Trattamenti attuali ed emergenti per i pazienti COVID-19

La diffusione pandemica dell'infezione da COVID-19 ha fortemente influenzato le attività del sistema sanitario globale. Molti esperti sono stati costretti a sospendere alcune ricerche in corso a favore dello sviluppo e della sperimentazione di nuovi farmaci per il trattamento dei pazienti affetti da coronavirus. Il compito principale degli scienziati era selezionare i farmaci esistenti e creare nuovi farmaci efficaci contemporaneamente alla creazione di una chiara base di prove per la loro azione positiva.

Abbiamo l'opportunità di considerare i farmaci più rilevanti per oggi utilizzati per COVID-19 .

Remdesivir

Un agente antivirale ad ampio spettro che inibisce l'RNA polimerasi RNA-dipendente è incluso nel protocollo di trattamento COVID-19 negli Stati Uniti, nel Regno Unito e in diversi paesi europei. 

Esperti europei e britannici hanno permesso l'uso del farmaco da parte di bambini dai 12 anni di età, il cui peso supera i 40 kg, nonché di adulti con polmonite e necessità di ossigenoterapia. Negli Stati Uniti, i requisiti di prescrizione di Remdesivir sono gli stessi, comprese le cure di emergenza per i pazienti pediatrici. [1],  [2], [3]

Tuttavia, l'OMS non approva l'uso di Remdesivir nei pazienti ricoverati come componente aggiuntivo del regime terapeutico standard, indipendentemente dalla gravità della patologia. Ciò è dovuto all'assenza dell'effetto del farmaco sulla riduzione della mortalità da COVID-19, o sulla scomparsa precoce dei sintomi della malattia, rispetto alla terapia standard. [4]

Le opinioni dei rappresentanti del National Institutes of Health degli Stati Uniti sono le seguenti:

• Remdesivir è indicato per l'uso indipendente (per i pazienti con minima necessità di ossigenoterapia) o in combinazione con desametasone (per i pazienti che richiedono un'ulteriore ossigenazione).
• La nomina di Remdesivir in combinazione con desametasone è raccomandata per i pazienti che necessitano di ossigenoterapia ad alto flusso o ventilazione meccanica non invasiva. Se ci sono indicazioni per la ventilazione meccanica invasiva o l'ossigenoterapia extracorporea a membrana, il farmaco non deve essere prescritto.
• È possibile prescrivere Remdesivir a pazienti che non necessitano di ossigenoterapia, ma che hanno una tendenza alla progressione della patologia.
• Si raccomanda di utilizzare Remdesevir entro 5 giorni (o fino alla dimissione dall'ospedale, se avviene prima). È consentito prolungare il corso di trattamento fino a 10 giorni (in assenza di un pronunciato miglioramento clinico).
• Il farmaco non deve essere utilizzato ovunque per il trattamento ospedaliero di pazienti che non richiedono ossigenazione, con valori di saturazione di ossigeno superiori al 94%.

A causa delle raccomandazioni contrastanti, prima di utilizzare questo farmaco, dovresti familiarizzare con le linee guida per il trattamento COVID-19 adattate nella tua particolare regione. [5]

Imdevimab / Kasirivimab (REGN-COV2)

È in fase di studio un farmaco per via endovenosa, una miscela di anticorpi dell'immunoglobulina umana G-1, attiva contro l'agente eziologico del COVID-19. Tuttavia, nelle cliniche americane, il farmaco è approvato come aiuto di emergenza per l'infezione da coronavirus da lieve a moderatamente grave negli adulti e nei bambini. Il Regno Unito e i paesi europei non hanno ancora approvato REGN-COV2, ma l'EPA continua a studiare il materiale nell'ambito di studi clinici. 

