Opzioni di trattamento attuali ed emergenti per i pazienti affetti da COVID-19

La diffusione pandemica dell'infezione da COVID-19 ha avuto un impatto significativo sul sistema sanitario globale. Molti esperti sono stati costretti a sospendere alcune ricerche in corso a favore dello sviluppo e della sperimentazione di nuovi farmaci per il trattamento dei pazienti affetti da coronavirus. Il compito principale degli scienziati è diventato la selezione di farmaci esistenti e la creazione di nuovi farmaci efficaci, creando al contempo una solida base di evidenze scientifiche a supporto della loro efficacia.

Abbiamo l'opportunità di considerare i farmaci più importanti utilizzati oggi contro il COVID-19.

Remdesivir

Un agente antivirale ad ampio spettro che inibisce l'RNA polimerasi RNA-dipendente è stato incluso nel protocollo di trattamento per il COVID-19 negli Stati Uniti, nel Regno Unito e in diversi paesi europei.

Esperti europei e inglesi hanno autorizzato l'uso del farmaco nei bambini dai 12 anni in su, con peso superiore a 40 kg, nonché negli adulti con polmonite e necessità di ossigenoterapia. Negli Stati Uniti, i requisiti per la prescrizione del Remdesivir sono gli stessi, incluso il pronto soccorso per i pazienti pediatrici.

Tuttavia, l'OMS non approva l'uso di Remdesivir nei pazienti ospedalizzati come componente aggiuntivo del regime terapeutico standard, indipendentemente dalla gravità della patologia. Ciò è dovuto alla mancanza di efficacia del farmaco nel ridurre il tasso di mortalità da COVID-19 o nella scomparsa precoce dei sintomi della malattia, rispetto alla terapia standard. [ 1 ]

Il parere dei rappresentanti del National Institutes of Health degli Stati Uniti è il seguente:

• Il remdesivir è indicato per l'uso indipendente (in pazienti con minima necessità di ossigenoterapia) o in combinazione con desametasone (in pazienti che necessitano di ulteriore ossigenazione).
• L'uso di Remdesivir in combinazione con Desametasone è raccomandato per i pazienti che necessitano di ossigenoterapia ad alto flusso o ventilazione meccanica non invasiva. In caso di indicazioni alla ventilazione meccanica invasiva o all'ossigenoterapia extracorporea a membrana, il farmaco non deve essere prescritto.
• Il remdesivir può essere prescritto ai pazienti che non necessitano di ossigenoterapia ma che sono predisposti alla progressione della patologia.
• Si raccomanda di utilizzare Remdesivir per 5 giorni (o fino alla dimissione dall'ospedale, se questa avviene prima). È consentito prolungare il ciclo di trattamento fino a 10 giorni (in assenza di un miglioramento clinico significativo).
• Il farmaco non deve essere utilizzato di routine per il trattamento ospedaliero di pazienti che non necessitano di ossigenazione, con valori di saturazione dell'ossigeno superiori al 94%.

A causa di raccomandazioni contrastanti, prima di utilizzare questo medicinale è necessario consultare le linee guida regionali specifiche per il trattamento del COVID-19.

Imdevimab/Casirivimab (REGN-COV2)

Il farmaco endovenoso, una miscela di anticorpi umani immunoglobulina G-1 attivi contro il patogeno COVID-19, è in fase di ulteriore ricerca. Tuttavia, nelle cliniche americane, il farmaco è approvato come trattamento di emergenza per l'infezione da coronavirus lieve o moderata in adulti e bambini. Il Regno Unito e i paesi europei non hanno ancora approvato REGN-COV2, ma l'Agenzia Europea per i Farmaci (EMA) continua a studiare il materiale nell'ambito di studi clinici.

Studi intermedi hanno dimostrato che Imdevimab/Casirivimab riduce la carica virale dal basale al giorno 7, principalmente nei pazienti con una risposta immunitaria immatura o con una carica virale basale elevata. [ 2 ]

È stato dimostrato che il farmaco è inefficace se utilizzato in pazienti ospedalizzati o in pazienti che necessitano di ossigenazione. Si sta valutando la possibilità di prescriverlo nei casi in cui l'ossigenazione non sia necessaria o nei pazienti che necessitano di ossigenoterapia a basso flusso.

