Trattamento della glomerulonefrite

Il trattamento della glomerulonefrite ha i seguenti obiettivi:

• valutare quanto siano elevate l’attività e la probabilità di progressione della nefrite e se giustifichino il rischio di utilizzare determinati interventi terapeutici;
• ottenere la remissione del danno renale (idealmente, la guarigione completa);
• arrestare la progressione della nefrite o almeno rallentare il tasso di aumento dell'insufficienza renale.

Trattamento eziologico della glomerulonefrite

La regressione del danno renale può essere ottenuta principalmente con un approccio eziologico al trattamento, ma tale trattamento della glomerulonefrite è possibile solo in pochi pazienti. Il trattamento eziologico prevede l'uso di antibiotici per la nefrite poststreptococcica e la nefrite associata a endocardite infettiva subacuta; farmaci antivirali per la glomerulonefrite associata a virus; trattamento specifico della nefrite sifilitica, malarica e paratubercolare con liberazione dagli immunocomplessi e guarigione completa; asportazione del tumore nella sindrome nefrosica paraneoplastica; sospensione del farmaco corrispondente che ha causato la nefrite farmaco-indotta; astinenza persistente nella nefrite alcolica, esclusione di fattori allergenici nella nefrite atopica.

La possibilità di uno sviluppo inverso con l'eliminazione tempestiva del fattore eziologico è abbastanza reale, come dimostrato dalle nostre osservazioni su pazienti con nefrite causata da endocardite infettiva subacuta, nefrite paraneoplastica, nefrite da IgA paratubercolare, ecc.

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Trattamento patogenetico della glomerulonefrite

Il trattamento patogenetico della glomerulonefrite, mirato a specifici meccanismi patogenetici (processi immunitari, infiammazione, coagulazione intravascolare), può invertire lo sviluppo della glomerulonefrite, arrestarne o rallentarne la progressione. In una certa misura, anche la terapia antipertensiva e, in alcuni casi, la terapia diuretica sono correlate al trattamento patogenetico.

La maggior parte dei mezzi di terapia patogenetica della nefrite ( glucocorticoidi, citostatici, compresi quelli selettivi, eparina, plasmaferesi) ha un ampio spettro d'azione, interferisce con i processi omeostatici e spesso causa gravi complicazioni, il che consente loro di essere definiti metodi di terapia "attiva" o "aggressiva" della nefrite. La prescrizione di una terapia attiva è indicata in quelle fasi della nefrite in cui è evidente il ruolo dei processi immunoinfiammatori o della coagulazione intravascolare nella progressione della malattia.

Una valutazione completa delle manifestazioni cliniche e del quadro morfologico della malattia è l'approccio ottimale per determinare il grado di attività del processo e la gravità della nefrosclerosi.

Il trattamento della glomerulonefrite è il seguente:

• In caso di glomerulonefrite ad alta attività, in particolare glomerulonefrite con sindrome nefrosica, è necessaria la terapia immunosoppressiva. Solo in presenza di controindicazioni alla terapia attiva o di impossibilità di attuarla per qualsiasi motivo, il trattamento sintomatico è limitato, così come la prescrizione di ACE-inibitori e statine;
• in caso di sindrome nefrosica di nuova insorgenza, soprattutto in assenza di ematuria e ipertensione, è indicato il trattamento della glomerulonefrite con glucocorticoidi. Nelle ricadute successive, il trattamento inizia con glucocorticoidi (se il primo episodio di trattamento con glucocorticoidi è stato efficace), quindi vengono prescritti citostatici o ciclosporina;
• nelle forme progressive di nefrite (con rapido aumento dei livelli di creatinina) vengono prescritte dosi elevate di glucocorticoidi e citostatici per via orale e/o sotto forma di boli;
• nella nefrite latente con proteinuria > 1 g/die sono indicati gli ACE inibitori;
• Non esiste una tattica unica per le forme ematuriche (vedere “Trattamento della nefropatia da IgA”).

Attualmente, per trattare la nefrite si utilizzano i seguenti gruppi di farmaci: glucocorticoidi, citostatici, ACE inibitori, anticoagulanti, antipiastrinici, farmaci ipolipemizzanti; in alcune situazioni, il metodo di immunosoppressione "meccanica" - la plasmaferesi - è di grande importanza.

Glucocorticoidi e trattamento della glomerulonefrite

I glucocorticoidi sono rimasti per diversi decenni uno dei principali mezzi di terapia patogenetica della nefrite.

Meccanismi d'azione

I glucocorticoidi hanno effetti sia antinfiammatori che immunosoppressivi, interferendo, da un lato, con la funzione di tutte le cellule infiammatorie e con la formazione di fattori infiammatori umorali e, dall'altro, con la risposta immunitaria, più a livello cellulare che umorale.