Studi intermedi hanno dimostrato che Imdevimab / Kasirivimab riduce la carica virale dal momento iniziale al settimo giorno, principalmente in pazienti con una risposta immunitaria non ancora innescata, o con una carica virale iniziale elevata. [6]

L'inefficacia del farmaco è stata dimostrata quando viene utilizzato in pazienti ricoverati o in pazienti che richiedono ossigenazione. È allo studio la possibilità di prescrivere un farmaco nei casi in cui non sia necessaria l'ossigenazione, o nei pazienti con la necessaria ossigenoterapia a basso flusso. [7]

È stata rivelata la neutralizzazione riuscita dei tipi B.1.1.7 e B.1.351 di SARS-CoV-2 circolanti con la preparazione.

Pubblicati i dati sull'uso positivo di anticorpi monoclonali neutralizzanti per prevenire la malattia nelle persone che sono a contatto con pazienti COVID-19 a casa: secondo i risultati dello studio, la vaccinazione passiva con REGN-COV2 ha permesso di prevenire i sintomi sintomatici patologia nel 100% dei casi e di dimezzare i tassi complessivi di infezione sintomatica e asintomatica. [8]

Prima di prescrivere il farmaco, assicurati di familiarizzare con le caratteristiche del protocollo di trattamento locale.

Bamlanivimab

Un altro rappresentante di anticorpi monoclonali neutralizzanti per via endovenosa - Bamlanivimab (LY-CoV555) - è in fase di studio. Gli esperti americani hanno già approvato l'uso di emergenza del farmaco in regimi terapeutici per COVID-19 da lieve a moderato nell'infanzia e nell'età adulta. Altri paesi non hanno ancora ricevuto l'approvazione. [9]

Secondo le raccomandazioni degli esperti americani, l'uso di Bamlanivimab può essere indicato in pazienti con un aumentato rischio di peggioramento della patologia. Tra le controindicazioni vi sono il decorso grave del COVID-19, la fase avanzata della malattia e la pratica ambulatoriale quotidiana.

Secondo gli ultimi dati, Bamlanivimab in combinazione con Etesevimab riduce la carica virale all'11° giorno (la monoterapia non ha mostrato tale effetto). Non è stata riscontrata alcuna neutralizzazione dei tipi di patologia circolanti B.1.1.7 e B.1.351. [10]

Secondo i risultati dello studio BLAZE-2, il farmaco riduce dell'80% la probabilità di infezione nella vita di tutti i giorni (casa di cura). [11]

Il farmaco è in fase di prossima fase di ricerca, quindi, non può essere raccomandato per una prescrizione diffusa: è necessario puntare su protocolli di cura locali.

Plasma riconvalescente

Il siero sanguigno delle persone che si sono riprese dal COVID-19 è un biomateriale contenente anticorpi già pronti. Questo farmaco può essere utilizzato come aiuto di emergenza per i pazienti nei reparti di degenza delle cliniche americane. Altri paesi continuano a studiare il farmaco, considerando le informazioni insufficienti al riguardo. [12],  [13], [14]

Secondo gli ultimi dati, il plasma dei convalescenti riduce la mortalità dei pazienti ricoverati del 9% (se è stato prescritto entro tre giorni dalla diagnosi) o del 12% (se è stato prescritto per 4 giorni o più). Esistono informazioni su un aumento della clearance virale e un aumento del miglioramento clinico a seguito dell'uso di plasma da pazienti che sono stati malati. È stato dimostrato l'effetto positivo della somministrazione precoce del farmaco sulla riduzione della progressione della patologia e sull'inibizione della sua trasformazione in una forma grave. [15], [16]

Al momento sono in corso ulteriori studi per valutare la sicurezza e l'efficacia del siero convalescente. [17]

Baricitinib

Il farmaco che sopprime la Janus chinasi - Baricitinib - previene un malfunzionamento nella regolazione della produzione di citochine infiammatorie. Negli Stati Uniti, il farmaco viene utilizzato come farmaco di emergenza in combinazione con Remdesivir, quando si sospetta o si conferma la presenza di COVID-19 in pazienti (bambini dall'età di due anni e adulti) che necessitano di ossigenazione aggiuntiva, ventilazione meccanica invasiva o membrana extracorporea ossigenoterapia. [18]

Baricitinib insieme a Remdesivir è usato quando è impossibile somministrare corticosteroidi a pazienti ricoverati non intubati che necessitano di ossigenoterapia. Al momento, la monoterapia farmacologica non è stata approvata. [19]