È stato dimostrato che il farmaco neutralizza con successo i tipi circolanti di SARS-CoV-2 B.1.1.7 e B.1.351.

Sono stati pubblicati dati sull'uso positivo di anticorpi monoclonali neutralizzanti per prevenire la malattia nelle persone che hanno avuto contatti domestici con pazienti COVID-19: secondo lo studio, la vaccinazione passiva con REGN-COV2 ha prevenuto la patologia sintomatica nel 100% dei casi e ha dimezzato i tassi complessivi di infezione sintomatica e asintomatica.

Prima di prescrivere un farmaco, è fondamentale familiarizzare con le specifiche del protocollo terapeutico locale.

Bamlanivimab

Un altro rappresentante degli anticorpi monoclonali neutralizzanti per via endovenosa, il Bamlanivimab (LY-CoV555), è in fase di ricerca. Esperti americani hanno già approvato l'uso di emergenza del farmaco nei regimi terapeutici per il COVID-19 lieve e moderato in bambini e adulti. Altri Paesi non hanno ancora ricevuto l'approvazione. [ 3 ]

Secondo le raccomandazioni degli specialisti americani, l'uso di Bamlanivimab può essere indicato per i pazienti con un rischio aumentato di peggioramento della patologia. Le controindicazioni includono COVID-19 grave, stadio avanzato della malattia e pratica ambulatoriale quotidiana.

Secondo i dati più recenti, Bamlanivimab in combinazione con Etesevimab riduce la carica virale al giorno 11 (la monoterapia non ha mostrato tale effetto). Non è stata rilevata alcuna neutralizzazione dei ceppi circolanti B.1.1.7 e B.1.351.

Secondo i risultati dello studio BLAZE-2, il farmaco riduce dell'80% la probabilità di infezione in casa (casa di cura). [ 4 ]

Il farmaco è in un'altra fase di ricerca, quindi non se ne può raccomandare un uso diffuso: è necessario concentrarsi su protocolli di trattamento locali.

Plasma convalescente

Il siero sanguigno di persone guarite dal COVID-19 è un biomateriale che contiene anticorpi già pronti. Questo farmaco è autorizzato come farmaco di emergenza per i pazienti ricoverati nei reparti di degenza delle cliniche americane. Altri Paesi continuano a studiarlo, considerando le informazioni insufficienti.

Secondo i dati più recenti, il plasma convalescente riduce il tasso di mortalità dei pazienti COVID ospedalizzati del 9% (se prescritto entro tre giorni dalla diagnosi) o del 12% (se prescritto il 4° giorno o più). Vi sono informazioni su un aumento della clearance virale e un aumento dei tassi di miglioramento clinico a seguito dell'uso di plasma convalescente. È stato dimostrato l'effetto positivo della somministrazione precoce del farmaco nel ridurre la progressione della patologia e nell'inibire la sua trasformazione in una forma grave. [ 5 ]

Sono attualmente in corso ulteriori studi per valutare la sicurezza e l'efficacia del siero convalescente. [ 6 ]

Baricitinib

L'inibitore della Janus chinasi Baricitinib previene l'interruzione della regolazione della produzione di citochine infiammatorie. Negli Stati Uniti, il farmaco è utilizzato come trattamento di emergenza in combinazione con Remdesivir, in caso di COVID-19 sospetto o confermato in pazienti (bambini dai due anni in su e adulti) che necessitano di ossigenazione aggiuntiva, ventilazione meccanica invasiva o ossigenoterapia extracorporea a membrana.

