Trattamento glomerulonefrite

Il trattamento della glomerulonefrite si pone i seguenti compiti:

• valutare quanto è grande l'attività e la probabilità della progressione della giada e se giustificano il rischio di applicare determinati effetti terapeutici;
• raggiungere uno sviluppo inverso del danno renale (idealmente - completare il recupero);
• interrompere la progressione della giada o almeno rallentare il tasso di aumento dell'insufficienza renale.

Trattamento eziologico della glomerulonefrite

Lo sviluppo inverso del danno renale può essere ottenuto principalmente attraverso un approccio eziologico al trattamento, ma questo trattamento della glomerulonefrite è possibile solo in alcuni pazienti. Il trattamento eziologico è l'uso di antibiotici nella nefrite post-streptococcica e nefrite associata a endocardite infettiva subacuta; farmaci antivirali per glomerulonefrite associata a virus; trattamento specifico della nefrite sifilitica e malarica, paratubercolare con rilascio di immunocomplessi e completa guarigione; rimozione del tumore nella sindrome nefrotica paraneoplastica; interruzione dell'assunzione del farmaco appropriato che ha causato la nefrite da farmaco; astinenza persistente nella nefrite alcolica, l'esclusione di fattori allergici nella nefrite atopica.

Storno a tempestiva eliminazione del fattore eziologico è molto reale, come evidenziato dalla nostra osservazione dei pazienti nefrite causata da subacuta endocardite infettiva, paraneoplastica giada paratuberkuloznym IgA nefrite e altri.

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Trattamento patogenetico della glomerulonefrite

Portare alla regressione della glomerulonefrite, fermare o rallentare la sua progressione può trattamento patogenetico di glomerulonefrite, rivolto a chi o altro patogenesi: processi immunitari, l'infiammazione, coagulazione intravascolare. In una certa misura, la terapia antiipertensiva si applica anche alla terapia patogenetica e in alcuni casi anche alla terapia diuretica.

La maggior parte dei fondi terapia patogenetica della nefrite ( glucocorticoidi, agenti citotossici, compresa selettivo, eparina, plasmaferesi) ha una vasta gamma di azioni che interferiscono nei processi omeostatici sono spesso causa di gravi complicazioni, che permette di chiamare i loro metodi di trattamento "attivo" o "aggressiva" di nefrite. Nomina trattamento attivo illustrato in tali fasi di nefrite quando il ruolo evidente di processi infiammatori immuni o di coagulazione intravascolare nella progressione della malattia.

La valutazione complessa delle manifestazioni cliniche e del quadro morfologico della malattia rappresenta un approccio ottimale per determinare il grado di attività del processo e la gravità della nefrosclerosi.

Il trattamento della glomerulonefrite è il seguente:

• con una glomerulonefrite ad alta attività, in particolare glomerulonefrite con sindrome nefrosica, è necessaria una terapia immunosoppressiva. Solo in presenza di controindicazioni alla terapia attiva o l'impossibilità di eseguirlo per qualsiasi motivo è limitato al trattamento sintomatico, così come la nomina di ACE inibitori e statine;
• con la prima sindrome nefrosica insorta, in particolare senza ematuria e ipertensione, è indicato il trattamento della glomerulonefrite con glucocorticoidi. A ricadute successive, il trattamento inizia con glucocorticoidi (se il primo episodio di trattamento con glucocorticoidi è stato efficace), quindi vengono prescritti citostatici o ciclosporina;
• con forme progressive di nefrite (con un rapido aumento del livello di creatinina), grandi dosi di glucocorticoidi e citostatici vengono somministrate all'interno e / o sotto forma di impulsi;
• per nefrite latente con proteinuria sono indicati 1 g / die ACE-inibitori;
• non ci sono tattiche uniformi per le forme ematiche (vedi "Trattamento della nefropatia IgA").

Attualmente, i seguenti gruppi di farmaci sono usati per trattare la nefrite: glucocorticoidi, farmaci citotossici, ACE inibitori, anticoagulanti, antiaggreganti, farmaci ipolipemizzanti; in alcune situazioni, il metodo di immunosoppressione "meccanica" - plasmaferesi - è di grande importanza.

Glucocorticoidi e trattamento della glomerulonefrite

I glucocorticoidi per diversi decenni rimangono uno dei principali mezzi di terapia patogenetica della nefrite.

Meccanismi d'azione

Glucocorticoidi possiedono entrambe effetti anti-infiammatori e immunosoppressivi, interferendo un lato, alla funzione di cellule infiammatorie e la formazione di fattori infiammatori umorali, e altri - nella risposta immunitaria, con più nella cella rispetto all'anticorpo.

