Sindrome di Williams

La sindrome di Williams (Williams-Beuren, WS) è una malattia genetica caratterizzata da tratti somatici caratteristici, deterioramento cognitivo da lieve a moderato, difficoltà di apprendimento, anomalie cardiovascolari (stenosi focale o diffusa di arterie di calibro medio-grosso) e ipercalcemia idiopatica.

Spesso i bambini con questa diagnosi hanno straordinarie capacità oratorie, grande successo nell'arte musicale e si distinguono per un elevato livello di empatia.

Epidemiologia

La sindrome di Williams si verifica con una frequenza di 1:10.000, in egual misura negli uomini e nelle donne. Nella maggior parte dei casi è sporadica.

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Le cause Sindrome di Williams

Le cause della sindrome di Williams non sono ancora del tutto note, ma è certo che in questa malattia il set di cromosomi appaiati è conservato in forma completa.

Il disturbo si manifesta a livello genetico: si perde una parte del cromosoma della settima coppia, motivo per cui questa sezione mancante non viene trasmessa al momento del concepimento. Di conseguenza, il bambino sviluppa i sintomi caratteristici della sindrome di Williams: ogni gene ha una sua "specializzazione", quindi, in assenza di uno di essi, si verificano specifiche alterazioni esterne e interne.

Poiché la patologia si manifesta solitamente spontaneamente (a causa di una mutazione cromosomica al momento del concepimento), si può concludere che la natura della malattia sia congenita, non ereditaria. Solo in rari casi la malattia è ereditaria, ovvero quando almeno uno dei genitori è affetto dalla sindrome di Williams.

Tali anomalie genetiche solitamente si verificano come conseguenza di un impatto negativo sull'organismo dei genitori del bambino: una professione "dannosa", una cattiva ecologia nel luogo di residenza del futuro padre e della futura madre, ecc. Ma tali mutazioni genetiche possono anche manifestarsi spontaneamente, senza alcuna ragione apparente.

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Patogenesi

Quasi tutti i casi di sindrome di Williams sono caratterizzati da aploinsufficienza (ovvero perdita di una delle due copie) dovuta a una delezione nel cromosoma 7, localizzata in 7q11.23, con assenza del gene ELN responsabile della sintesi dell'elastina. La dimensione della delezione può variare.

La sindrome di Williams è causata non solo dall'aploinsufficienza di elastina, ma anche dalla delezione di una regione che si estende su più di 28 geni ed è quindi considerata una sindrome da delezione genica contigua. L'aploinsufficienza di elastina porta allo sviluppo di patologie cardiovascolari (tra cui la stenosi aortica sopravalvolare), patologie del tessuto connettivo e dismorfologia facciale.

Altri geni nella regione di delezione, come LIMK1, GTF1IRD1, GTF2IRD2, GTF2I, NCF1, STX1A, BAZ1B, clip2, TFII-1, LIMK1 e molti altri, influenzano il profilo cognitivo, lo sviluppo di ipercalcemia, disturbi del metabolismo dei carboidrati e ipertensione.

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Sintomi Sindrome di Williams

I bambini affetti da questa sindrome presentano caratteristiche facciali particolari che ricordano quelle di un elfo. La malattia fu descritta per la prima volta nel 1961 dal cardiologo pediatrico neozelandese J. Williams, che studiò il sistema cardiovascolare di pazienti con ritardo mentale e ne descrisse le manifestazioni estetiche caratteristiche.

A differenza di altre malattie genetiche, i bambini con sindrome di Williams sono generalmente socievoli, amichevoli e dolci. I genitori spesso riferiscono di non notare alcuna anomalia nello sviluppo mentale dei loro figli.

Ma c'è anche un altro lato della medaglia. Molti bambini soffrono di malattie cardiovascolari potenzialmente letali. I bambini con sindrome di Wolfram necessitano spesso di cure mediche costose e continuative e di un intervento psicologico precoce (come logopedia o terapia occupazionale), che potrebbero non essere coperti dall'assicurazione o dai finanziamenti governativi.

Molti adulti con questa diagnosi lavorano come volontari o dipendenti.

Durante gli anni scolastici, i bambini spesso sperimentano un grave isolamento, che può portare alla depressione. Sono estremamente socievoli e hanno un normale bisogno di interagire con gli altri, ma spesso non riescono a comprendere le sfumature dell'interazione sociale.