I principali meccanismi d'azione dei glucocorticoidi che portano alla soppressione della reazione infiammatoria e della risposta immunitaria sono:

• ridistribuzione delle cellule infiammatorie e del sistema immunitario dal flusso sanguigno ad altri organi del sistema immunitario, che riduce il loro flusso verso il sito dell'infiammazione e inibisce quindi lo sviluppo della reazione infiammatoria;
• soppressione della produzione di numerosi mediatori implicati nell'attuazione e nella persistenza della risposta immunitaria e dell'infiammazione (citochine, metaboliti dell'acido arachidonico, radicali attivi dell'ossigeno, enzimi proteolitici, ecc.), nonché diminuzione della sensibilità delle cellule infiammatorie e immunitarie a questi mediatori (soppressione della sintesi dei recettori di membrana per le citochine, aumento della produzione di antagonisti dei recettori, ecc.).

Effetto sulla risposta infiammatoria

I glucocorticoidi interferiscono con tutte le fasi della risposta infiammatoria. Il grado di attività antinfiammatoria dei glucocorticoidi è associato alla loro concentrazione nei siti di infiammazione, quindi dipende dalla dose e dalla via di somministrazione.

I glucocorticoidi interrompono l'adesione dei neutrofili all'endotelio capillare, inibiscono l'afflusso di macrofagi, influenzano la loro funzione, bloccano il rilascio di citochine (IL-1, IL-6, TNF-a, ecc.) e sopprimono anche la produzione di alcuni enzimi proteolitici da parte dei macrofagi (collagenasi, elastasi, attivatore del plasminogeno); allo stesso tempo, i glucocorticoidi inibiscono l'attività antitumorale e antimicrobica dei macrofagi.

Inoltre, se somministrati per via endovenosa ad alte dosi, i glucocorticoidi alterano la struttura chimica della membrana basale glomerulare, determinando una riduzione della proteinuria.

Impatto sulla risposta immunitaria

Nell'uomo, i glucocorticoidi causano linfopenia transitoria, sopprimono la presentazione degli antigeni alle cellule T da parte dei macrofagi e l'attivazione dei linfociti T (a causa di una diminuzione della produzione di IL-2), sottopopolazioni helper, suppressor e citotossiche.

A differenza dei linfociti T, i linfociti B sono meno sensibili ai glucocorticoidi. L'effetto dei glucocorticoidi sulla produzione di anticorpi dipende dal dosaggio: dosi basse non la influenzano, mentre dosi elevate possono ridurre il livello di immunoglobuline (a causa della soppressione dell'attività dei linfociti T helper).

Se somministrati per via endovenosa ad alte dosi, i glucocorticoidi hanno un effetto più pronunciato sui linfociti T: soppressione della produzione di numerose citochine che aumentano la permeabilità della membrana basale glomerulare; riduzione della permeabilità vascolare causata da immunocomplessi.

Da una prospettiva clinica, è importante ricordare che dosi più basse di glucocorticoidi sono necessarie per sopprimere la migrazione dei leucociti verso i siti di infiammazione e la risposta immunitaria cellulare, mentre dosi più elevate di glucocorticoidi sono necessarie per sopprimere l'attività funzionale dei leucociti e l'immunità umorale.

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Indicazioni all'uso dei glucocorticoidi nella nefrite

Le indicazioni generali per la somministrazione di glucocorticoidi per la nefrite sono:

• attività pronunciata del processo renale;
• presenza di sindrome nefrosica senza ipertensione pronunciata ed ematuria (morfologicamente - modifiche minime nei glomeruli, nefrite mesangioproliferativa e membranosa).

Il trattamento è meno promettente nella glomerulosclerosi focale segmentale, nella glomerulonefrite mesangiocapillare e nella glomerulosclerosi diffusa derivante da qualsiasi variante di glomerulonefrite.

Di seguito verranno discusse le indicazioni specifiche per le singole varianti cliniche e morfologiche della glomerulonefrite.

Metodi (schemi) di terapia con glucocorticoidi per la nefrite

Esistono diverse modalità di utilizzo dei glucocorticoidi nella glomerulonefrite. Per raggiungere concentrazioni efficaci di glucocorticoidi nelle aree di infiammazione immunitaria ed edema del tessuto renale, dove il flusso sanguigno è significativamente ridotto, sono efficaci due metodi di somministrazione: la somministrazione giornaliera a lungo termine di dosi elevate e moderatamente elevate di glucocorticoidi (prednisolone) per via orale e la somministrazione endovenosa di dosi ultra elevate (i cosiddetti "pulse") di glucocorticoidi (metilprednisolone o prednisolone).