I principali meccanismi d'azione dei glucocorticoidi, che portano alla soppressione della risposta infiammatoria e della risposta immunitaria, sono:

• la ridistribuzione delle cellule infiammatorie e del sistema immunitario dal flusso sanguigno ad altri organi del sistema immunitario, che riduce il loro ingresso nel fuoco infiammatorio e quindi inibisce lo sviluppo della reazione infiammatoria;
• inibizione della produzione di molti mediatori coinvolti nella persistenza e di risposta immunitaria e infiammazione (citochine, metaboliti dell'acido arachidonico, i radicali di ossigeno attivo, enzimi proteolitici, etc.), nonché la sensibilità ridotta a questi mediatori di cellule infiammatorie ed immunitarie (inibizione della sintesi di recettori di membrana per le citochine, aumentando la produzione di antagonisti dei recettori, ecc.).

Influenza sulla reazione infiammatoria

I glucocorticoidi interferiscono in tutte le fasi della risposta infiammatoria. Il grado di attività antinfiammatoria dei glucocorticoidi è correlato alla loro concentrazione nei siti di infiammazione, quindi dipende dalla dose e dalla via di somministrazione.

Glucocorticoidi interrompono adesione dei neutrofili umani all'endotelio dei capillari, inibisce l'afflusso di macrofagi, influenzano la loro funzione blocco rilascio di citochine (IL-1, IL-6, TNF-alfa, e altri.) E inibiscono la produzione di macrofagi certi enzimi proteolitici (collagenasi, elastasi, attivatore del plasminogeno); allo stesso tempo, i glucocorticoidi inibiscono l'attività antitumorale e antimicrobica dei macrofagi.

Inoltre, quando somministrati per via endovenosa a dosi elevate, i glucocorticoidi modificano la struttura chimica della membrana basale dei glomeruli con una successiva diminuzione della proteinuria.

Effetto sulla risposta immunitaria

Negli esseri umani, glucocorticoidi causano linfopenia transitoria, inibire la presentazione macrofagi antigene alle cellule T, l'attivazione dei linfociti T (riducendo la produzione di IL-2) - helper, suppressor e sottoinsiemi citotossici.

Al contrario delle cellule T, le cellule B sono meno sensibili ai glucocorticoidi. L'effetto dei glucocorticoidi sulla produzione di anticorpi dipende dalla dose: bassa non la influenzano, mentre quelli alti possono ridurre il livello di immunoglobuline (sopprimendo l'attività degli aiutanti T).

Quando somministrati per via endovenosa ad alte dosi, i glucocorticoidi esercitano un effetto più pronunciato sulle cellule T: sopprimendo la produzione di un numero di citochine che aumentano la permeabilità della membrana basale dei glomeruli; riduzione della permeabilità vascolare causata da immunocomplessi.

Con posizioni clinici è importante da tenere a mente: per sopprimere la migrazione dei leucociti nei siti di infiammazione e le risposte immunitarie cellulari richiedono dosi più basse di glucocorticoidi, e per la soppressione di attività funzionale dei leucociti e immunità umorale - dosi più elevate di glucocorticoidi.

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Indizi per l'appuntamento di glucocorticoids in nefrite

Indicazioni comuni per la nomina dei glucocorticoidi nella nefrite sono:

• marcata attività renale;
• presenza di sindrome nefrosica senza ipertensione grave ed ematuria (morfologicamente - minime alterazioni glomerulari, mesangioproliferativa e nefrite membranosa).

Trattamento a meno promettenti glomerulosclerosi focale-segmentale, glomerulonefrite mesangiocapillare e glomerulosclerosi diffusa nel risultato di qualsiasi forma di realizzazione glomerulonefrite.

Di seguito verranno prese in considerazione indicazioni particolari per le singole varianti clinico-morfologiche della glomerulonefrite.

Metodi (schemi) di terapia con glucocorticoidi nella nefrite

Vari metodi (modi) di applicazione di glucocorticoidi in glomerulonefrite. Per raggiungere concentrazioni efficaci di glucocorticoidi nei campi di infiammazione immunitario ed edema nel tessuto renale in cui il flusso di sangue è ridotto in modo significativo, 2 modalità efficace di somministrazione di glucocorticoidi - lungo la somministrazione giornaliera di dosi elevate e moderatamente elevati di glucocorticoidi (prednisolone) verso l'interno e per via endovenosa dosi ultraelevati (chiamati impulsi) glucocorticoidi (metilprednisolone o prednisolone).

