evolversi in LES nel tempo.

APS secondaria che si sviluppa nel contesto del LES o di un'altra malattia.

APS catastrofica, caratterizzata da trombosi diffusa che porta a insufficienza multiorgano, sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (sindrome DIC).

Complicazioni e conseguenze

La sindrome antifosfolipidica catastrofica (CAPS) è una complicanza rara e potenzialmente letale della sindrome antifosfolipidica (APS) che richiede un trattamento di emergenza. Questa condizione si verifica in meno dell'1% delle persone con APS. [ 18 ]

Diagnostica sindrome antifosfolipidica

Nel 2006 sono stati rivisti i criteri diagnostici per la sindrome da antifosfolipidi.[ 19 ]

Criteri clinici

Trombosi vascolare

• Uno (o più) episodi clinici di trombosi arteriosa, venosa o dei piccoli vasi in qualsiasi tessuto o organo. La trombosi deve essere documentata (angiografica, Doppler o istologica), ad eccezione delle trombosi superficiali. La conferma istologica deve essere presentata in assenza di significativa infiammazione della parete vascolare.
• Patologia della gravidanza
  • Uno o più casi di morte intrauterina di un feto morfologicamente normale dopo la decima settimana di gestazione (la morfologia fetale normale è documentata tramite ecografia o esame diretto del feto).
  • Uno o più casi di parto prematuro di un feto morfologicamente normale prima della 34a settimana di gestazione, dovuto a grave preeclampsia, o eclampsia, o grave insufficienza placentare.
  • Tre o più casi consecutivi di aborti spontanei prima della decima settimana di gestazione (esclusi difetti anatomici dell'utero, disturbi ormonali, anomalie cromosomiche materne o paterne).

Criteri di laboratorio

• Anticorpi anti-cardiolipina di isotipi IgG e/o isotipi IgM, determinati nel siero a titoli medi o alti almeno 2 volte entro 12 settimane utilizzando un immunoenzimatico standardizzato,
• Anticorpi contro gli isotipi IgG e/o IgM della beta2-glicoproteina-1, determinati nel siero a titoli medi o alti almeno due volte nell'arco di 12 settimane mediante un immunoenzimatico standardizzato.
• Anticoagulante lupico nel plasma in due o più studi a distanza di almeno 12 settimane, come definito dalle linee guida dell'International Society on Thrombosis and Haemostasis (LA/Phospholipid-Dependent Antibody Study Group):
• aumento del tempo di coagulazione nei test di coagulazione fosfolipidi-dipendenti (APTT, tempo di coagulazione del caolino, tempo di protrombina, test con veleno di vipera di Russell, tempo di textarina);
• mancanza di correzione per l'aumento del tempo di coagulazione dei test di screening quando miscelati con plasma di donatori;
• accorciamento o correzione dell'aumento del tempo di coagulazione dei test di screening con l'aggiunta di fosfolipidi;
• esclusione di altre coagulopatie, come l'inibitore del fattore VIII o l'eparina (che prolungano i test di coagulazione fosfolipidi-dipendenti).

La diagnosi di APS definitiva viene formulata in presenza di un criterio clinico o di laboratorio. In caso di riscontro di aPL in assenza di manifestazioni cliniche o segni clinici senza conferma di laboratorio per un periodo inferiore a 12 settimane o superiore a 5 anni, la diagnosi di "APS" deve essere messa in discussione. Il concetto di "variante sieronegativa" di APS è oggetto di discussione da parte di diversi ricercatori, ma questo termine non è generalmente accettato. [ 20 ]

La diagnosi di fattori di rischio congeniti (polimorfismo dei geni che codificano il fattore V della coagulazione, metilentetraidrofolato reduttasi, protrombina, plasminogeno, ecc.) e acquisiti per la trombosi non esclude la possibilità di sviluppare la sindrome da antifosfolipidi.

A seconda della presenza di una determinata APL, i pazienti con APS possono essere suddivisi nei seguenti gruppi:

• categoria I - positività per più di un marcatore di laboratorio (in qualsiasi combinazione);
• categoria IIa - solo BA-positivo;
• categoria IIb - solo aCL-positivo;
• Categoria IIc - positiva solo per gli anticorpi alla beta1-glicoproteina-1.

Durante l'intervista alle pazienti, è consigliabile chiarire la presenza di trombosi e patologia ostetrica nei parenti stretti, la presenza o l'assenza di fattori di rischio acquisiti per la trombosi (traumi, interventi chirurgici, voli di lunga durata, assunzione di contraccettivi ormonali, ecc.) e raccogliere l'anamnesi ostetrica. A causa del rischio di sviluppare APS, è necessario essere particolarmente vigili nei confronti delle pazienti giovani e di mezza età che hanno sviluppato complicanze tromboemboliche in assenza di possibili fattori di rischio acquisiti per la trombosi e hanno mostrato una tendenza alla recidiva.