Assumere alte dosi di prednisolone per via orale ogni giorno

A seconda della gravità della glomerulonefrite, alte dosi di prednisolone [1-2 mg/kg/die] per 1-2 mesi possono essere somministrate per via orale in 2-3 dosi (la parte principale al mattino) o una volta al mattino. Nel primo caso, con la somministrazione frazionata di prednisolone, si ottiene un migliore controllo dell'infiammazione renale, ma gli effetti collaterali immediati si sviluppano più spesso e sono più pronunciati. Pertanto, alcuni autori raccomandano di passare dalla somministrazione frazionata a quella singola alla prima opportunità (segni clinici di miglioramento). Successivamente, al raggiungimento di un effetto positivo, la dose giornaliera viene gradualmente ridotta fino alla dose minima di mantenimento possibile.

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Assumere dosi elevate di prednisolone a giorni alterni

Quando i glucocorticoidi vengono assunti a giorni alterni, la funzionalità del sistema ipotalamo-ipofisi-surrene viene soppressa in misura molto minore rispetto all'assunzione giornaliera. In questo caso, la dose di prednisolone che il paziente assume a giorni alterni una volta al mattino equivale a una dose doppia dell'assunzione giornaliera. Questo metodo è utilizzato più frequentemente nella pratica pediatrica, meno frequentemente negli adulti. L'efficacia è vicina allo schema generalmente accettato, ma gli effetti collaterali si osservano meno frequentemente e non si osserva ritardo della crescita nei bambini. Questo regime alternato è particolarmente indicato per la terapia di mantenimento.

Terapia pulsata con metilprednisolone

Per raggiungere rapidamente concentrazioni plasmatiche di glucocorticoidi molto elevate, da molti anni si utilizzano infusioni endovenose di metilprednisolone per trattare le crisi di rigetto di trapianto renale. I tassi di complicanze sono stati generalmente bassi. Un approccio simile viene utilizzato per trattare la glomerulonefrite a semilune rapidamente progressiva e altre forme gravi di glomerulonefrite con o senza formazione di semilune (ad esempio, glomerulonefrite proliferativa diffusa in pazienti con lupus eritematoso sistemico). La procedura prevede l'infusione endovenosa a goccia di 0,5-1,5 g di metilprednisolone (o prednisolone, che è leggermente meno efficace in questa situazione) in 20-40 minuti, ripetuta altre due volte nei giorni successivi per raggiungere una dose totale di 3-4 g. Con quasi 30 anni di esperienza nell'utilizzo di questo metodo di somministrazione di glucocorticoidi (dal 1977), lo consideriamo un metodo relativamente sicuro per ottenere rapidamente il controllo dell'infiammazione glomerulare grave. Il metodo è controindicato nei pazienti affetti da ipertensione grave, miocardite o cardiomiopatia grave.

Terapia di supporto

Dopo un ciclo di trattamento ad alte dosi (solitamente per 2 mesi), la dose viene ridotta (solitamente per lo stesso periodo, e più lentamente in caso di malattie sistemiche) a una dose di mantenimento (10-20 mg/die). La durata della terapia di mantenimento è determinata empiricamente, solitamente 2 mesi; talvolta (soprattutto in caso di glomerulonefrite associata a malattie sistemiche) è necessaria una terapia di mantenimento più lunga, anche di diversi anni, mentre l'assunzione del farmaco a giorni alterni causa meno effetti collaterali rispetto alla terapia glucocorticoidea giornaliera, anche quando la dose di glucocorticoidi per la terapia alternata è 2-3 volte superiore rispetto alla somministrazione giornaliera. A questo proposito, la migliore strategia per la terapia di mantenimento con glucocorticoidi è considerata una riduzione della dose giornaliera al livello più basso possibile, seguita dal passaggio a un regime alternato con una dose di somministrazione giornaliera pari al doppio.

Se sono necessarie dosi inaccettabilmente elevate di glucocorticoidi per sopprimere l'attività della glomerulonefrite o mantenere una normale funzionalità renale, o se gli effetti collaterali della terapia con glucocorticoidi si manifestano rapidamente, è consigliabile prescrivere farmaci citostatici. Ciò consente di utilizzare dosi inferiori di glucocorticoidi e quindi ridurre il rischio di effetti collaterali.

Effetti collaterali dei glucocorticoidi

Gli effetti avversi dei glucocorticoidi possono manifestarsi rapidamente (euforia, depressione, insonnia, aumento dell'appetito, psicosi da corticosteroidi, ritenzione idrica, ridotta tolleranza al glucosio) e dopo un certo tempo dall'inizio del trattamento (obesità, miopatia, smagliature, atrofia cutanea, irsutismo, cataratta, ritardo della crescita, diabete da steroidi, osteoporosi, necrosi asettica e fratture ossee, acne e infezioni opportunistiche). I primi scompaiono dopo l'interruzione della terapia con glucocorticoidi, i secondi possono persistere a lungo.