Assunzione giornaliera di alte dosi di prednisolone

A seconda della gravità della glomerulonefrite, il prednisolone in alte dosi [1-2 mg / kghsut] per 1-2 mesi] può essere somministrato per via orale in 2-3 dosi (la parte principale nelle ore del mattino) o una volta al mattino. Nel primo caso, con la somministrazione frazionata di prednisolone, si ottiene un migliore controllo dell'infiammazione renale, ma è più probabile che si manifestino effetti collaterali più immediati e più pronunciati. Pertanto, alcuni autori raccomandano alla prima occasione (segni clinici di miglioramento) di trasferire il paziente da una frazionaria a una ammissione una tantum. Quindi, quando viene raggiunto l'effetto positivo, la dose giornaliera viene ridotta lentamente al livello di supporto più basso possibile.

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Assunzione di alte dosi di prednisolone a giorni alterni

Quando si assumono glucocorticoidi in un giorno è molto meno che con l'assunzione giornaliera, la funzione del sistema ipotalamo-ipofisi-surrenale viene soppressa. In questo caso, la dose di prednisolone, che il paziente assume ogni giorno ogni giorno ogni mattina, equivale a una doppia dose giornaliera di assunzione giornaliera. Questo metodo è usato più spesso nella pratica pediatrica, meno spesso negli adulti. L'efficacia è vicina allo schema convenzionale, ma gli effetti collaterali sono meno comuni, i bambini non hanno alcun ritardo di crescita. Un tale regime alternato è particolarmente indicato per la terapia di mantenimento.

Terapia del polso con metilprednisolone

Per ottenere rapidamente concentrazioni molto elevate di glucocorticoidi nel plasma sanguigno, gli impulsi endovenosi di metilprednisolone sono stati usati per molti anni per trattare la crisi di rigetto dell'allotrapianto renale. Il numero di complicanze, di regola, era piccolo. Un approccio simile è usato per il trattamento di glomerulonefrite rapidamente progressiva, e altre forme gravi di glomerulonefrite, e senza che scorre formazione semilunare (ad esempio, diffusa glomerulonefrite proliferativa in pazienti con lupus eritematoso sistemico). La procedura consiste flebo per 20-40 min 0,5-1,5 g metilprednisolone (o prednisolone, è meno efficace in questa situazione) che viene ripetuto altre 2 volte nei giorni successivi per una dose totale di 3-4 g del farmaco . Con quasi 30 anni di esperienza nell'uso di questo metodo di introduzione di glucocorticoidi (dal 1977), riteniamo che sia un modo relativamente sicuro per ottenere rapidamente il controllo dell'infiammazione pesante dei glomeruli. Il metodo è controindicato nei pazienti con ipertensione grave, così come con miocardite o cardiomiopatia grave.

Terapia di supporto

Dopo il trattamento con alte dosi (entro 2 mesi) ridurre la dose (tipicamente durante lo stesso periodo, e in malattie sistemiche più lentamente) per supportare (10-20 mg / die). Timing terapia di mantenimento empiricamente determinato, in genere 2 mesi, a volte (soprattutto in glomerulonefrite associata a malattie sistemiche) richiede una terapia di mantenimento a lungo termine, anche per diversi anni, mentre l'assunzione del farmaco a giorni alterni provoca meno effetti collaterali rispetto terapia con glucocorticoidi al giorno, in compreso quando la dose di glucocorticoidi per la terapia alternata è 2-3 volte superiore rispetto all'assunzione giornaliera. A questo proposito, la migliore terapia di mantenimento tattica con glucocorticoidi è considerato diminuire la dose giornaliera del livello più basso possibile e poi passare a un regime alternato con un 2 volte dose giornaliera di ricezione.

Se la soppressione dell'attività di glomerulonefrite o mantenere la funzione renale normale richiede inaccettabilmente alte dosi di glucocorticoidi, se ci sono effetti collaterali rapidi di terapia con glucocorticoidi, è consigliabile prescrizioni effetto citostatico. Ciò consente l'uso di dosi minori di glucocorticoidi e quindi riduce il rischio di effetti collaterali.

Effetti collaterali dei glucocorticoidi

Gli effetti avversi di glucocorticoidi possono verificarsi rapidamente (euforia, depressione, insonnia, aumento dell'appetito, la psicosi di corticosteroidi, ritenzione di liquidi, diminuita tolleranza al glucosio), e qualche tempo dopo l'inizio del trattamento (obesità, miopatia, strie, atrofia cutanea, irsutismo, cataratta, ritardo della crescita , diabete steroideo, osteoporosi, necrosi asettica e fratture ossee, acne e infezioni opportunistiche). Il primo scompare dopo l'abolizione della terapia con glucocorticoidi, quest'ultimo può persistere per un lungo periodo.

La brusca eliminazione dei glucocorticoidi dopo la loro lunga ricezione porta a una crisi surrenalica pericolosa per la vita. I segni di una crisi surrenalica imminente includono malessere, febbre, muscoli e mal di testa, sudorazione e ipotonia con arti caldi dovuti alla dilatazione dei vasi periferici.