I protocolli di trattamento locali possono variare da regione a regione e da paese a paese, quindi dovresti familiarizzare con loro prima di iniziare la terapia. [20]

Farmaci inibitori dell'interleuchina-6

Gli inibitori dell'interleuchina-6 si legano ai recettori e inibiscono la trasmissione degli impulsi. L'interleuchina-6 è una citochina proinfiammatoria. Con la sindrome da rilascio di citochine indotta da COVID-19, si raccomanda ai pazienti di testare la somministrazione di questi medicinali, in particolare Siltuximab, Tocilizumab. Questi farmaci hanno ricevuto l'approvazione in diversi paesi, ma sono classificati come "off-label".

Gli esperti nel Regno Unito raccomandano di prescrivere tali farmaci per gli adulti che sono in condizioni critiche nell'unità di terapia intensiva con polmonite grave e richiedono supporto respiratorio. Questa raccomandazione si basa su informazioni comprovate su una diminuzione del 24% dei tassi di mortalità con l'uso di questi inibitori dell'IL-6 durante il giorno dal momento in cui il paziente viene ricoverato nell'ospedale IT. È stata anche riscontrata una marcata riduzione del periodo di trattamento intensivo del ricovero: un effetto simile è stato integrato con successo dall'uso di glucocorticosteroidi. [21]

È possibile prescrivere una singola dose di Tocilizumab in combinazione con desametasone per le persone che necessitano di ventilazione meccanica o ossigenoterapia ad alto flusso in un contesto di peggioramento dell'insufficienza respiratoria. [22], [23]

Benefici degli inibitori di IL-6:

• ridurre il rischio di ventilazione meccanica nei pazienti ricoverati;
• ridurre la mortalità senza aumentare il rischio di infezione secondaria (rispetto alla terapia standard).

Non è consigliabile somministrare inibitori dell'IL-6 a pazienti che non richiedono il trasferimento al reparto IT.

Gli inibitori dell'interleuchina-6 non sono inclusi in tutti i protocolli di trattamento COVID-19, quindi dovrebbero essere utilizzati regimi approvati a livello locale.

Ivermectina

Un agente antiparassitario con un'ampia gamma di attività, l'ivermectina, ha dimostrato di essere efficace contro l'infezione da coronavirus utilizzando la tecnologia in vitro. Tuttavia, il farmaco è attualmente in fase di esame. [24], [25]

Secondo i risultati di una serie di studi che non hanno ancora ricevuto una valutazione da parte di esperti, sono stati riscontrati fatti contraddittori:

• secondo alcuni dati, l'assunzione di Ivermectin non ha un effetto clinicamente positivo e in alcuni casi addirittura peggiora il decorso della patologia;
• secondo altri dati, sullo sfondo dell'ivermectina, il periodo sintomatico e la durata dell'escrezione dell'agente patogeno dal corpo sono significativamente ridotti, i marcatori infiammatori e i tassi di mortalità diminuiscono.

Per ottenere risultati chiari e affidabili, sono attualmente in corso studi clinici più potenti ed estesi, il cui corso sarà annunciato nel prossimo futuro. [26]

Anakinra

Un farmaco iniettabile (i / v, s / c) che inibisce l'interleuchina-1 - Anakinra - viene prescritto ai pazienti in una versione di prova per il trattamento della sindrome da rilascio di citochine indotta da COVID-19. Il farmaco ha ricevuto l'approvazione in molti paesi, ma al momento non esiste una base completa di prove per l'efficacia, la sicurezza e la fattibilità economica del trattamento di pazienti con questo farmaco con complicanze sotto forma di linfoistiocitosi emofagocitica secondaria. [27]

Numerosi studi hanno mostrato un alto tasso di sopravvivenza per i pazienti con sindrome da distress respiratorio acuto e grave infiammazione: hanno aggiunto Anakinra ad alti dosaggi alla ventilazione meccanica non invasiva e al trattamento standard con Idrossiclorochina, Lopinavir/Ritonavir. Vi sono prove di una diminuzione della necessità di ventilazione meccanica invasiva e di una diminuzione della mortalità nei pazienti con una forma grave di COVID-19 sullo sfondo dell'uso di Anakinra. [28], [29]

Il farmaco può essere utile nella sindrome da rilascio di citochine, a condizione che venga somministrato il prima possibile. Con un decorso lieve o moderato di infezione da coronavirus, l'uso di Anakinra è poco pratico.

