Sintomi di carenza di vitamina B12

Esistono forme ereditarie e acquisite di anemia da carenza di vitamina _B12.

Forme ereditarie di anemia da carenza di vitamina _B12

Sono rare. Clinicamente, sono caratterizzate da un quadro tipico di anemia megaloblastica con sintomi di danno al tratto gastrointestinale e al sistema nervoso.

Cause di forme congenite (ereditarie) di anemia da carenza di vitamina_B12

1. Disturbo dell'assorbimento _{della vitamina B12}
   1. Secrezione insufficiente del fattore intrinseco:
      1. deficit congenito del fattore intrinseco
         1. quantitativo
         2. qualitativo
      2. anemia psoriasica giovanile (autoimmune)
      3. anemia pericardica giovanile (anticorpi contro la mucosa gastrica) con poliendocrinopatia autoimmune
      4. anemia perniciosa giovanile con deficit di IgA
   2. Assorbimento insufficiente nell'intestino tenue (malassorbimento selettivo della vitamina B ₁₂ ).
      1. fattore intrinseco anormale
      2. interruzione del trasporto della cobalamina agli enterociti (sindrome di Imerslund-Gresbeck)
2. Disturbo del trasporto _{della vitamina B12}
   1. Deficit congenito di transcobalamina II
   2. Deficit transitorio di transcobalamina II
   3. Carenza parziale di transcobalamina I
3. Disturbo del metabolismo _{della vitamina B12}
   1. Carenza di adenosilcobalamina: malattie da cobalamina A e B
   2. Deficit di metilmalonil-CoA mutasi (mut°, mut~)
   3. Carenza combinata di adenosilcobalamina e metilcobalamina: malattie da cobalamina C, D e F
   4. Carenza di metilcobalamina: malattie da cobalamina E e G.

Disturbo dell'assorbimento _{della vitamina B12}

La malattia è ereditaria con modalità autosomica recessiva e i matrimoni tra consanguinei sono comuni. È stato accertato che il gene del fattore intrinseco umano è localizzato sul cromosoma 11; il locus della sindrome di Imerslund-Gräsbeck si trova sul cromosoma 10. I sintomi della malattia di solito compaiono gradualmente. I bambini manifestano letargia o irritabilità, ansia; calo dell'appetito fino all'anoressia; lento aumento di peso, ritardo dello sviluppo fisico. Sono possibili nausea, vomito e diarrea. Il pallore della pelle e delle mucose aumenta gradualmente e compare subittericità. Sono caratteristiche la stomatite aftosa, la glossite e l'epatosplenomegalia. I disturbi neurologici sono tipici: iporeflessia, comparsa di riflessi patologici, atassia, disturbi del linguaggio, parestesie e sviluppo di clono e coma. Gli esami di laboratorio nei pazienti mostrano una ridotta concentrazione di vitamina B12 _nel siero sanguigno e si osserva aciduria metilmalonica. Il trattamento viene effettuato mediante somministrazione parenterale di dosi elevate di vitamina B12 ₍ 1000 mcg per via intramuscolare al giorno per almeno 2 settimane); dopo la normalizzazione del quadro clinico ed ematologico della malattia, si procede con la terapia di mantenimento con vitamina B12 _per tutta la vita (1000 mcg per via intramuscolare una volta al mese). Ai pazienti con deficit ereditario di scompenso cardiaco, oltre alla somministrazione parenterale di vitamina B12 _, viene prescritta una terapia sostitutiva con fattore intrinseco umano.

Disturbo del trasporto _{della vitamina B12}

Deficit congenito di transcobalamina II (TC II)

La TK II è il principale veicolo di trasporto della vitamina B12 _; la sua carenza congenita è ereditata autosomica recessiva e si accompagna a un assorbimento e un trasporto alterati della vitamina. Le manifestazioni cliniche della malattia si osservano all'età di 3-5 settimane e sono caratterizzate dalla comparsa di letargia, diminuzione dell'appetito, lento aumento di peso con sviluppo di ipotrofia, vomito e diarrea; si osservano infezioni ricorrenti dovute a immunodeficienza sia di tipo cellulare che umorale; successivamente, si manifestano danni al sistema nervoso. Nel sangue periferico si osserva pancitopenia progressiva: anemia megaloblastica marcata con neutropenia e trombocitopenia. Il livello di cobalamina nel siero è generalmente normale. Si osservano omocistinuria e aciduria metilmalonica. Per diagnosticare il deficit di TK II, si utilizza la cromatografia a scambio ionico o l'elettroforesi sierica su gel di poliacrilammide marcato con "CoB12 _". Poiché la TK II viene sintetizzata dagli amniociti, è possibile la diagnosi prenatale della carenza di TK II.