Esame fisico

Data la diversità del quadro clinico, l'esame del paziente deve essere mirato alla diagnosi dei segni della malattia associati a ischemia o trombosi di vari organi e sistemi e alla ricerca della malattia di base che ha contribuito allo sviluppo della APS.

I principali e più frequenti (20-30%) sintomi clinici della sindrome da antifosfolipidi sono trombosi venosa profonda degli arti, aborti spontanei all'inizio della gravidanza, trombocitopenia, li e velo reticolari, emicrania, ictus acuto e attacchi ischemici transitori, embolia polmonare, aborti spontanei all'inizio della gravidanza, ispessimento o disfunzione delle valvole cardiache, anemia emolitica. Secondo l'Istituto di ricerca di reumatologia, con una frequenza superiore all'1% si verificano: preeclampsia, eclampsia, epilessia, ulcere alle gambe, cecità transitoria, infarto del miocardio, trombosi delle arterie degli arti inferiori, trombosi delle vene degli arti superiori, lesioni pseudovascolari, cancrena delle dita delle mani e dei piedi, cardiomiopatia, angina pectoris, vegetazioni sulle valvole, danni renali, demenza multiinfartuale, necrosi cutanea, necrosi avascolare dell'osso, ipertensione polmonare, trombosi della vena succlavia, encefalopatia acuta, restenosi dopo bypass aortocoronarico (CABG), danni al tratto gastrointestinale (ischemia esofagea e intestinale), trombosi delle arterie retiniche, infarto splenico, microtrombosi polmonare, neuropatia ottica. Manifestazioni più rare della sindrome da antifosfolipidi includono amnesia transitoria, trombosi venosa cerebrale, atassia cerebrale, trombosi intracardiaca, infarto pancreatico, morbo di Addison, danni al fegato (sindrome di Budd-Chiari), trombosi venosa retinica, emorragie nel letto ungueale e sindrome cardiopolmonare post-partum.

La diagnostica di laboratorio dell'APS (Criteri Preliminari Internazionali per la Classificazione dell'APS, Sydney, 2005) si basa sulla rilevazione dell'anticoagulante lupico e sulla determinazione dei titoli di aPL. Parallelamente, vengono eseguiti test di screening sul plasma in esame e sul plasma normale (APTT, tempo di coagulazione del plasma di caolino, test con veleno di vipera Russell diluito, tempo di protrombina con tromboplastina diluita), test di conferma con una miscela di plasma in esame e plasma normale (ipocoagulazione persistente secondo i test di screening) e plasma in esame con eccesso di fosfolipidi compensatori (normalizzazione del tempo di coagulazione secondo i test di screening).

Allo stato attuale, non esiste alcuna associazione comprovata tra i valori di anticorpi totali al complesso della beta2-glicoproteina-1 con proteine cofattori (fosfatidilserina, fosfatidilinositolo, fosfatidiletanolamina, fosfatidilcolina, protrombina, ecc.) e lo sviluppo di APS. Aumenti moderati e significativi dei livelli di IgG e IgM di classe ACL e degli anticorpi di classe IgG e IgM della beta2-glicoproteina-1, determinati in due determinazioni a distanza di almeno 6 settimane (sono considerati criteri di laboratorio per APS), sono considerati clinicamente significativi.

Nei pazienti con APS, si raccomanda di determinare il livello di omocisteina, un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di aterosclerosi e trombosi (trombosi venosa ricorrente, ictus, infarto del miocardio, malattia carotidea). È inoltre possibile ricercare la presenza di trombofilia geneticamente determinata e di altre forme acquisite al fine di determinare il rischio di trombosi e della sua recidiva.

I metodi strumentali includono:

• Ecografia Doppler dei vasi sanguigni e venografia: utilizzata per la diagnosi topica della trombosi venosa e arteriosa;
• Ecocardiografia Doppler: consente di diagnosticare alterazioni valvolari sia nella sindrome da deficit di attenzione (APS) che nel LES (endocardite di Libman-Sachs), trombi intracardiaci, presenza e grado di ipertensione polmonare. Una differenza significativa tra danno valvolare e valvulite reumatica è l'ispessimento del lembo valvolare nella sindrome da deficit di attenzione (APS), che si estende alla parte mediana e alla base del lembo. Il danno alle corde nella sindrome da deficit di attenzione (APS) è estremamente insolito;
• scintigrafia polmonare radioisotopica ed esame angiopolmonografico: verifica dell'embolia polmonare e determinazione della necessità di trattamento trombolitico;
• ECG, monitoraggio Holter 24 ore (conferma di ischemia miocardica), monitoraggio della pressione arteriosa;
• cateterizzazione cardiaca e coronarografia: indicate nei pazienti per valutare lo stato del flusso sanguigno coronarico, nonché la presenza di lesioni aterosclerotiche delle arterie coronarie;
• Risonanza magnetica del cuore e dei grandi vasi: metodo indispensabile per differenziare trombosi intracardiache e tumori cardiaci (mixoma). In alcuni casi, può rappresentare un metodo alternativo per studiare la vitalità e la perfusione del miocardio;
• tomografia computerizzata, tomografia multispirale e tomografia a fascio di elettroni del cuore: diagnosi e valutazione quantitativa della calcificazione dell'arteria coronaria come marcatore dell'aterosclerosi coronarica, nonché dei trombi nelle camere del cuore.