Immunoglobulina per somministrazione endovenosa

Questo è un prodotto sanguigno biologico prodotto sulla base del plasma di persone sane. L'immunoglobulina agisce come un immunomodulatore che sopprime una risposta immunitaria eccessivamente attiva. Il prodotto ha ricevuto l'approvazione in molti paesi, sebbene la sua base di prove sia considerata alquanto limitata (principalmente a causa della mancanza di tempo). [30]

Un'analisi retrospettiva ha mostrato che l'uso ausiliario di immunoglobuline per via endovenosa durante i primi 2 giorni dopo il ricovero del paziente in ospedale aiuta a ridurre la necessità di ventilazione meccanica e ad abbreviare la durata del trattamento. [31]

A causa della mancanza di prove sufficienti, l'immunoglobulina non può ancora essere considerata un agente raccomandato: la decisione di utilizzarla deve rispettare il protocollo terapeutico locale accettato. [32]

Cellule staminali

È stato avviato attivamente lo studio dell'attività immunomodulatoria delle cellule staminali mesenchimali. Gli scienziati ritengono di poter ridurre il grado di danno al sistema respiratorio e sopprimere il processo di infiammazione immunitaria cellulo-mediata. [33], [34]

Attualmente, le cellule staminali mesenchimali di donatori adulti vengono studiate come prodotto biologico terapeutico per la sindrome da distress acuto moderato e grave in pazienti che necessitano di ventilazione meccanica. [35]

Interferoni

Gli esperti stanno discutendo la possibilità di utilizzare interferoni con proprietà antivirali. Fino a quando non verrà raggiunta una base completa di prove, non è raccomandato l'uso di interferoni in pazienti con forme gravi e critiche di COVID-19. [36]

Al momento sono noti i seguenti punti:

• L'interferone β-1a non è stato particolarmente efficace.
• È stato dimostrato che l'interferone -1a inalato aumenta le possibilità di ottimizzazione clinica e accelera il recupero.
• Il peginterferone λ ha mostrato una diminuzione della carica virale e un aumento della frequenza di strisci nasofaringei negativi il giorno 7 in pazienti con COVID-19 da lieve a moderato.

Prima di utilizzare gli interferoni, è importante ricevere consigli in conformità con il protocollo di trattamento della rispettiva regione. [37], [38]

Vitamine

Alcuni esperti sottolineano la fattibilità della prescrizione di integratori di vitamina D. Sebbene la base di prove per questo farmaco sia estremamente limitata, è stato scoperto in modo meta-analitico che tali integratori hanno il potenziale per ridurre la gravità della malattia. Dosi più elevate di ergocalciferolo hanno ridotto significativamente la frequenza dei ricoveri in terapia intensiva e hanno contribuito a ottimizzare l'esito della malattia. [39],  [40], [41]

L'integrazione di vitamina C ha generalmente un effetto positivo sul decorso delle patologie virali. Tuttavia, non ci sono prove sufficienti per l'efficacia dell'acido ascorbico nel COVID-19 grave e critico. [42]

Un progetto pilota randomizzato ha determinato che l'iniezione endovenosa di alte dosi di acido ascorbico migliora potenzialmente l'ossigenazione e riduce la mortalità nei pazienti critici. Tuttavia, questo lavoro è riconosciuto come insufficientemente completo. [43], [44]

Il lopinavir/ritonavir (inibitori della proteasi orale) [45]e l'idrossiclorochina/clorochina (agenti antireumatici antinfiammatori e immunomodulatori) non hanno ricevuto prove sufficienti di efficacia . [46]L'OMS non può raccomandare farmaci con bassa o media fiducia nell'efficacia e nella sicurezza.