La brusca sospensione dei glucocorticoidi dopo un uso prolungato può portare a una crisi surrenalica potenzialmente letale. I segni di una crisi surrenalica imminente includono malessere, febbre, dolori muscolari e mal di testa, sudorazione e ipotensione con sensazione di calore alle estremità dovuto alla dilatazione dei vasi periferici.

Farmaci citostatici (citotossici) e trattamento della glomerulonefrite

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Agenti alchilanti (ciclofosfamide e clorbutina)

La ciclofosfamide (CFA) e la clorbutina sono composti alchilanti che, assunti per via orale, vengono assorbiti nell'intestino e poi convertiti in metaboliti attivi nel fegato. Il principale meccanismo d'azione di questi metaboliti è la reticolazione degli acidi nucleici, che interrompe il processo di trascrizione delle informazioni necessarie per la sintesi proteica e, di conseguenza, la divisione cellulare.

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Ciclofosfamide

L'emivita della ciclofosfamide è di 6 ore e viene prolungata dalla somministrazione concomitante di allopurinolo. A dosi molto elevate, la ciclofosfamide sopprime la divisione di tutte le cellule del corpo, con effetti di soppressione del midollo osseo clinicamente più importanti. Quando assunta per via orale a dosi che riducono la conta dei globuli bianchi a 3.000 cellule/µl (conta dei neutrofili 1.500 cellule/µl), la risposta immunitaria ai nuovi antigeni (mediata sia dai linfociti T che B) viene soppressa. A queste dosi, la ciclofosfamide ha un effetto minore sull'infiammazione, può sopprimere la proliferazione dei fibroblasti e quindi lo sviluppo di fibrosi, ma il suo effetto principale è la soppressione del sistema immunitario.

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Assunzione di ciclofosfamide per via orale

La ciclofosfamide viene solitamente assunta per via orale alla dose di 2-2,5 mg/kg/die. In caso di grave danno renale (come glomerulonefrite rapidamente progressiva) e vasculite sistemica, si può iniziare con una dose di 3,5-4 mg/kg/die. Si prevede una riduzione del numero di leucociti nel sangue periferico a circa 3500 cellule/μl (ma non inferiore a 3000 cellule/μl), mentre il contenuto di neutrofili dovrebbe essere di 1000-1500 cellule/μl. Il numero di leucociti diminuisce nell'arco di diversi giorni o settimane. Durante questo periodo di induzione dell'immunosoppressione, è molto importante controllare il numero di leucociti nel sangue periferico almeno a giorni alterni, in modo che, se il numero di leucociti scende al di sotto del livello ammissibile, la dose del farmaco possa essere ridotta o annullata.

Dal momento in cui il livello leucocitario si stabilizza, è necessario monitorarne il contenuto almeno una volta ogni 2 settimane. Nel tempo, la dose di ciclofosfamide necessaria per mantenere i leucociti al livello adeguato deve essere ridotta. Se il prednisolone (che protegge il midollo osseo dalla soppressione) viene prescritto contemporaneamente alla ciclofosfamide, quando si riduce la dose di prednisolone, anche la dose di ciclofosfamide deve essere ridotta.

Effetti collaterali del trattamento con ciclofosfamide

Gli effetti collaterali durante il trattamento con ciclofosfamide possono essere a breve termine, scomparendo dopo l'interruzione del trattamento (nausea, vomito, diarrea, alopecia e infezioni che si sviluppano durante il periodo di leucopenia) e a lungo termine (insufficienza gonadica con possibilità di successiva infertilità, di cui i pazienti devono essere avvertiti; cistite emorragica, effetto teratogeno, tumori e infezioni croniche). Con una dose cumulativa fino a 200 mg/kg, la probabilità di effetti collaterali gravi è bassa, ma aumenta significativamente con una dose cumulativa superiore a 700 mg/kg. A questo proposito, quando si decide per un trattamento a lungo termine con ciclofosfamide, i pazienti (soprattutto i giovani uomini) devono essere informati delle possibili complicazioni. Con dosi molto elevate, può svilupparsi la sindrome da secrezione inappropriata di ADH.

Terapia pulsata con ciclofosfamide per via endovenosa

Un gruppo di nefrologi guidato da J. Balow e A. Steinberg (National Institutes of Health, USA) ha proposto la "terapia pulsata" di ciclofosfamide per il trattamento di pazienti con glomerulonefrite lupica nei primi anni '80. Attualmente è considerata altamente efficace e allo stesso tempo presenta minori effetti collaterali rispetto alla ciclofosfamide orale convenzionale. Sono state utilizzate dosi di 0,5-2,0 g/m² di superficie corporea ^, inducendo una riduzione del livello leucocitario fino a un massimo di 2000-3000 cellule/μl, che si verifica tra l'ottavo e il dodicesimo giorno, per poi tornare alla normalità intorno alla terza settimana. Le pulsazioni sono state utilizzate ogni 3 mesi, per una durata del trattamento di 2 anni o più. È stato riscontrato che la frequenza di complicanze a carico della vescica con questo regime (1 pulsazione ogni 3 mesi) è significativamente ridotta. Ciò è probabilmente dovuto al fatto che la durata del contatto dei metaboliti tossici della ciclofosfamide con la parete vescicale viene ridotta a circa 36 ore ogni 3 mesi e anche la dose totale del farmaco in questi 3 mesi viene ridotta. Sono state osservate infezioni, sia gravi che meno gravi (ad esempio, herpes zoster), soprattutto durante il periodo di massimo calo della conta leucocitaria. L'amenorrea è rimasta un problema serio, sebbene la sua incidenza sia stata in qualche modo ridotta (45% invece del 71%, che si osserva con la terapia orale a lungo termine).