Baricitinib viene utilizzato in combinazione con remdesivir quando i corticosteroidi non possono essere somministrati a pazienti ospedalizzati non intubati che necessitano di ossigenoterapia. La monoterapia con il farmaco non è attualmente approvata. [ 7 ]

I protocolli di trattamento locali possono variare da regione a regione e da paese a paese, quindi si prega di esaminarli in dettaglio prima di iniziare la terapia. [ 8 ]

Farmaci inibitori dell'interleuchina-6

Gli inibitori dell'interleuchina-6 si legano ai recettori e inibiscono la trasmissione dell'impulso. L'interleuchina-6 è una citochina pro-infiammatoria. Nella sindrome da rilascio di citochine indotta da COVID-19, ai pazienti si raccomanda di sottoporsi a una somministrazione sperimentale di questi farmaci, in particolare Siltuximab e Tocilizumab. Questi farmaci hanno ricevuto l'approvazione in diversi paesi, ma sono presenti nella lista "off-label".

Gli esperti del Regno Unito raccomandano di prescrivere tali farmaci ai pazienti adulti in condizioni critiche ricoverati in terapia intensiva con polmonite grave e che necessitano di supporto respiratorio. Questa raccomandazione si basa su informazioni comprovate circa una riduzione del 24% dei tassi di mortalità con l'uso di questi inibitori dell'IL-6 entro 24 ore dal momento in cui il paziente è ricoverato in terapia intensiva. È stata riscontrata anche una significativa riduzione del periodo di degenza in terapia intensiva: tale effetto è integrato con successo dall'uso di glucocorticosteroidi. [ 9 ]

Una singola dose di Tocilizumab in combinazione con Desametasone può essere somministrata a individui che necessitano di ventilazione meccanica o terapia con ossigeno ad alto flusso a causa del peggioramento dell'insufficienza respiratoria. [ 10 ], [ 11 ]

Benefici degli inibitori dell'IL-6:

• ridurre il rischio di ventilazione meccanica nei pazienti ospedalizzati;
• ridurre la mortalità senza aumentare il rischio di infezioni secondarie (rispetto alla terapia standard).

La somministrazione di inibitori dell'IL-6 ai pazienti che non necessitano del trasferimento in terapia intensiva non è raccomandata.

Gli inibitori dell'interleuchina-6 non sono inclusi in tutti i protocolli di trattamento del COVID-19, pertanto è opportuno prendere in considerazione regimi terapeutici approvati a livello locale.

Ivermectina

Il farmaco antiparassitario ad ampio spettro Ivermectina ha dimostrato efficacia contro l'infezione da coronavirus utilizzando la tecnologia in vitro. Tuttavia, il farmaco è attualmente in fase di ulteriori test.

Numerosi studi, non ancora valutati dagli esperti, hanno rivelato fatti contraddittori:

• Secondo alcuni dati, l'assunzione di Ivermectina non ha un effetto clinicamente positivo e, in alcuni casi, peggiora addirittura il decorso della patologia;
• Secondo altri dati, con l'assunzione di Ivermectina si riducono significativamente il periodo sintomatico e la durata dell'eliminazione del patogeno dall'organismo, si riducono i marcatori infiammatori e i tassi di mortalità.

Per ottenere risultati chiari ed affidabili, sono attualmente in corso studi clinici più approfonditi e potenti, i cui progressi saranno resi pubblici nel prossimo futuro. [ 12 ]

Anakinra

Un farmaco iniettabile (EV, SC) che inibisce l'interleuchina-1, Anakinra, è prescritto ai pazienti in una versione sperimentale per il trattamento della sindrome da rilascio di citochine indotta da COVID-19. Il farmaco ha ricevuto l'approvazione in molti Paesi, ma al momento non esiste una base di evidenza completa sull'efficacia, la sicurezza e la fattibilità economica del trattamento con questo farmaco nei pazienti con una complicanza come la linfoistiocitosi emofagocitica secondaria.

Diversi studi hanno riscontrato un tasso di sopravvivenza più elevato nei pazienti con sindrome da distress respiratorio acuto e grave infiammazione: a questi è stato somministrato Anakinra a dosi più elevate rispetto alla ventilazione meccanica non invasiva e al trattamento standard con idrossiclorochina, lopinavir/ritonavir. Vi sono evidenze di una ridotta necessità di ventilazione meccanica invasiva e di una diminuzione della mortalità nei pazienti con COVID-19 grave con l'uso di Anakinra.