Anemie ereditarie da carenza di vitamina _B12 causate da un assorbimento alterato della vitamina

Segnali	Forma della malattia
	Deficit ereditario del fattore intrinseco (anemia perniciosa congenita)	Anemia perniciosa giovanile (autoimmune)	Anemia perniciosa giovanile con poliendocrinopatie autoimmuni o deficit selettivo di IgA	Sindrome di Imerslund-Graesbeck (sindrome da epitelizzazione essenziale con anemia megaloblastica)
Motivo dello sviluppo	Assenza congenita della sintesi di HF o difetti congeniti nella molecola di HF	Presenza di anticorpi che bloccano la secrezione di HF da parte della mucosa gastrica	Presenza di anticorpi che bloccano la secrezione di HF da parte della mucosa gastrica	Trasporto alterato del complesso VF-B 12 agli enterociti a causa dell'assenza di recettori per il complesso VF-B 12
Tempistica dell'insorgenza dei sintomi	I primi 2 anni di vita, a volte negli adolescenti e negli adulti	9 mesi - 5 anni (tempo di esaurimento delle riserve di vitamina B12 acquisite dal feto in utero)	10 anni e più	I primi 2 anni di vita, a volte anche più tardi
Istologia della mucosa gastrica	La mucosa rimane invariata.	Atrofia della mucosa	Atrofia della mucosa	La mucosa rimane invariata.

Trattamento: 1000 mcg di vitamina B12 _per via intramuscolare 2 volte a settimana. Dopo la normalizzazione del quadro clinico ed ematologico della malattia, si procede con la terapia di mantenimento: 250-1000 mcg di vitamina B12 _al mese per tutta la vita.

Deficit parziale di transcobalamina I (TK I)

È stata descritta una carenza parziale di TK I (nota anche come "R-binder" o aptocorrina). La concentrazione di vitamina B12 _nel siero di questi pazienti è molto bassa, ma non vi sono segni clinici ed ematologici di carenza di vitamina B12 _, poiché i pazienti presentano livelli normali di TK I. La concentrazione di TK I è compresa tra il 2,5 e il 5,4% della norma. Clinicamente, la malattia si manifesta come mielopatia, che non può essere spiegata da altre cause.

Disturbi del metabolismo _{della vitamina B12}

La cobalamina è un cofattore di due enzimi intracellulari: la metilmalonil-CoA mutasi e l'omocisteina-metionina metiltransferasi (metionina sintetasi).

La metilmalonil-CoA mutasi è un enzima mitocondriale che dissimila la metionina e altri amminoacidi - valina, isoleucina, treonina - nella fase di isomerizzazione del metilmalonil-CoA a succinil-CoA. In caso di carenza di vitamina B12 _, l'attività della metilmalonil-CoA mutasi diminuisce, con conseguente interruzione della via del propionato nel metabolismo degli amminoacidi. Il metabolita intermedio, il metilmalonato, viene escreto dall'organismo senza essere convertito in succinil-CoA e, quindi, senza entrare nel ciclo di Krebs, che è associato al metabolismo di amminoacidi, carboidrati e lipidi.

La metionina sintetasi catalizza il trasferimento di gruppi metilici dall'N-metiltetraidrofolato all'omocisteina per formare metionina; contemporaneamente, mantiene attivo il sistema dei folati, che effettua il trasferimento di composti monoatomici nel metabolismo dell'istidina, nella biosintesi delle purine e della timidina e, di conseguenza, nella sintesi degli acidi nucleici. In caso di carenza di vitamina B12 _, la risintesi della metionina da parte di questo sistema cessa e l'acido folico si accumula sotto forma di metiltetraidrofolato, che non viene utilizzato in altre reazioni. Questo enzima è presente nelle cellule in proliferazione attiva del midollo osseo e dell'epitelio.

La riduzione dell'attività della metilmalonil-CoA mutasi è accompagnata da un'aumentata escrezione di acido metilmalonico. La riduzione dell'attività della metionina sintetasi porta a iperomocisteinemia e omocistinuria. L'aciduria metilmalonica è caratterizzata da grave acidosi metabolica con accumulo di grandi quantità di acidi nel sangue, nelle urine e nel liquido cerebrospinale. L'incidenza è di 1:6 1.000.