Negli anni successivi, il nostro centro e diversi altri centri hanno proposto nuove modalità di utilizzo della ciclofosfamide, in particolare aumentando la frequenza cardiaca a una volta al mese nella fase iniziale della terapia per il lupus e la glomerulonefrite cronica idiopatica. L'efficacia del trattamento può essere valutata non prima di 6 mesi. In caso di segni di miglioramento, proseguire il trattamento della glomerulonefrite per altri 3 mesi; successivamente, se necessario, gli intervalli tra le pulsazioni devono essere aumentati a 2-3 mesi. Il rischio di sviluppare effetti collaterali dipende dalla dose totale del farmaco.

Quando si somministra la terapia pulsata con ciclofosfamide, devono essere soddisfatte le seguenti condizioni:

• Per prevenire una grave soppressione del midollo osseo, la dose del farmaco deve corrispondere al livello di SCF, poiché i metaboliti della ciclofosfamide vengono escreti dai reni (il farmaco viene somministrato per via endovenosa in 150-200 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio per 30-60 minuti):
  • con FC normale - 15 mg/kg del peso corporeo del paziente (o circa 0,6-0,75 g/m2 ^di superficie corporea);
  • con un CF inferiore a 30 ml/min - 10 mg/kg (o circa 0,5 g/m2 ⁾.
• È necessario un monitoraggio rigoroso del livello dei leucociti il 10° e il 14° giorno dopo la terapia pulsata: se il livello dei leucociti scende a <2000 cellule/μl, ridurre la dose successiva del 25%; se il livello dei leucociti è >4000 cellule/μl, aumentare la dose successiva di ciclofosfamide del 25% (fino a 1 g/m2 ⁾;
• Per prevenire la nausea e il vomito, si raccomandano gli antagonisti del recettore della serotonina: cerucal 10 mg 3 volte al giorno, ondansetron 4-8 mg per via orale 3-4 volte ogni 4 ore (in alternativa: navoban o latran); può essere associato a una singola dose orale di 10 mg di desametasone;
• per prevenire l'effetto tossico dei metaboliti della ciclofosfamide sulla mucosa della vescica: stimolazione della minzione frequente (aumento dell'assunzione di liquidi) e assunzione di mesna, che lega i metaboliti tossici nella vescica (4 volte ogni 3 ore, la dose totale corrisponde all'80% della dose di ciclofosfamide).

Utilizzando metodi di modellazione matematica, sono stati identificati fattori prognostici che consentono di prevedere in anticipo la sensibilità del paziente alla terapia con dosi ultra-elevate di ciclofosfamide, evitando così la prescrizione ingiustificata di immunosoppressori. I risultati dell'analisi condotta su 44 pazienti con glomerulonefrite indicano che:

• il trattamento della glomerulonefrite con dosi ultra-elevate di ciclofosfamide è tollerato in modo soddisfacente dalla maggior parte (89%) dei pazienti con glomerulonefrite cronica;
• alla fine del trattamento è stato registrato un effetto positivo in quasi il 50% dei pazienti precedentemente resistenti alla terapia immunosoppressiva orale;
• Un buon risultato a lungo termine può essere atteso in pazienti con livelli di creatinina normali e una durata della malattia non superiore a 2 anni. L'accuratezza della prognosi (soprattutto con livelli di creatinina elevati e una durata della malattia superiore a 2 anni) è aumentata eseguendo una biopsia renale: si può supporre una maggiore efficacia per MN, MPGN e MCGN, minore per glomerulosclerosi focale segmentale e glomerulonefrite sclerosante. Tuttavia, il grado di attività del processo immuno-infiammatorio è di importanza decisiva: per tutte le varianti morfologiche, la sopravvivenza è maggiore con un elevato indice di attività morfologica;
• Per ottenere l'effetto desiderato (in pazienti potenzialmente sensibili alla ciclofosfamide), è necessario un trattamento a lungo termine della glomerulonefrite (almeno 6,0 g di ciclofosfamide per 6 mesi o più). Un trattamento insufficiente peggiora significativamente la prognosi, soprattutto in presenza di livelli elevati di creatinina;
• una risposta positiva del paziente alla fine del ciclo di trattamento (remissione completa o parziale) è indice di una buona prognosi a lungo termine;
• la mancanza di una risposta immediata rende improbabile una buona prognosi.