Un aspetto insolito del viso, ritardo mentale e gravi disabilità fisiche sono i principali segni della sindrome di Williams. Questi includono difetti cardiaci, piedi piatti o piede torto, articolazioni iperelastiche e problemi al sistema muscolo-scheletrico. Spesso si forma una malocclusione (poiché i denti di questi bambini erompono piuttosto tardi). Inoltre, i denti sono piccoli, molto distanziati, di forma irregolare e spesso affetti da carie.

Durante i primi due anni di vita, i bambini malati sono molto deboli: mangiano male, hanno una sete forte e costante, soffrono spesso di stitichezza, che viene sostituita da diarrea, e di vomito. Crescendo, i bambini acquisiscono nuove caratteristiche distintive: collo allungato, torace stretto, vita bassa.

Se durante l'infanzia questi bambini sono significativamente inferiori ai loro coetanei in altezza e peso, crescendo, al contrario, iniziano a soffrire di sovrappeso. Spesso, la sindrome di Williams è associata a problemi metabolici: aumento dei livelli di calcio e colesterolo nel sangue.

Malattie del cuore e dei vasi sanguigni

La maggior parte delle persone con sindrome di Williams soffre di cardiopatia (stenosi valvolare aortica) e vasculopatia (stenosi dell'arteria polmonare, aorta discendente e arterie intracraniche) di varia gravità. La stenosi dell'arteria renale porta a ipertensione nel 50% dei casi.

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Ipercalcemia (alto livello di calcio nel sangue)

Alcuni bambini con sindrome di Wolfram presentano elevati livelli di calcio nel sangue. La frequenza e la causa di questa anomalia sono sconosciute. L'ipercalcemia è una causa comune di irritabilità e "coliche" nell'infanzia.

Nella maggior parte dei casi, l'ipercalcemia si risolve spontaneamente durante l'infanzia senza alcun trattamento, ma a volte persiste per tutta la vita.

Basso peso alla nascita/aumento di peso lento

La maggior parte dei bambini con sindrome di Williams ha un peso alla nascita inferiore rispetto ai coetanei sani. È comune anche un lento aumento di peso, soprattutto durante i primi anni di vita.

Problemi di alimentazione

Molti bambini piccoli hanno problemi con l'allattamento al seno. Tra questi, basso tono muscolare, un forte riflesso faringeo, difficoltà a suzione/deglutizione, ecc.

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Malattie gastrointestinali

Vengono spesso riscontrati reflusso gastrite, stitichezza cronica e diverticolite del colon sigmoideo.

Patologia endocrina

Gli adulti con sindrome di Williams hanno maggiori probabilità di essere obesi, avere una ridotta tolleranza al glucosio e avere il diabete mellito rispetto agli individui sani. Hanno anche maggiori probabilità di avere una tiroide sottosviluppata con ipotiroidismo subclinico.

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Anomalie renali

Talvolta si verificano anomalie strutturali renali con compromissione della loro capacità funzionale. Spesso si sviluppano calcoli renali e diverticoli vescicali.

Ernie

Le ernie inguinali e ombelicali sono più comuni nella sindrome di Williams rispetto alla popolazione generale.

Iperacusia (udito sensibile)

I bambini con questa diagnosi hanno un udito più sensibile rispetto agli altri bambini sani.

Sistema muscoloscheletrico

I bambini piccoli presentano spesso un tono muscolare basso e instabilità articolare. Crescendo, può svilupparsi rigidità articolare (contratture).

Eccessiva cordialità (socialità)

Le persone con la sindrome di Williams sono molto gentili. Hanno ottime capacità oratorie e sono molto educate. Tendono ad avere paura degli estranei e preferiscono comunicare con gli adulti.

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Ritardo mentale, disturbi dell'apprendimento e disturbo da deficit di attenzione

La maggior parte delle persone affette da sindrome di Wolfram presenta difficoltà di apprendimento e deficit cognitivi.

Oltre il 50% dei bambini affetti dalla sindrome di Williams soffre di disturbo da deficit di attenzione (ADD o ADHD) e circa il 50% soffre di fobie, come la paura dei rumori forti.

All'età di 30 anni, la maggior parte delle persone affette da sindrome di Wolfram è affetta da diabete o prediabete e da sordità neurosensoriale da lieve a moderata (una forma di sordità dovuta a un problema al nervo uditivo).

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Primi segni

Nel riconoscere i sintomi della sindrome di Williams in un bambino, i genitori devono prestare attenzione allo sviluppo del bambino, oltre alle manifestazioni esterne fin dalla tenera età. I bambini malati presentano un corpo indebolito e sono inoltre in ritardo rispetto ai loro coetanei nello sviluppo, sia mentale che fisico.