Il farmaco può essere utile nella sindrome da rilascio di citochine se somministrato il prima possibile. Nei casi lievi o moderati di infezione da coronavirus, l'uso di Anakinra non è consigliabile.

Immunoglobulina per somministrazione endovenosa

Si tratta di un bioprodotto del sangue ricavato dal plasma di persone sane. L'immunoglobulina agisce come immunomodulatore, sopprimendo una risposta immunitaria iperattiva. Il prodotto ha ricevuto l'approvazione in molti paesi, sebbene la sua base di prove sia considerata piuttosto limitata (principalmente a causa della mancanza di tempo). [ 13 ]

Un'analisi retrospettiva ha dimostrato che l'uso aggiuntivo di immunoglobuline per via endovenosa durante i primi 2 giorni dopo l'ospedalizzazione aiuta a ridurre la necessità di ventilazione meccanica e ad abbreviare il periodo di trattamento. [ 14 ]

A causa della mancanza di prove sufficienti, l'immunoglobulina non può ancora essere considerata un trattamento raccomandato: la decisione sul suo utilizzo dovrebbe essere in accordo con il protocollo terapeutico locale accettato. [ 15 ]

Cellule staminali

È attivamente avviato lo studio dell'attività immunomodulatoria delle cellule staminali mesenchimali. Gli scienziati ritengono che esse siano in grado di ridurre il grado di danno all'apparato respiratorio e di sopprimere il processo di infiammazione immunitaria cellulo-mediata. [ 16 ]

Attualmente, le cellule staminali mesenchimali provenienti da donatori adulti sono studiate come biopreparazione terapeutica per la sindrome da distress acuto da moderato a grave nei pazienti che necessitano di ventilazione meccanica. [ 17 ]

Interferoni

Gli esperti stanno discutendo la possibilità di utilizzare interferoni con proprietà antivirali. Finché non si raggiungerà una base di evidenze completa, non è raccomandato l'uso di interferoni nei pazienti con forme gravi e critiche di COVID-19. [ 18 ]

Al momento sono noti i seguenti punti:

• L'interferone β-1a non ha mostrato particolare efficacia.
• È stato dimostrato che l'interferone β-1a somministrato per via inalatoria aumenta le possibilità di ottimizzazione clinica e accelera la guarigione.
• Il peginterferone λ ha mostrato una diminuzione della carica virale e un aumento della frequenza di tamponi nasofaringei negativi al 7° giorno nei pazienti con COVID-19 da lieve a moderato.

Prima di utilizzare gli interferoni è importante ottenere una consulenza in base al protocollo terapeutico della regione interessata.

Vitamine

Alcuni esperti sottolineano l'opportunità di prescrivere integratori di vitamina D. Sebbene le evidenze scientifiche a supporto di questo farmaco siano estremamente limitate, le meta-analisi hanno dimostrato che tali integratori hanno il potenziale per ridurre la gravità della malattia. Dosi più elevate di ergocalciferolo hanno ridotto significativamente la frequenza dei ricoveri in terapia intensiva e hanno contribuito a ottimizzare l'esito della malattia. [ 19 ]

Gli integratori di vitamina C hanno generalmente un effetto positivo sul decorso delle patologie virali. Tuttavia, non vi sono sufficienti prove sull'efficacia dell'acido ascorbico nelle forme gravi e critiche di COVID-19. [ 20 ]

Uno studio pilota randomizzato ha rilevato che l'iniezione endovenosa di alte dosi di acido ascorbico migliora potenzialmente l'ossigenazione e riduce la mortalità nei pazienti in condizioni critiche. Tuttavia, questo lavoro è stato considerato di scarsa qualità.[ 21 ],[ 22 ]

Non vi sono prove sufficienti di efficacia per farmaci come Lopinavir/Ritonavir (inibitori orali della proteasi) e Idrossiclorochina/Clorochina (farmaci antireumatici, antinfiammatori e immunomodulatori). [ 23 ] L’OMS non può raccomandare l’uso di farmaci con prove di efficacia e sicurezza basse o moderate.