Clorbutina

Viene prescritto a una dose di 0,1-0,2 mg/kg al giorno. L'emivita è di 1 ora; viene completamente metabolizzato. La clorbutina agisce più lentamente della ciclofosfamide e la conseguente soppressione del midollo osseo si sviluppa meno rapidamente ed è spesso reversibile. Gli effetti collaterali includono disturbi gastrointestinali e insufficienza gonadica. Effetti collaterali meno comuni includono fibrosi polmonare, convulsioni, dermatite e danno epatico tossico. I tumori si sviluppano meno frequentemente rispetto alla ciclofosfamide.

Negli uomini giovani è preferibile la ciclofosfamide (meno gonadotossica della clorbutina) a una dose di <2 mg/(kg x giorno); nelle donne e negli uomini anziani la clorbutina (le ovaie sono meno sensibili agli effetti tossici dei farmaci alchilanti) a una dose di 0,15 mg/(kg x giorno).

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Antimetaboliti e trattamento della glomerulonefrite

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Azatioprina

L'azatioprina, un analogo della base purinica ipoxantina, è un derivato della 6-mercaptopurina. I metaboliti dell'azatioprina inibiscono gli enzimi necessari per la sintesi del DNA, sopprimendo così qualsiasi risposta immunitaria che richieda la divisione cellulare. L'azatioprina viene assunta a una dose di 1-3 mg/mg/kg/die, con la dose selezionata in modo tale da mantenere la conta leucocitaria ad almeno 5000 cellule/μl. Il principale effetto collaterale è la soppressione del midollo osseo, in particolare la neuropenia con lo sviluppo di infezioni. Altre complicanze includono anemia, trombocitopenia, epatite, dermatite, stomatite, alopecia, disturbi gastrointestinali e un aumento del rischio di tumori, in particolare tumori della pelle e linfomi.

In generale, rispetto alla ciclofosfamide, l'azatioprina agisce meno attivamente sull'infiammazione renale, ma causa meno complicanze gravi. Nei pazienti con segni di insufficienza renale, si sconsiglia la somministrazione di azatioprina in associazione con allopurinolo, che ne blocca l'inattivazione.

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Immunosoppressori selettivi e trattamento della glomerulonefrite

Ciclosporina A

La ciclosporina A è un polipeptide ciclico di origine fungina, sintetizzato nel 1980. Viene eliminata dall'organismo dal fegato attraverso i dotti biliari. L'effetto della ciclosporina A sulla risposta immunitaria è dovuto alla soppressione non solo dell'attività dei linfociti T helper al momento della presentazione dell'antigene, ma anche della produzione di interleuchina-2, della proliferazione dei linfociti T citotossici e, indirettamente (attraverso la soppressione dei linfociti T), dell'attivazione dei linfociti B. La ciclosporina A non ha alcun effetto su una risposta anticorpale già sviluppata.

La maggiore esperienza con l'uso della ciclosporina A è stata accumulata nel trapianto renale. Negli ultimi anni, è stata utilizzata per trattare la sindrome nefrosica steroido-resistente, con dosi inferiori prescritte per prevenire la nefrotossicità rispetto al trapianto renale. Secondo alcuni dati, a differenza dei pazienti con trapianto renale, l'efficacia della ciclosporina A nei pazienti con glomerulonefrite non è così chiaramente correlata alla concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno.

La ciclosporina A può rappresentare un trattamento alternativo per i pazienti con glomerulonefrite associata a sindrome nefrosica steroido-resistente o steroido-dipendente. Si tratta principalmente di pazienti con alterazioni minime (nefrosi lipoidea) e glomerulosclerosi focale segmentale, nella cui patogenesi gioca un ruolo l'iperproduzione di linfochine, soppressa dalla ciclosporina A.

La frequenza di risultati positivi al trattamento è di circa l'80% con alterazioni minime e del 50% con GSFS. Nelle nostre osservazioni, il trattamento della glomerulonefrite con ciclosporina A ha portato alla remissione in 20 dei 25 pazienti con sindrome nefrosica steroido-dipendente e steroido-resistente.

Prima del trattamento è obbligatoria una biopsia renale: la sclerosi interstiziale, l'atrofia tubulare o il danno vascolare impediscono la somministrazione di ciclosporina A. Nei pazienti di età superiore ai 60 anni, il farmaco aumenta il rischio di sviluppare tumori.

