Sindrome da iperimmunoglobulinemia E con infezioni ricorrenti: sintomi, diagnosi, trattamento

La sindrome da iper-IgE (HIES) (0MIM 147060), precedentemente nota come sindrome di Job, è caratterizzata da infezioni ricorrenti, prevalentemente a eziologia stafilococcica, tratti facciali grossolani, anomalie scheletriche e livelli significativamente elevati di immunoglobuline E. I primi due pazienti con questa sindrome furono descritti nel 1966 da Davis e colleghi. Da allora, sono stati descritti più di 50 casi con un quadro clinico simile, ma la patogenesi della malattia non è stata ancora determinata.

Patogenesi

La natura genetica molecolare dell'HIES è attualmente sconosciuta. La maggior parte dei casi di HIES è sporadica, con ereditarietà autosomica dominante identificata in molte famiglie e ereditarietà autosomica recessiva in alcune famiglie. Studi recenti hanno dimostrato che il gene responsabile della variante autosomica dominante dell'HIES è localizzato sul cromosoma 4 (nella regione prossimale del 4q), ma questa tendenza non si osserva nelle famiglie con ereditarietà recessiva.

Numerosi studi che hanno indagato i difetti immunologici nell'HIES hanno riscontrato anomalie nella chemiotassi dei neutrofili, una ridotta produzione e risposta a citochine come IFNr e TGFb, e una risposta specifica compromessa ad antigeni T-dipendenti come Candida, tossoidi difterici e tetanici. Molte evidenze supportano un difetto nella regolazione dei T, in particolare uno che causa un'eccessiva produzione di IgE. Tuttavia, elevati livelli di IgE da soli non spiegano la maggiore suscettibilità alle infezioni, poiché alcuni individui atopici presentano livelli di IgE similmente elevati ma non soffrono delle gravi infezioni caratteristiche dell'HIES. Inoltre, i livelli di IgE non sono correlati con la gravità delle manifestazioni cliniche nei pazienti con HIES.

Sintomi

L'HIES è un disturbo multisistemico con gradi variabili di anomalie dismorfiche e immunologiche.

Manifestazioni infettive

Le manifestazioni infettive tipiche dell'HIES sono ascessi cutanei e sottocutanei, foruncolosi, polmonite, otite e sinusite. Le infezioni purulente nei pazienti con HIES sono spesso caratterizzate da un decorso "a freddo": non si osservano iperemia locale, ipertermia e sindrome dolorosa. La maggior parte dei casi di polmonite ha un decorso complicato; nel 77% dei casi, si forma un pneumocele dopo la polmonite, che può essere erroneamente interpretato come malattia polmonare policistica. L'agente eziologico più comune è lo Staphylococcus aureus. Sono state inoltre osservate infezioni causate da Haemophilus influenzae e Candida. Il pneumocele può essere infettato da Pseadomonas aeruginosa e Aspergillus fumigatus, il che ne complica il trattamento.

La candidosi cronica delle mucose e delle unghie si verifica in circa l'83% dei casi. Una rara complicanza infettiva dell'HIES è la polmonite causata da Pneumocystis carinii, così come la candidosi polmonare viscerale e disseminata, l'endocardite da candida, l'infezione del tratto gastrointestinale criptococcico e la meningite criptococcica, e le infezioni micobatteriche (tubercolosi, BCG).

Manifestazioni non infettive

La stragrande maggioranza dei pazienti affetti da HIES presenta diverse anomalie scheletriche:

• tratti facciali specifici caratteristici (ipertelorismo, ponte nasale largo, naso camuso, asimmetria scheletrica facciale, fronte prominente, occhi infossati, prognatismo, palato alto). Il fenotipo facciale caratteristico si forma in quasi tutti i pazienti entro la pubertà;
• scoliosi;
• ipermobilità articolare;
• osteoporosi, che comporta una tendenza alle fratture ossee dopo piccoli traumi;
• disturbi nel cambio dei denti (eruzione tardiva dei denti da latte e ritardo significativo o assenza del cambio autonomo dei denti).

Lesioni cutanee simili a dermatite atopica da moderata a grave sono presenti in molti pazienti, spesso fin dalla nascita. Tuttavia, i pazienti con HIES presentano localizzazioni atipiche della dermatite, come la schiena o il cuoio capelluto. Non si osservano manifestazioni respiratorie allergiche.

Non ci sono informazioni affidabili sulla predisposizione dei pazienti con HIES alle malattie autoimmuni e tumorali, ma sono stati descritti casi di sviluppo di lupus eritematoso sistemico, vasculite sistemica, linfoma, leucemia eosinofila cronica e adenocarcinoma polmonare.

Diagnostica

Poiché non sono stati identificati difetti genetici, la diagnosi si basa sulla combinazione del quadro clinico tipico e dei dati di laboratorio. Livelli di IgE superiori a 2.000 UI sono caratteristici; sono stati descritti pazienti con livelli di IgE fino a 50.000. Quasi tutti i pazienti presentano eosinofilia (spesso dalla nascita); di norma, il numero di eosinofili supera le 700 cellule/μl. Con l'età, le concentrazioni sieriche di IgE e il numero di eosinofili nel sangue periferico possono diminuire significativamente. La maggior parte dei pazienti presenta una ridotta produzione di anticorpi post-vaccinazione. Il numero di linfociti T e B è generalmente normale; si osserva spesso una diminuzione del numero di linfociti CD3CD45R0+.

Trattamento

Non è stata sviluppata una terapia patogenetica per l'HIES. L'uso di praticamente qualsiasi terapia antibiotica profilattica antistafilococcica previene l'insorgenza di polmonite. La terapia antibiotica e antimicotica parenterale a lungo termine viene utilizzata per trattare le complicanze infettive, inclusi ascessi cutanei, del tessuto sottocutaneo, linfonodali ed epatici.

Il trattamento chirurgico degli ascessi è raramente utilizzato. Tuttavia, in caso di pneumoceli di lunga durata (oltre 6 mesi), si raccomanda il trattamento chirurgico a causa del rischio di infezione secondaria o compressione degli organi.

La dermatite viene trattata con agenti topici e, nei casi gravi, con basse dosi di ciclosporina A.

L'esperienza con i trapianti di midollo osseo nei pazienti affetti da HIES è limitata, ma non è stata molto incoraggiante: tutti i pazienti hanno manifestato una recidiva della malattia.

Anche gli agenti immunoterapici come l'immunoglobulina per via endovenosa e l'IFNr non hanno dimostrato di essere clinicamente efficaci nell'HIES.

Previsione

Con l'uso della terapia antibiotica profilattica, i pazienti sopravvivono fino all'età adulta. L'obiettivo principale della terapia è la prevenzione del danno polmonare cronico, di natura invalidante.