Farmaci citostatici (citotossici) e trattamento della glomerulonefrite

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Agenti alchilanti (ciclofosfamide e clorobutina)

La ciclofosfamide (CFA) e la chorborbina sono composti alchilanti che vengono assorbiti nell'intestino quando ingeriti e quindi convertiti in metaboliti attivi nel fegato. Il principale meccanismo d'azione di questi metaboliti è la reticolazione degli acidi nucleici, che interrompe il processo di trascrizione delle informazioni necessario per la sintesi proteica e, di conseguenza, la divisione cellulare.

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Ciclofosfamide

L'emivita della ciclofosfamide è di 6 ore e si allunga con la ricezione simultanea di allopurinolo. In dosi molto elevate, la ciclofosfamide inibisce la divisione di tutte le cellule del corpo e clinicamente le conseguenze più importanti della soppressione del midollo osseo. Per via orale in dosi che riducono il livello di globuli bianchi a 3000 cellule. / Ml (numero di cellule 1500 neutrofili. / L), la risposta immunitaria a nuovi antigeni (mediata da entrambe le cellule T e B) ha inibito. In queste dosi, la ciclofosfamide ha un effetto minore sull'infiammazione, può sopprimere la proliferazione dei fibroblasti e quindi lo sviluppo della fibrosi, ma il suo effetto principale è la soppressione del sistema immunitario.

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Prendendo la ciclofosfamide all'interno

La ciclofosfamide viene assunta per via orale di solito alla dose di 2-2,5 mg / (chilogrammo). Con grave danno ai reni (dal tipo di glomerulonefrite rapidamente progressiva) con vasculite sistemica può iniziare con una dose di 3,5-4 mg / kghsut). Si presume che il numero di leucociti nel sangue periferico si riduca a circa 3500 cellule / ml (ma non meno di 3000 cellule / μl), mentre la conta dei neutrofili dovrebbe essere di 1000-1500 cellule / μl. Il numero di globuli bianchi diminuisce in pochi giorni o settimane. Durante questo periodo è molto importante per indurre l'immunosoppressione almeno ogni altro giorno per controllare il numero di leucociti nel sangue periferico, in modo che quando si riduce il numero di conteggi al di sotto del livello di dose ammissibile potrebbe essere ridotta o abolita.

Poiché la stabilizzazione del livello dei leucociti, il loro contenuto deve essere monitorato almeno una volta ogni 2 settimane. Nel tempo, la dose di ciclofosfamide, necessaria per mantenere i leucociti al livello adeguato, deve essere ridotta. Se il prednisolone viene prescritto in concomitanza con la ciclofosfamide (che protegge il midollo osseo dalla soppressione), quindi con una diminuzione della dose di prednisolone è necessario ridurre la dose di ciclofosfamide.

Effetti collaterali del trattamento con ciclofosfamide

Gli effetti collaterali nel trattamento di ciclofosfamide possono essere a breve termine, scompaiono dopo l'interruzione del trattamento (nausea, vomito, diarrea, alopecia e l'infezione si sviluppa nel periodo di leucopenia), e lungo termine (fallimento delle gonadi, con la probabilità di una successiva infertilità, ciò che è necessario mettere in guardia i pazienti, cistite emorragica, teratogeno effetto, tumori e infezioni croniche). Quando la dose cumulativa di 200 mg / kg pesante probabilità di effetti collaterali è bassa, ma aumenta significativamente a più alto dose cumulativa di 700 mg / kg. A questo proposito, quando si affronta la questione del trattamento a lungo termine con i pazienti ciclofosfamide (in particolare i giovani uomini) bisogno di informarli sulle possibili complicazioni. A dosi molto elevate possono sviluppare la sindrome da inappropriata secrezione di ADH.

Impulso-terapia endovenosa di ciclofosfamide

Il team di ricerca Nefrologia, guidato da J. Balow e A. Steinberg (National Institutes of Health, USA), nei primi anni '80 ha suggerito per il trattamento di pazienti con lupus glomerulonefrite 'terapia pulse' ciclofosfamide, che è considerato in questo momento, ed è altamente efficace allo stesso tempo ha meno effetti collaterali rispetto all'ingestione ciclofosfamide convenzionale. Abbiamo utilizzato una dose di 0,5-2,0 g / m ² di superficie corporea, provoca una diminuzione dei globuli bianchi conta delle cellule massimo 2000- 3000 cellule. / L, che si verifica tra i giorni 8-12 m, quindi i leucociti vengono restituiti alla normalità circa 3 minuti settimana. Gli impulsi venivano usati ogni 3 mesi, la durata del trattamento era di 2 anni o più. È stato riscontrato che la frequenza delle complicazioni dalla vescica in questa modalità (1 impulso in 3 mesi) è significativamente ridotta. Ciò è probabilmente dovuto al fatto che la durata del contatto di metaboliti tossici di ciclofosfamide con la parete della vescica è ridotto a circa 36 ore ogni 3 mesi e la dose totale sopra i 3 mesi diminuisce anche. Le infezioni, sia gravi che meno gravi (ad es. Herpes zoster), hanno continuato a essere osservate, specialmente nel periodo della massima diminuzione del numero di leucociti. Il problema serio è rimasto amenorrea, anche se la sua frequenza è leggermente diminuita (45% invece del 71%, che si osserva con una terapia orale prolungata).