Tutti i disturbi del metabolismo della cobalamina sono ereditari con modalità autosomica recessiva; differiscono nelle manifestazioni cliniche; la loro diagnosi prenatale è possibile. I difetti delle cobalamine A, B, C, E ed F nel feto vengono determinati mediante coltura di fibroblasti o biochimicamente nel liquido amniotico o nelle urine materne. In alcuni casi, la somministrazione di cobalamina in utero ha successo.

Carenza di adenosilcobalamina: malattie da cobalamina A e B.

L'adenosilcobalamina non viene sintetizzata nelle cellule dei pazienti, il che causa lo sviluppo di aciduria metilmalonica senza omocistinuria. Nelle prime settimane o mesi di vita, i pazienti sviluppano grave acidosi metabolica, con conseguente ritardo dello sviluppo nel bambino. Si osservano ipoglicemia e iperglicinemia. La concentrazione di vitamina B12 _nel siero è normale, mentre l'anemia megaloblastica è assente.

Trattamento: idrossicobalamina o cianocobalamina 1.000-2.000 mcg per via intramuscolare 2 volte a settimana per tutta la vita.

Deficit di metilmalonil-CoA mutasi

Esistono 2 tipi di carenza enzimatica:

• "mut" - l'attività enzimatica non è determinata;
• Il mutr è un'attività enzimatica residua che può essere stimolata da alte dosi di cobalamina. Si verifica aciduria metilmalonica, che causa grave acidosi metabolica. Clinicamente, si osservano vomito ripetuto che porta a essicosi, ipotonia muscolare, apatia e ritardi dello sviluppo. Il livello di chetoni, glicina e ammonio nel sangue e nelle urine è elevato. Molti pazienti manifestano ipoglicemia, leucopenia e trombocitopenia. Trattamento: limitare la quantità di proteine nella dieta (escludere l'assunzione di aminoacidi - valina, isoleucina, metionina e treonina). La carnitina viene prescritta ai pazienti con carenza. Lincomicina e metronidazolo vengono prescritti per ridurre la produzione di propionato nell'intestino da parte dei batteri anaerobi. Nonostante la terapia, i pazienti possono sviluppare complicanze: infarto dei gangli della base, nefrite tubulointerstiziale, pancreatite acuta, cardiomiopatia.

Carenza combinata di adenosilcobalamina e metilcobalamina: malattie da cobalamina C, D e F

I pazienti non sintetizzano né la metilcobalamina (che porta a omocistinuria e ipometioninemia) né l'adenosilcobalamina (che porta ad aciduria metilmalonica), che causa un deficit dell'attività della metilmalonil-CoA mutasi e della metionina sintetasi. La malattia inizia nei primi anni di vita. Clinicamente, si riscontrano anemia megaloblastica, ritardo dello sviluppo fisico, ritardo mentale, apatia, possibili convulsioni, delirio. Si osservano idrocefalo, cardiopatia polmonare, insufficienza epatica e retinopatia pigmentosa. I pazienti con esordio precoce della malattia possono morire nei primi mesi di vita, mentre con un esordio tardivo la prognosi è più favorevole. Trattamento: alte dosi di vitamina B12 ₍ 1.000-2.000 mcg) per via intramuscolare 2 volte a settimana costantemente.

Carenza di sintesi di metilcobalamina: malattie da cobalamina E e G

Una sintesi alterata di metilcobalamina determina una riduzione dell'attività della metionina sintetasi, che causa lo sviluppo di omocistinuria e ipometioninemia, solitamente in assenza di aciduria metilmalonica, sebbene un'aciduria metilmalonica transitoria possa essere osservata nella malattia da cobalamina E. La malattia esordisce nei primi due anni di vita, talvolta anche negli adulti. Clinicamente, si osservano anemia megaloblastica, ritardo dello sviluppo, disturbi neurologici, nistagmo, ipotensione o ipertensione, ictus, cecità e atassia. Trattamento: idrossicobalamina 1.000-2.000 mcg per via parenterale 1-2 volte a settimana. È possibile la diagnosi prenatale della malattia da cobalamina E; se la diagnosi è confermata, alla madre viene prescritta vitamina B12 _per via parenterale 2 volte a settimana a partire dal secondo trimestre di gravidanza.

Forme acquisite di anemia da carenza di vitamina _B12

Sono molto più comuni di quelle ereditarie.