Lo sviluppo fisico dei bambini malati si normalizza entro i 3 anni, ma iniziano a manifestarsi anomalie nel linguaggio. Tuttavia, i genitori non sempre sono in grado di identificare il problema, poiché il bambino è molto socievole e attivo. Tra i segni che indicano la sindrome di Williams c'è anche il timbro della voce, rauco e basso.

I bambini con questo disturbo iniziano a parlare piuttosto tardi: si è scoperto che pronunciano le prime parole solo a 2-3 anni e riescono a pronunciare frasi intere solo a 4-5 anni. La sindrome causa anche problemi di coordinazione visiva e motoria.

I movimenti di questi bambini sono a scatti e piuttosto goffi, hanno difficoltà a padroneggiare anche le abilità più elementari e non sono in grado di badare a se stessi in modo indipendente. Ma allo stesso tempo, sono molto interessati alla musica e mostrano buone capacità musicali.

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Volto di elfo nella sindrome di Williams

Le persone affette dalla sindrome di Williams presentano tratti facciali distintivi che ricordano il volto di un elfo:

• Posizione bassa degli occhi, palpebre gonfie (ciò si nota soprattutto quando si ride);
• Bocca grande con labbra carnose e morso malformato;
• Fronte sproporzionatamente ampia;
• Guance piene;
• La parte posteriore della testa è convessa;
• Il ponte del naso è piatto, il naso stesso è piccolo e rivolto verso l'alto, la punta del naso è smussata e arrotondata;
• Mento leggermente appuntito;
• Le orecchie sono attaccate piuttosto basse;
• Gli occhi sono blu o verdi e possono presentare evidenti motivi a "stella" o a pizzo bianco sulle iridi. I tratti del viso diventano più evidenti con l'età.

Sindrome di Williams-Campbell

La cosiddetta sindrome di Williams-Campbell è una patologia dovuta a un difetto congenito nello sviluppo dei tessuti elastici e cartilaginei nella parte distale dei bronchi (2-3/6-8 ramificazioni). La struttura difettosa della parete bronchiale causa una discinesia ipotonica: i bronchi si espandono bruscamente durante l'inspirazione e collassano durante l'espirazione. Williams e Campbell nel 1960 descrissero la manifestazione di bronchiectasie generalizzate in 5 bambini (il disturbo era dovuto a un difetto congenito nello sviluppo della struttura bronchiale).

La sindrome può essere diagnosticata in età precoce: la malattia si manifesta come bronchite cronica ostruttiva. Tra i sintomi principali vi sono respiro stridente, tosse grassa e regolare, mancanza di respiro con scarso sforzo fisico e voce debole.

Complicazioni e conseguenze

Nella sindrome di Williams, il bambino presenta un livello elevato di calcio nel sangue, che può portare allo sviluppo di alcune complicazioni. L'ipertensione arteriosa si sviluppa spesso con lo sviluppo di insufficienza cardiaca cronica.

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Diagnostica Sindrome di Williams

La diagnosi della sindrome di Williams si basa principalmente sui dati dell'analisi cromosomica. Tuttavia, poiché alcune anomalie non possono essere individuate con una semplice analisi, durante il processo diagnostico vengono eseguiti anche test genetici specifici, che possono confermare l'assenza di una determinata parte di un cromosoma della settima coppia.

Lo screening prenatale può rivelare segni di malattia renale policistica displastica, difetti cardiaci congeniti, aumento della translucenza nucale nel feto e bassi livelli di alfa-fetoproteina (MSAFP) nel sangue della madre.

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Test

Per diagnosticare la sindrome di Williams vengono eseguiti i seguenti esami:

• Test FISH di parti di cromosomi per confermare la diagnosi;
• Prelievo di sangue per determinare i livelli di creatinina;
• Esame delle urine;
• Analisi dei livelli di calcio nel siero sanguigno e determinazione del rapporto tra creatinina e livelli di calcio nelle urine.

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Diagnostica strumentale

Per la sindrome di Williams vengono eseguite le seguenti procedure strumentali:

• La cardiodiagnostica è un esame clinico completo eseguito da un cardiologo specializzato in malattie infantili. Le procedure includono la misurazione della pressione arteriosa alle braccia e alle gambe, nonché un elettrocardiogramma.
• Diagnostica dell'apparato genitourinario: ecografia dei reni e dell'uretere, nonché studio dell'attività funzionale dei reni.

