Zemplar

Zemplar è un regolatore dei processi di scambio di calcio e fosforo.

Indicazioni Zemplar

È indicato per il trattamento e la prevenzione della forma secondaria di iperparatiroidismo, che si sviluppa in concomitanza con patologie renali di grado 3 o 4 (forma cronica), e anche in concomitanza con patologie renali croniche di grado 5 nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale o emodialisi.

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Modulo per il rilascio

Disponibile in capsule. Un blister contiene 7 capsule. Una confezione contiene 4 blister.

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Farmacodinamica

Il paricalcitolo è un analogo artificiale del calciferolo bioattivo, il calcitrolo. La sua struttura contiene modifiche dell'anello di tipo A (19-nor) e della catena laterale di tipo D2, che determinano la selettività della sostanza per organi e tessuti. Il paricalcitolo attiva selettivamente i recettori del calciferolo (PBD) all'interno delle paratiroidi, senza aumentarne l'attività intestinale e senza influenzare attivamente il processo di riassorbimento all'interno dei tessuti ossei.

Inoltre, il principio attivo attiva i recettori del calcio all'interno delle paratiroidi, riducendo di conseguenza i livelli di PTH (inibendo la proliferazione delle cellule paratiroidee e indebolendo la secrezione e il legame del PTH). Ha scarso effetto sui livelli di fosforo e calcio, ma agisce direttamente sulle cellule del tessuto osseo. Stabilizza l'omeostasi calcio-fosforo e corregge i livelli patologici di PTH, consentendo al paracalcitolo di prevenire lo sviluppo di patologie del tessuto osseo (che insorgono a causa di disturbi metabolici che si verificano nelle patologie renali croniche) e di trattarle.

Nella forma secondaria di iperparatiroidismo, si osserva un aumento dei valori di PTH dovuto a un livello inadeguato della forma attiva del calciferolo. Questa vitamina viene sintetizzata a livello cutaneo ed entra nell'organismo con gli alimenti. Il calciferolo subisce un'idrossilazione sequenziale a livello renale attraverso il fegato, dopodiché viene convertito in una forma attiva che interagisce con i recettori del calciferolo. La sua forma attiva è 1,25(OH)2D3. Attiva la funzione dei recettori di questa vitamina nell'intestino, insieme alle paratiroidi, e inoltre, nel tessuto osseo, a livello renale (tutto ciò gli consente di mantenere il funzionamento delle paratiroidi e i processi di omeostasi calcio-fosforo), così come in molti altri tessuti, tra cui le cellule immunitarie, l'endotelio e la prostata. I recettori devono essere attivati affinché la formazione del tessuto osseo sia adeguata. In caso di patologie renali, l'attivazione del calciferolo viene inibita, con conseguente aumento del livello di PTH, disturbo dell'omeostasi del fosforo con il calcio e sviluppo di una forma secondaria di iperparatiroidismo.

Una diminuzione dell'indicatore 1,25(OH)2D3 si verifica nelle fasi iniziali della patologia renale cronica. Questo sintomo, insieme a un aumento dell'attività degli indicatori del PTH (che spesso diventano precursori di alterazioni degli indicatori del fosforo insieme al calcio sierico), provoca un'alterazione del metabolismo osseo e può causare la comparsa di osteodistrofia renale.

Nelle persone con patologie renali croniche, una diminuzione dei valori di PTH ha un effetto positivo sulla funzionalità della fosfatasi alcalina (ALP) ossea, nonché sulla displasia fibrosa e sul metabolismo osseo. Allo stesso tempo, il trattamento con calciferolo attivo può aumentare i valori di fosforo insieme a quelli di calcio. L'azione selettiva del principio attivo sui recettori del calciferolo consente un'efficace riduzione dei valori di PTH e la stabilizzazione del metabolismo osseo. Di conseguenza, si prevengono le conseguenze di un'insufficiente attivazione della funzione del recettore del calciferolo, senza influenzare significativamente i valori di fosforo e calcio.

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Farmacocinetica

Il paricalcitolo è ben assorbito: quando volontari sani hanno assunto il farmaco per via orale alla dose di 0,24 mcg/kg, la biodisponibilità assoluta media è stata di circa il 72% e la concentrazione plasmatica massima è stata di 0,63 ng/mL, raggiunta dopo 3 ore. Il valore di AUC0-∞ è di 5,25 ng h/mL.