Trattamento sindrome antifosfolipidica

Il trattamento della sindrome antifosfolipidica (APS) mira a ridurre il rischio di sviluppare più coaguli di sangue. [ 21 ]

A causa dell'eterogeneità dei meccanismi di sviluppo della sindrome da antifosfolipidi, attualmente non esistono standard internazionali unificati per il trattamento e la prevenzione delle complicanze trombotiche che determinano principalmente la prognosi di questa forma di trombofilia ematogena.

Poiché lo sviluppo della APS si basa su una vasculopatia trombotica dai capillari ai grandi vasi, che si manifesta con trombosi ad alto rischio di recidiva, tutti i pazienti con APS, in particolare quelli con segni di danno cardiovascolare, anche in assenza di fattori di rischio acquisiti per la trombosi, dovrebbero sottoporsi a trattamento anticoagulante profilattico della sindrome da anticorpi antifosfolipidi. Nello sviluppo della APS nei pazienti con LES, i glucocorticoidi e i farmaci citostatici vengono utilizzati nel trattamento insieme all'effetto anticoagulante. Tuttavia, il trattamento a lungo termine con glucocorticoidi ha attività procoagulante, ovvero aumenta il rischio di trombosi.

Attualmente, la maggior parte degli autori raccomanda, in assenza di sintomi clinici nei pazienti con patologia valvolare causata da APS, di prescrivere una terapia antiaggregante piastrinica - basse dosi di acido acetilsalicilico. In caso di complicanze tromboemboliche in pazienti con danni alle strutture valvolari, trombosi intracardiache, ipertensione polmonare, disturbi della funzione sistolica o diastolica del ventricolo sinistro, sono necessarie misure più attive per formare un'ipocoagulazione stabile. Ciò può essere ottenuto con la somministrazione a lungo termine di antagonisti della vitamina K. In presenza di forme combinate di trombofilia ematogena (APS + geneticamente determinata), nonché di fattori di rischio acquisiti per la trombosi, il trattamento anticoagulante profilattico può essere indefinitamente lungo, spesso per tutta la vita.

Il principale farmaco per la terapia anticoagulante profilattica è il warfarin, un derivato cumarinico. La dose di warfarin viene selezionata individualmente, come in altre trombofilie ematogene, in base all'INR standardizzato determinato dal tempo di protrombina, tenendo conto della sensibilità della tromboplastina utilizzata. In caso di trombosi acuta, il warfarin viene prescritto contemporaneamente all'eparina in un dosaggio minimo fino a quando l'INR non raggiunge 2,0 un giorno prima della sospensione dell'eparina. Successivamente, i valori di INR ottimali per la sindrome da trombosi venosa profonda (APS) sono 2,0-3,0 in assenza di ulteriori fattori di rischio per la trombosi e 2,5-3,5 in caso di elevato rischio di trombosi ricorrente (presenza di fattori di rischio acquisiti ed ereditari per la trombosi). Il problema principale dell'uso a lungo termine del warfarin è il rischio di complicanze emorragiche, che in alcuni casi richiedono un aggiustamento della dose di questo farmaco o la sua sospensione. Inoltre, con la APS, può aumentare il rischio di necrosi da warfarin (trombosi da rebound tra il 3° e l'8° giorno dall'inizio dell'uso di cumarina), dovuto alla trombosi dei piccoli vasi cutanei. Questa grave complicanza è aggravata nei pazienti con attività inizialmente compromessa degli anticoagulanti naturali, proteine C e S, in particolare a causa del polimorfismo V di Leiden, che ha contribuito alla resistenza del fattore V della coagulazione alla proteina attivata, il che sottolinea ancora una volta la necessità di test mirati per altre varianti di trombofilia nei pazienti con APS. In caso di rilevamento delle suddette combinazioni di trombofilia, è preferibile concentrarsi sulla somministrazione di eparine a basso peso molecolare (EBPM).