Diagnosi differenziale

Nella sindrome di Williams si possono osservare manifestazioni fenotipiche della sindrome di Noonan.

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Trattamento Sindrome di Williams

Poiché la sindrome di Williams è una malattia genetica, la medicina moderna non è ancora in grado di curarla. Esistono solo raccomandazioni generali di supporto:

• Eliminare la necessità del bambino di assumere ulteriore vitamina D e calcio;
• Se il livello di calcio è elevato, è necessario cercare di ridurlo;
• In caso di restringimento dei vasi sanguigni (forma grave), può essere prescritto un trattamento chirurgico;
• Esercizi di fisioterapia per migliorare la mobilità articolare;
• Corso avanzato di sviluppo psicologico e pedagogico;
• Terapia sintomatica.

Le persone con questa diagnosi necessitano di un monitoraggio regolare del sistema cardiovascolare per evitare lo sviluppo di ipertensione arteriosa e insufficienza cardiaca.

Prevenzione

Metodi di trattamento preventivo per i bambini affetti dalla sindrome di Williams.

Di età inferiore a 1 anno:

• Monitorare attentamente il rischio di sviluppare un'otite media;
• Durante l'alimentazione, affrontare le difficoltà del passaggio al cibo solido;
• Evitare di assumere farmaci multivitaminici che contengono vitamina D.

Età 1-5 anni:

• Controlla la tua dieta;
• Se necessario, sottoporsi a percorsi terapeutici: logopedia, terapia fisica, integrazione sensoriale;
• Prevenire la possibilità di stitichezza;
• Se un bambino presenta un aumento inspiegabile della temperatura, è opportuno sottoporlo a un controllo per escludere un'infezione del tratto urinario.

Età 5-12:

• Una dieta adeguata associata a regolare attività fisica (i bambini con sindrome di Williams spesso diventano sovrappeso nella prima adolescenza);
• Terapia volta a ridurre l'ansia del bambino (tecniche di rilassamento, consulenze psicologiche, terapia farmacologica).

Età 12-18:

• Discutere della malattia con l'adolescente e indirizzarlo a un gruppo di supporto speciale;
• Per aiutare a ottenere l'indipendenza;
• Incoraggiare l'esercizio fisico regolare, l'attività costante e il movimento;
• Incoraggiare visite regolari dal medico per esami del tratto gastrointestinale e urinario;
• Monitorare la salute mentale dell'adolescente, individuando eventuali anomalie.

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Previsione

Sebbene i bambini con sindrome di Williams siano sempre più indietro rispetto ai loro coetanei nello sviluppo intellettivo con l'età, grazie alla loro capacità di ascolto, alla loro obbedienza e alla loro socievolezza, la prognosi per un miglioramento del loro stato mentale è favorevole. Nel processo di insegnamento a questi bambini, è necessario tenere conto della loro spontaneità e delle risate eccessive, nonché del loro umore allegro; pertanto, le lezioni dovrebbero essere tenute in un ambiente tranquillo. È inoltre necessario rimuovere dalla stanza tutti gli oggetti inutili che possono distrarre il bambino. I bambini con sindrome di Williams dovrebbero comunicare con coetanei sani: questo ha un effetto benefico sul loro sviluppo futuro.

Aspettativa di vita

Le persone affette dalla sindrome di Williams hanno un'aspettativa di vita più breve rispetto agli altri.

La malattia cardiovascolare (insufficienza coronarica) è la principale causa di morte precoce nella sindrome di Williams.

La maggior parte degli esperti la associa a livelli elevati di calcio, che causano la calcificazione delle arterie e del muscolo cardiaco in età precoce. Il 75% sviluppa una stenosi sopravalvolare dell'aorta, che a volte richiede un intervento chirurgico. Poiché le persone con questa sindrome sono altamente suscettibili allo sviluppo di malattie cardiovascolari, si raccomanda loro di sottoporsi a controlli preventivi ogni anno.

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Disabilità

Sebbene la sindrome di Williams sia una malattia genetica congenita, non è un genetista a indirizzare questi bambini alla registrazione della disabilità, bensì uno psichiatra. Questo perché un bambino con deviazioni genetiche presenta un ritardo mentale, che può essere diagnosticato solo dagli psichiatri. È il ritardo nello sviluppo mentale che impedisce a tale persona di funzionare normalmente, ed è la base per l'attribuzione di una disabilità.

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