Cause dell'anemia acquisita da carenza di vitamina _B12:

Assunzione inadeguata di vitamina _B12.

1. _{Carenza di vitamina B12} nella madre (vegetarianismo, anemia perniciosa, sprue), che porta a carenza di vitamina B12 _nel latte materno; l'anemia megaloblastica nei bambini allattati al seno si sviluppa tra i 7 e i 24 mesi (talvolta anche in età precoce).
2. Carenza alimentare di vitamina B12 ₍ contenuto dietetico < 2 mg/giorno).
   1. vegetarianesimo rigoroso (assenza totale di latte, uova e prodotti a base di carne nella dieta);
   2. fame;
   3. fast food;
   4. nei bambini piccoli se alimentati con latte di capra o latte vaccino in polvere diluito.

Disturbo dell'assorbimento _{della vitamina B12}

1. 1. Insufficienza della secrezione del fattore intrinseco:
   1. anemia perniciosa (anticorpi contro la mucosa gastrica);
   2. malattie della mucosa gastrica;
   3. lesioni erosive;
   4. gastrectomia parziale o totale.
2. Assorbimento insufficiente nell'intestino tenue:
   1. malassorbimento specifico della vitamina B ₁₂ - l'uso di chelati (fitati, EDTA) che legano il calcio, il che porta a un assorbimento compromesso della vitamina B ₁₂;
   2. malattie intestinali accompagnate da malassorbimento generalizzato, compreso il malassorbimento della vitamina _B12;
   3. malattie dell'ileo terminale (resezione, bypass, morbo di Crohn, tubercolosi, linfoma);
   4. insufficienza pancreatica;
   5. Sindrome di Zollinger-Ellison;
   6. celiachia;
   7. sprue;
   8. sclerodermia intestinale.
3. Competizione per la vitamina _B12:
   1. sindrome dell'"intestino cieco" - cambiamenti anatomici nell'intestino tenue (diverticoli, anastomosi e fistole, anse e tasche cieche, stenosi) portano a un assorbimento compromesso della vitamina B12 _a causa di cambiamenti nella flora batterica intestinale;
   2. Infestazione da tenia (Diphyllobothrium latum): l'elminto compete con l'ospite per la vitamina B12 _, quest'ultima può essere contenuta nell'organismo dell'elminto in quantità necessarie per ottenere la remissione terapeutica.

Disturbi acquisiti del metabolismo della vitamina _B12.

1. Aumento dell'utilizzo della vitamina _B12:
   1. malattia del fegato;
   2. neoplasie maligne;
   3. ipotiroidismo;
   4. carenza di proteine (kvashiOrkor, marasma).
2. Assunzione di farmaci che compromettono l'assorbimento e/o l'utilizzo della vitamina B12 ₍ PAS, neomicina, colchicina, etanolo, metformina, cimetidina, contraccettivi orali (?), protossido di azoto.

I sintomi della malattia compaiono gradualmente. Inizialmente si notano perdita di appetito, avversione alla carne e sono possibili fenomeni dispeptici. La sindrome anemica più pronunciata è rappresentata da pallore, lieve ittero cutaneo con una tinta giallo limone, subittero sclerale, debolezza, malessere, affaticamento, vertigini, tachicardia e mancanza di respiro anche con scarso sforzo fisico. Sono caratteristici i cambiamenti nel tratto gastrointestinale: glossite (comparsa di aree infiammate rosso vivo sulla lingua, sensibili all'assunzione di cibo, soprattutto acido), accompagnata da dolore e bruciore, e possibile comparsa di afte sulla lingua. Con la scomparsa dei fenomeni infiammatori, le papille linguali si atrofizzano, la lingua diventa lucida e liscia, diventando "lingua laccata". I cambiamenti nel sistema nervoso sono minimi e nei bambini non si osserva mielosi funicolare. La parestesia è più frequente: sensazione di formiche che strisciano, intorpidimento degli arti, ecc. È possibile un'epatosplenomegalia moderata. Talvolta, con l'aumento dell'emolisi, si osserva una temperatura subfebbrile. Sono possibili alterazioni funzionali del tratto gastrointestinale e del cuore. I pazienti spesso manifestano una forte riduzione della secrezione gastrica. A causa dell'ipossia prolungata, può svilupparsi un'insufficienza miocardica funzionale (si verifica un'interruzione della nutrizione del muscolo cardiaco, con conseguente infiltrazione adiposa).

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