Negli anni successivi, questo e molto altro in pochi centri sono stati offerti nuovi modelli di utilizzo di ciclofosfamide, in particolare un aumento della frequenza cardiaca fino a 1 volta al mese nella fase iniziale della terapia nel trattamento del lupus, così come la glomerulonefrite cronica idiopatica. L'efficacia del trattamento può essere giudicata non prima di 6 mesi. Se vi sono segni di miglioramento, continuare il trattamento con glomerulonefrite per altri 3 mesi; in futuro - se necessario per continuare il trattamento, le pause tra gli impulsi dovrebbero essere aumentate a 2-3 mesi. Il rischio di sviluppare effetti collaterali dipende dalla dose totale del farmaco.

Quando si esegue la terapia a impulsi con ciclofosfamide, devono essere soddisfatte le seguenti condizioni:

• per evitare gravi midollo osseo soppressione dose del farmaco dovrebbe corrispondere al livello di GFR, come metaboliti ciclofosfamide escreti dai reni (preparato viene somministrato per via endovenosa in 150-200 ml di soluzione di cloruro di sodio isotonica per 30-60 minuti):
  • alla normale CF - 15 mg / kg di peso corporeo del paziente (o circa 0.6-0.75 g / m ² di superficie corporea);
  • con CF inferiore a 30 ml / min - 10 mg / kg (o circa 0,5 g / m ² ).
• bianco stretto controllo della conta dei globuli nel giorno 10 e il 14 dopo la terapia di impulso: caduta dei globuli bianchi conta - 4.000 cellule / mm - aumentare la dose successiva <2.000 cellule / mm ridurre la dose successiva del 25%, con livelli di leucociti.>. Ciclofosfamide del 25% (fino a 1 g / m ² );
• per la prevenzione di nausea e vomito consiglia serotonina antagonisti: Reglan 10 mg 3 volte al giorno, 4-8 mg di ondansetron interiormente 3-4 volte ogni 4 h (in alternativa - o Navoban Latrán); può essere combinato con una singola dose di 10 mg di desametasone all'interno;
• per impedire l'effetto tossico dei metaboliti della ciclofosfamide sulla mucosa della vescica: stimolazione frequenza urinaria (elevato consumo all'interno del fluido) e ricevente mesna collegamento vescica metaboliti tossici (4 volte ogni 3 ore, la dose totale corrisponde al 80% della dose di ciclofosfamide).

Con l'aiuto di metodi di modellizzazione matematica, sono stati rivelati segni prognostici che consentono di presupporre la sensibilità del paziente alla terapia con dosi ultra-elevate di ciclofosfamide, evitando così la somministrazione ingiustificata di immunosoppressori. I risultati dell'analisi, condotta in 44 pazienti con glomerulonefrite, indicano che:

• il trattamento della glomerulonefrite con alte dosi di ciclofosfamide tollera in modo soddisfacente la maggioranza (89%) dei pazienti con glomerulonefrite cronica;
• alla fine del trattamento, un effetto positivo è stato registrato in quasi il 50% dei pazienti precedentemente resistenti alla terapia immunosoppressiva orale;
• un buon risultato a lungo termine può essere previsto in pazienti con un livello di creatinina normale e durata della malattia non superiore a 2 anni. Meteo precisione (in particolare a livello di creatinina limitazione elevato e più di 2 anni di malattia) aumenta durante biopsia renale: una maggiore efficienza può presupporre con MN e GNMP uH, inferiore - con glomerulosclerosi focale segmentale e glomerulonefrite sclerosante forma di realizzazione. Tuttavia, il grado di attività del processo immune-infiammatorio è cruciale: per tutte le varianti morfologiche, il tasso di sopravvivenza è più alto con un alto indice di attività morfologica;
• per ottenere l'effetto (nei pazienti potenzialmente sensibili alla ciclofosfamide), è necessario un trattamento a lungo termine con glomerulonefrite (almeno 6,0 g di ciclofosfamide per 6 mesi o più). Un trattamento inadeguato peggiora bruscamente la prognosi, specialmente con un livello elevato di creatinina;
• risposta positiva del paziente alla fine del ciclo di trattamento (remissione completa o parziale) - un indicatore di una buona prognosi a lungo termine;
• l'assenza di una risposta immediata rende improbabile una buona previsione.