La dose giornaliera iniziale di ciclosporina A per gli adulti è di 2,5-5 mg/kg, per i bambini di 6 mg/kg. A seconda della morfologia della glomerulonefrite, si osserva solitamente una riduzione della proteinuria entro 1-3 mesi. Il livello di ciclosporina A nel sangue non è sempre correlato all'efficacia del trattamento, ma è utile per monitorare l'accuratezza dell'assunzione del farmaco da parte del paziente e rilevare possibili interazioni della ciclosporina A con altri farmaci. Il monitoraggio della funzionalità renale è obbligatorio: un aumento della creatinina del 30% rispetto al livello iniziale richiede una riduzione del dosaggio di ciclosporina A del 30-50%.

Gli effetti collaterali più gravi sono la nefrotossicità, dose-dipendente e solitamente reversibile, e lo sviluppo di ipertensione arteriosa, associata allo spasmo dell'arteriola glomerulare afferente.

Altri effetti collaterali includono ipertricosi e ipertrofia gengivale (in quest'ultima caso l'azitromicina aiuta; anche il metronidazolo può essere d'aiuto).

La nefrotossicità della ciclosporina durante la somministrazione a lungo termine è spesso difficile da valutare clinicamente. La somministrazione continua di ciclosporina per 12-38 mesi è accompagnata da un aumento significativo della fibrosi tubulointerstiziale e la sua gravità nelle biopsie ripetute è correlata al numero di glomeruli con sclerosi segmentale nella prima biopsia, al livello di creatinina al momento della prima biopsia e a una dose di ciclosporina superiore a 5,5 mg/kg al giorno. Lo sviluppo di nefrotossicità potrebbe non essere clinicamente evidente, poiché non esiste una correlazione diretta tra la gravità del danno strutturale e lo stato della funzione renale. Per prevenire la nefrotossicità, è necessario un adeguato apporto di liquidi e l'esclusione, per quanto possibile, di altri farmaci nefrotossici, in particolare i FANS, poiché nei pazienti con ipovolemia il blocco della produzione di prostaglandine può peggiorare drasticamente il flusso ematico renale.

Dopo l'interruzione della ciclosporina A, è possibile una recidiva della sindrome nefrosica e la sindrome nefrosica steroido-dipendente può diventare ciclosporina A-dipendente. Tuttavia, i pazienti con complicanze della terapia steroidea tollerano abbastanza bene la ciclosporina A.

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Tacrolimus (FK-506) e micofenolato mofetile

Attualmente si sta tentando di utilizzare nuovi immunosoppressori in nefrologia: il tacrolimus e il micofenolato mofetile.

Il tacrolimus (FK-506) è un inibitore della calcineurina, con un meccanismo d'azione simile a quello della ciclosporina A; sopprime in modo relativamente selettivo i linfociti T helper CD4; probabilmente sopprime in modo leggermente più marcato il rilascio di citochine; non si può escludere un effetto inibitorio sulla produzione del fattore di permeabilità vascolare. In un esperimento, l'introduzione di FK-506 ha prevenuto lo sviluppo di nefrite autoimmune nei ratti.

Il tacrolimus ha lo stesso spettro di numerosi effetti collaterali della ciclosporina A: nefrotossicità acuta e cronica, neurotossicità, ipertensione, iperlipidemia, aumento dei livelli di potassio e di acido urico.

Il micofenolato mofetile, un derivato dell'acido micofenolico, è un inibitore dell'inosina monofosfato deidrogenasi che depleta i nucleotidi guanidinici nelle cellule, inibisce selettivamente la proliferazione dei linfociti T e B, la produzione di anticorpi e la formazione di linfociti T citotossici. Inoltre, inibisce la glicosilazione delle molecole di adesione, che può influenzare l'afflusso di linfociti nei siti di infiammazione nei trapianti rigettati. È utilizzato principalmente in trapiantologia. Sopprime la proliferazione delle cellule mesangiali di ratto e umane in coltura tissutale senza lo sviluppo di necrosi cellulare o apoptosi.

Il micofenolato mofetile causa una serie di gravi effetti collaterali gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea, che richiedono una riduzione del dosaggio del farmaco o addirittura l'interruzione del trattamento per la glomerulonefrite. La leucopenia si sviluppa con la stessa frequenza di quando si prescrive azatioprina. Il rischio di infezioni opportunistiche aumenta.

La nuova forma del farmaco (Mayfortic), solubile solo nell'intestino, provoca meno effetti collaterali gastrointestinali e apre la strada a un uso più ampio di questo farmaco.