La principale caratteristica distintiva delle LMWH è la predominanza di frazioni con peso molecolare inferiore a 5400 Da e la quasi totale assenza di componenti di grandi dimensioni molecolari che prevalgono nell'eparina convenzionale (non frazionata). Le LMWH inibiscono prevalentemente il fattore Xa (attività anti-Xa), piuttosto che la trombina (attività anti-IIa), motivo per cui l'effetto antitrombotico è dovuto alla debole attività ancoagulante. Questa caratteristica di questi farmaci consente l'utilizzo di dosi che prevengono efficacemente la trombosi venosa e le complicanze tromboemboliche con ipocoagulazione minimamente espressa (un fattore limitante nel trattamento a lungo termine dei pazienti con trombosi venosa).

L'elevata biodisponibilità (circa il 90%) e la durata media dell'effetto antitrombotico dopo una singola iniezione (circa 24 ore) consentono di limitare la somministrazione a una o due iniezioni al giorno e facilitano l'uso delle EBPM nei pazienti che necessitano di una prevenzione a lungo termine della trombosi. La significativamente minore affinità delle EBPM al fattore antieparina delle piastrine determina una loro minore capacità di causare una complicanza così grave come la trombocitopenia trombotica indotta da eparina.

• La trombocitopenia trombotica indotta da eparina di tipo I (una riduzione del numero di piastrine non superiore al 20%) si sviluppa entro le prime ore o giorni dopo la somministrazione di eparine, è solitamente asintomatica e non rappresenta una controindicazione per un ulteriore trattamento.
• La trombocitopenia trombotica indotta da eparina di tipo II è una grave complicanza causata da una reazione immunitaria in risposta alla somministrazione di eparina, che si manifesta con gravi complicazioni emorragiche e richiede l'immediata sospensione dell'eparina e il passaggio ad anticoagulanti indiretti.

Le LMWH, come le eparine convenzionali, non sono in grado di penetrare attraverso la placenta fino al feto e questo consente il loro utilizzo durante la gravidanza per la prevenzione e il trattamento della trombosi nelle donne incinte, nella terapia complessa della gestosi, dell'aborto spontaneo nelle donne con trombofilia geneticamente determinata e della APS.

Trattamenti alternativi

Sono stati descritti diversi trattamenti alternativi alla terapia anticoagulante, come le statine e l'idrossiclorochina (HQ). L'HQ ha alcuni effetti in vitro che possono aiutare nel trattamento della APS, come la riduzione della viscosità del sangue e dell'aggregazione piastrinica. Inoltre, può avere effetti immunologici, come l'inibizione dell'attivazione del recettore Toll-like (TLR) intracellulare, nonché la riduzione della produzione di IL-1, IL-2, IL-6 e TNF-α. [ 22 ] Inoltre, l'HQ riduce l'attivazione e l'espressione della NADPH ossidasi 2 endosomiale (NOX2) nelle cellule endoteliali della vena ombelicale umana (HUVEC) stimolate con TNFα o siero di donne preeclamptiche. Infine, previene la perdita della proteina zonula occludens 1 (ZO-1), riducendo così l'aumento della permeabilità del monostrato di HUVEC indotto da TNFα o siero di preeclampsia.[ 23 ],[ 24 ]

I farmaci a base di aminochinolina, oltre all'attività antinfiammatoria e alle proprietà immunomodulatrici e antiproliferative, possiedono effetti antitrombotici e ipolipemizzanti, importanti nel trattamento della sindrome da deficit di attenzione (APS) sia nel LES che nella forma primaria. L'assunzione di farmaci a base di aminochinolina riduce la frequenza delle riacutizzazioni del LES e l'attività della malattia. L'idrossiclorochina (plaquenil) viene prescritta a un dosaggio di 200-400 mg/die; in caso di disfunzione epatica e renale, il dosaggio deve essere ridotto. Gli effetti collaterali più significativi dell'idrossiclorochina sono associati a deficit visivo; disturbi dell'accomodazione o della convergenza, diplopia, deposito del farmaco nella cornea e danno retinico tossico. Dopo l'inizio del trattamento, è necessario un monitoraggio oftalmologico ogni 3 mesi. Inoltre, è necessario eseguire esami del sangue clinici e biochimici una volta al mese per il monitoraggio.

Anche gli agenti biologici hanno trovato il loro posto nel trattamento del LES. Il farmaco rituximab (anticorpi monoclonali chimerici contro l'antigene CD20 delle cellule B), precedentemente utilizzato per trattare linfomi e artrite reumatoide, si è dimostrato efficace anche nei pazienti con LES ad alta attività in pazienti con sindrome da deficit di attenzione e iperattività (APS) catastrofica.

I farmaci di scelta per il trattamento dell'ipertensione arteriosa e dell'insufficienza circolatoria nei pazienti con APS sono gli ACE inibitori e i bloccanti del recettore dell'angiotensina.