Hlorbutin

Assegnare una dose di 0,1-0,2 mg / kght). L'emivita è di 1 ora; è completamente metabolizzato. La clorobutina agisce più lentamente della ciclofosfamide e la soppressione del midollo osseo associata si sviluppa meno rapidamente ed è più spesso reversibile. Gli effetti collaterali includono disturbi gastrointestinali e insufficienza gonadica. Gli effetti collaterali più rari sono la fibrosi polmonare, convulsioni convulsive, dermatiti e danni al fegato tossici. I tumori si sviluppano meno frequentemente rispetto a quando sono trattati con ciclofosfamide.

Nei giovani uomini, è preferita la ciclofosfamide (meno gonadotossico della chlorbutina) alla dose di <2 mg / (chilogrammo); nelle donne e negli uomini anziani - chlorbutina (le ovaie sono meno sensibili all'effetto tossico dei farmaci alchilanti) alla dose di 0,15 mg / (chilogrammo).

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Antimetaboliti e trattamento della glomerulonefrite

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Azatioprina

L'azatioprina, un analogo della base purinica dell'ipoxantina, è un derivato della 6-mercaptopurina. I metaboliti dell'azatioprina inibiscono gli enzimi necessari per la sintesi del DNA, quindi sopprimono qualsiasi risposta immunitaria che richieda la divisione cellulare. L'azatioprina viene assunta in una dose di 1-3 mg / mg / kght) e la dose viene scelta in modo tale da mantenere un numero di leucociti nel sangue non inferiore a 5000 cellule / μl. Il principale effetto collaterale è la soppressione del midollo osseo, in particolare la neuropatia con lo sviluppo di infezioni. Altre complicazioni includono anemia, trombocitopenia, epatite, dermatite, stomatite, alopecia, disturbi gastrointestinali e un aumento del rischio di sviluppare tumori, in particolare il cancro della pelle e linfomi.

In generale, rispetto alla ciclofosfamide, l'azatioprina agisce meno attivamente sull'infiammazione renale, ma causa meno complicanze gravi. Nei pazienti con segni di insufficienza renale, l'azatioprina non è raccomandata per essere somministrata insieme all'allopurinolo, che blocca la sua inattivazione.

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Immunosoppressori selettivi e trattamento della glomerulonefrite

Ciclosporina A

La ciclosporina A - un polipeptide ciclico di origine fungina - è stata sintetizzata nel 1980. Viene eliminata dal corpo attraverso il fegato attraverso i dotti biliari. Effetto della ciclosporina A sulla risposta immunitaria non solo per l'attività di soppressione delle cellule T-helper, al momento della presentazione dell'antigene, ma la produzione di IL-2, la proliferazione delle cellule T citotossiche, e anche indirettamente (attraverso l'inibizione di cellule T) attivazione delle cellule B. Sulla risposta anticorpale già sviluppata, la ciclosporina A non ha alcun effetto.

La maggiore esperienza con la ciclosporina A è stata accumulata nel trapianto renale. Negli ultimi anni, è stato usato per il trattamento di una sindrome nefrosica resistente agli steroidi, con dosi più basse prescritte per prevenire effetti nefrotossici rispetto al trapianto di rene. Secondo alcuni dati, a differenza dei pazienti con un rene trapiantato, l'efficacia della ciclosporina A nei pazienti con glomerulonefrite non è così chiaramente correlata alla concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno.

La ciclosporina A può essere un trattamento alternativo per i pazienti con glomerulonefrite con sindrome nefrosica resistente agli steroidi o steroido-dipendente. Principalmente, si tratta di pazienti con modifiche minime (lipoid nefrosi) e glomerulosclerosi focale segmentale nella patogenesi delle quali svolgono un ruolo linfochine sovrapproduzione soppressi con ciclosporina A.

La frequenza dei risultati positivi del trattamento è al minimo con variazioni di circa l'80%, con FSGS - 50%. Nelle nostre osservazioni, il trattamento con glomerulonefrite con ciclosporina A è stato accompagnato da remissione in 20 su 25 pazienti con sindrome nefrosica steroido-dipendente e resistente agli steroidi.

Prima del trattamento, è necessario condurre una biopsia renale : la sclerosi interstiziale, l'atrofia canalare o la lesione vascolare interferiscono con la somministrazione di ciclosporina A. Nei pazienti di età superiore a 60 anni, il farmaco aumenta il rischio di sviluppare tumori.