Le osservazioni cliniche di glomerulonefrite sono ancora poche. Pertanto, F. Schweda et al. (1997) hanno ottenuto la remissione durante il trattamento con tacrolimus in una giovane donna con minime alterazioni a livello dei glomeruli e del SN, resistente ai glucocorticoidi e alla ciclosporina A, per 20 mesi senza effetti collaterali visibili. M. Choi et al. (1997) hanno utilizzato il micofenolato mofetile per trattare 8 pazienti con sindrome nefrosica steroido-dipendente o ciclosporina A (con diversa base morfologica) - la condizione è migliorata in 6 pazienti. La maggiore esperienza è stata ottenuta in studi controllati su pazienti con nefrite lupica proliferativa diffusa, in cui il micofenolato mofetile è stato utilizzato come terapia soppressiva [Chan, 2000] o di mantenimento [Contreras, 2004]. La conclusione principale di questi studi è che il micofenolato mofetile è efficace quanto il ciclofosfamide nel causare la remissione della nefrite, ma aumenta la sopravvivenza dei pazienti grazie a un minor numero di complicanze settiche.

Regimi combinati per il trattamento della glomerulonefrite

Tra i regimi terapeutici combinati, i più comuni sono quelli con glucocorticoidi e citostatici e quelli cosiddetti a 4 componenti.

I glucocorticoidi in combinazione con vari citostatici possono essere somministrati per via orale e parenterale. Ad esempio, la terapia pulsata con metilprednisolone viene somministrata per via orale, seguita da prednisolone e citostatici, e da una terapia pulsata con ciclofosfamide e metilprednisolone. Vengono utilizzati i seguenti regimi di terapia pulsata combinata: il 1° giorno, vengono somministrati per via endovenosa 800-1200 mg di ciclofosfamide e 1000 mg di metilprednisolone o prednisolone, nei due giorni successivi solo metilprednisolone o prednisolone.

Un regime terapeutico unico con alternanza di glucocorticoidi e citostatici è stato proposto da S. Ponticelli et al. (1984). Durante i primi 3 giorni del 1° mese di trattamento, il metilprednisolone viene somministrato per via endovenosa (1000 mg), nei successivi 27 giorni, il metilprednisolone viene somministrato per via orale quotidianamente alla dose di 0,4 mg/kg, ovvero 28 mg per un peso corporeo di 70 kg; durante il 2° mese di trattamento, il paziente assume solo clorbutina a una dose molto elevata - 0,2 mg/kg al giorno), ovvero 14 mg per un peso corporeo di 70 kg. Questo ciclo di 2 mesi viene ripetuto 3 volte; la durata totale del trattamento è di 6 mesi.

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Terapia di sei mesi con metilprednisolone e clorbutina (regime PONTICELLI)

A. Mesi 1°, 3°, 5°

Metilprednisolone - 1000 mg per via endovenosa per 3 giorni, seguito da somministrazione orale di prednisolone, 0,5 mg/kg/giorno) - per 27 giorni.

B. Mesi 2, 4, 6

Clorbutina - 0,2 mg/kg/giorno) - per 30 giorni

Raccomandazioni:

Metilprednisolone per via endovenosa: la dose può essere ridotta a 500 mg per impulso nei pazienti di peso inferiore a 50 kg.

Clorbutina: la dose deve essere ridotta a 0,1 mg/kg/die se il livello dei leucociti è inferiore a 5000 cellule/mm3 ^e interrotta completamente se il livello è inferiore a 3000 cellule/ ^mm3.

Possibili modifiche

La clorbutina è indicata alla dose di 0,1 mg/kg al giorno:

• nei giovani uomini per prevenire l'azoospermia;
• nei pazienti che hanno sviluppato leucopenia dopo 1 mese di trattamento.

Nel 1968, P. Kincaid-Smith propose di combinare immunosoppressori (prednisolone e citostatici) con anticoagulanti (eparina seguita dalla sua sostituzione con warfarin) e agenti antiaggreganti piastrinici (dipiridamolo 400 mg/die) nel trattamento della glomerulonefrite a rapida progressione. Successivamente, tale combinazione fu definita schema a 4 componenti. Vengono utilizzati anche schemi simili, in cui la clorbutina viene prescritta al posto della ciclofosfamide. Inoltre, fu proposto uno schema modificato: prednisolone alla dose di 60 mg/die, azatioprina alla dose di 2 mg/kg al giorno, dipiridamolo alla dose di 10 mg/kg al giorno, eparina a una dose che causa un raddoppio del tempo di trombina vengono prescritti per 8 settimane. Successivamente, per un anno, il trattamento della glomerulonefrite viene continuato con azatioprina e dipiridamolo alle stesse dosi, e l'eparina viene sostituita con fenilina (a una dose che determina un raddoppio del tempo di protrombina). Sono raccomandati regimi terapeutici simili senza prednisolone.

In alcuni pazienti con insufficienza renale lentamente progressiva, un trattamento aggressivo con corticosteroidi e/o citostatici può migliorare la funzionalità renale. Tuttavia, i pazienti con insufficienza renale sono più sensibili agli effetti collaterali degli immunosoppressori. Pertanto, il trattamento della glomerulonefrite deve essere utilizzato solo se esiste una reale possibilità di miglioramento.