La dose iniziale di ciclosporina A al giorno per gli adulti è 2,5-5 mg / kg, per i bambini - 6 mg / kg. A seconda della morfologia della glomerulonefrite, di solito si osserva una riduzione della proteinuria entro 1-3 mesi. Il livello di ciclosporina A nel sangue non sempre è correlato all'efficacia del trattamento, ma è utile per monitorare la chiarezza di assumere il farmaco nei pazienti e rilevare la possibile interazione della ciclosporina A con altri farmaci. Controllo obbligatorio della funzione renale: aumentare il livello di creatinina del 30% rispetto all'inizio richiede una riduzione della dose di ciclosporina A del 30-50%.

Gli effetti collaterali più gravi sono la nefrotossicità, che dipende dalla dose e di solito è reversibile, e lo sviluppo di ipertensione, che è associata a uno spasmo delle arteriole glomerulari afferenti.

Altri effetti collaterali sono ipertricosi, ipertrofia gengivale (con azitromicina e possibilmente metronidazolo).

Nefrotossicità Ciclosporina quando la somministrazione cronica di vista clinico è spesso difficile da valutare. Continuo ciclosporina ricezione per 12-38 mesi accompagnato da un significativo aumento della fibrosi tubulo-interstiziale, con il suo peso nelle biopsie ripetute correla con l'glomerulare sclerosi importo segmentale in una prima biopsia, i livelli di creatinina nel primo tempo della biopsia, e una dose di superamento ciclosporina 5 , 5 mg / kg al giorno. La nefrotossicità può essere clinicamente trascurabile, poiché una correlazione diretta tra la gravità del danno strutturale e lo stato della funzione renale n. Per prevenire la nefrotossicità necessaria un'adeguata assunzione di liquidi e di espulsione, per quanto possibile, gli altri farmaci nefrotossici, specialmente FANS, come nei pazienti con ipovolemia della prostaglandina blocco può compromettere notevolmente il flusso ematico renale.

Dopo l'abolizione della ciclosporina A, una recidiva della sindrome nefrosica e una sindrome non ritmica dipendente dallo steroide può diventare una ciclosporina A-dipendente. Tuttavia, i pazienti con complicanze della terapia steroidea tollerano abbastanza bene la ciclosporina A.

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Tacrolimus (FK-506) e micofenolato mofetile

Attualmente vengono fatti tentativi per applicare nuovi immunosoppressori in nefrologia: tacrolimus e micofenolato mofetile.

Tacrolimus (FK-506) - un inibitore della calcineurina, dal meccanismo d'azione è vicino alla ciclosporina A, sopprime in maniera relativamente selettiva gli aiutanti T CD4; forse, in qualche modo sopprime il rilascio di citochine; è possibile che l'effetto inibitorio sulla produzione del fattore di permeabilità vascolare non sia escluso. Nell'esperimento, l'introduzione di FK-506 ha impedito lo sviluppo di nefrite autoimmune nei ratti.

Tacrolimus ha lo stesso spettro di numerosi effetti collaterali della ciclosporina A: nefrotossicità acuta e cronica, neurotossicità, ipertensione, iperlipidemia, aumento dei livelli di potassio e acido urico.

Micofenolato mofetile, derivato di acido micofenolico - un inibitore di monofosfato deidrogenasi, esaurisce nucleotidi guanidina nelle cellule, inibisce selettivamente la proliferazione di linfociti T e linfociti B, la produzione di anticorpi e la formazione di linfociti T citotossici. Inoltre, glicosilazione inibisce le molecole di adesione che possono influenzare l'afflusso di linfociti in lesioni infiammatorie nei trapianti sono respinti. Applicato principalmente nel trapianto. Inibisce la proliferazione in coltura di tessuti, cellule mesangiali di ratto e sviluppo umano senza necrosi cellulare o apoptosi.

Micofenolato Mofetile è un certo numero di gravi effetti collaterali del tratto gastrointestinale: nausea, vomito, diarrea, - a causa della quale è necessario ridurre la dose o annullare il trattamento della glomerulonefrite. Leucopenia si sviluppa con la stessa frequenza con la nomina di azatioprina. Il rischio di sviluppare infezioni opportunistiche è in aumento.

La nuova forma del farmaco (myfortic), solubile solo nell'intestino, causa meno effetti collaterali da parte del tratto gastrointestinale e apre la strada ad un uso più ampio di questo farmaco.

Le osservazioni cliniche con glomerulonefrite sono ancora poche. Quindi, F. Schweda et al. (1997) hanno raggiunto la remissione con il trattamento con tacrolimus di una giovane donna con cambiamenti minimi di glomeruli e NS resistenti ai glucocorticoidi e alla ciclosporina A per 20 mesi senza effetti collaterali visibili. M. Choi et al. (1997) hanno usato micofenolato mofetile per il trattamento di 8 pazienti con sindrome nefrosica dipendente da steroidi o ciclosporina A (con diversa base morfologica) - la condizione è migliorata in 6 pazienti. La maggiore esperienza ottenuta in studi controllati in pazienti con diffusa proliferativa nefrite lupus, che è stato utilizzato come la stragrande mofetilamikofenolat [Chan, 2000] o sostenere terapia [Contreras 2004]. La conclusione principale di questi studi: Micofenolato mofetile è efficace come la ciclofosfamide, causando la nefrite remissione, ma aumenta la sopravvivenza dei pazienti a causa di un minor numero di complicanze settiche.

Trattamento combinato della glomerulonefrite

Tra i regimi di trattamento combinato, i regimi di trattamento più comuni sono i glucocorticoidi con farmaci citostatici e il cosiddetto regime a 4 componenti.

I glucocorticoidi in combinazione con vari agenti citostatici possono essere somministrati per via orale, così come per via parenterale. Ad esempio, terapia a impulsi con metilprednisolone seguita da assunzione orale di prednisolone e citostatici, terapia a impulsi con ciclofosfamide e metilprednisolone. Applicare per essere la terapia pulse schema combinato: nel 1 ° giorno di ciclofosfamide per via endovenosa 800-1200 mg e 1000 mg di metilprednisolone o prednisolone nei prossimi due giorni - solo metilprednisolone o prednisolone.

Uno schema particolare di ricezione con alternanza di glucocorticoidi e citostatici è stato suggerito da S. Ponticelli et al. (1984). Durante i primi 3 giorni del primo mese di trattamento, viene iniettato per via endovenosa metilprednisolone (1000 mg) per via endovenosa e metilprednisolone al giorno alla dose di 0,4 mg / kg per i 27 giorni successivi, vale a dire 28 mg con un peso del corpo di 70 kg; Durante il 2 ° mese di trattamento, il paziente assume la clorobutina solo a una dose molto alta di 0,2 mg / kghs. 14 mg con un peso del corpo di 70 kg. Questo ciclo di 2 mesi viene ripetuto 3 volte; la durata totale del trattamento è di 6 mesi.

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Terapia di sei mesi con metilprednisolone e clorobutina ("Schema PONTICELLI")

A. Mesi 1, 3, 5 °

Metilprednisolone - 1000 mg per via endovenosa per 3 giorni con la successiva assunzione di prednisolone per via orale, 0,5 mg / kghs) - per 27 giorni.

B. Mesi 2 °, 4 °, 6 °

Chlorbutin - 0,2 mg Dkgsut) - tra 30 giorni

Raccomandazioni:

Metilprednisolone per via endovenosa - una dose può essere ridotta a 500 mg per impulso in pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg.

Chlorbutin - la dose deve essere ridotta a 0,1 mg / kghs) con un livello di globuli bianchi inferiore a 5000 cellule / mm ³ ed eliminato completamente a un livello inferiore a 3000 cellule / mm ³.

Possibili modifiche

La chlorbutina è indicata in una dose di 0,1 mg / kg al giorno:

• nei giovani uomini per prevenire l'azoospermia;
• in pazienti che dopo 1 mese di trattamento hanno sviluppato leucopenia.

Nel 1968 g. P.Kincaid-Smith proposto di combinare il trattamento di immunosoppressori glomerulonefrite rapidamente progressiva (prednisone e agenti citotossici) con anticoagulanti (eparina, seguito dalla sua warfarin sostituzione) e antiaggregante (dipiridamolo 400 mg / die). Più tardi, questa combinazione è stata chiamata lo schema a 4 componenti. Sono usati anche schemi simili, in cui si usa la clorbutina al posto della ciclofosfamide. Inoltre, è previsto un programma modificato per 8 settimane prednisolone 60 mg / giorno, azatioprina 2 mg / kghsut) dipiridamolo 10 mg / kghsut), eparina - ad una dose che provoca un tempo di trombina raddoppio. Poi, durante l'anno continuare il trattamento con azatioprina glomerulonefrite e dipiridamolo nelle stesse dosi di eparina fenilinom sostituita (ad una dose che provoca un raddoppio del tempo di protrombina). Schemi simili sono raccomandati senza prednisolone.

In alcuni pazienti con insufficienza renale lentamente progressiva, un trattamento aggressivo con corticosteroidi e / o citostatici può migliorare la funzionalità renale. Allo stesso tempo, i pazienti con insufficienza renale sono più sensibili all'effetto collaterale degli immunosoppressori. A questo proposito, il trattamento della glomerulonefrite dovrebbe essere usato solo con possibilità realistiche di ottenere un miglioramento.