La biodisponibilità assoluta media del principio attivo nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale o emodialisi è rispettivamente dell'86% e del 79%. L'effetto del cibo sugli indicatori sopra menzionati è stato studiato anche nei volontari: si è notato che rimangono invariati, il che consente l'assunzione del farmaco indipendentemente dai pasti.

La concentrazione massima e i valori di AUC0-∞ nei volontari sono aumentati proporzionalmente in caso di assunzione del farmaco a dosaggi di 0,06-0,48 μg/kg. A seguito di un uso ripetuto ogni giorno o tre volte a settimana, il valore di concentrazione di equilibrio viene raggiunto in 7 giorni, per poi non variare. Allo stesso tempo, in caso di uso quotidiano ripetuto da parte di soggetti con patologie renali croniche di stadio 4, il valore di AUC0-∞ diminuisce leggermente rispetto a una singola dose del farmaco.

Il principio attivo è sintetizzato attivamente con le proteine plasmatiche (>99%). Dopo l'assunzione di una dose di 0,24 mcg/kg, il volume di distribuzione nei volontari testati era di 34 litri. Il valore medio nelle persone con malattia renale cronica, quando si assume il farmaco in dosi di 4 mcg (stadio 3) e 3 mcg (stadio 4 della malattia), è di circa 44-46 litri.

Dopo la somministrazione orale di una dose di 0,48 mcg/kg, la maggior parte della sostanza viene metabolizzata e solo il 2% viene escreto immodificato attraverso l'intestino. Non si osservano residui di farmaco nelle urine. Circa il 70% dei prodotti di degradazione viene escreto attraverso l'intestino e un altro 18% attraverso i reni.

L'effetto sistemico è dovuto in gran parte al farmaco originale. Nel plasma si trovano due prodotti di degradazione minori del paricalcitolo (il 24(R)-idrossiparicalcitolo e un altro che non è stato possibile identificare). Il componente 24(R)-idrossiparicalcitolo non è altrettanto attivo nella soppressione del PTH quanto il paricalcitolo.

Test in vitro dimostrano che il paricalcitolo viene metabolizzato da numerosi enzimi extraepatici ed epatici, tra cui il CYP24 mitocondriale, e anche da elementi del CYP3A4 con UGT1A4. I prodotti di degradazione identificati sono sostanze formate dopo idrossilazione della 24(R), glucuronidazione diretta e diidrossilazione della 24,26 e 24,28.

L'escrezione del principio attivo avviene solitamente per via epatobiliare. L'emivita media nei volontari è stata di 5-7 ore con un dosaggio di 0,06-0,48 mcg/kg.

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Dosaggio e somministrazione

Assumere per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

In caso di patologie renali croniche allo stadio 3 o 4.

Il medicinale deve essere assunto una volta al giorno o tre volte alla settimana.

Quando si assume il farmaco tre volte a settimana, è necessario assumerlo non più spesso di un giorno sì e uno no. In media, le dimensioni delle dosi settimanali saranno le stesse sia per l'uso giornaliero che per quello trisettimanale. Sebbene i regimi di somministrazione siano molto simili nel loro profilo d'azione, il regime giornaliero è comunque preferibile, in quanto più adatto ai pazienti e riduce il rischio di violare accidentalmente il regime prescritto dal medico.

Per patologie renali (forma cronica) stadio 5.

Prescrizione: tre volte al giorno per 7 giorni – 1 capsula al giorno.

Utilizzare Zemplar durante la gravidanza

Non sono disponibili studi sull'uso del farmaco da parte di donne in gravidanza. Non ci sono inoltre informazioni sul passaggio del principio attivo nel latte materno.

Durante la gravidanza, l'uso di farmaci è consentito solo nei casi in cui il potenziale beneficio del trattamento superi la possibilità di sviluppare reazioni avverse nel feto.

Se è necessario assumere il farmaco durante il periodo di allattamento, l'allattamento al seno deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento.

Controindicazioni

Tra le controindicazioni del farmaco:

• intolleranza a uno qualsiasi dei componenti del farmaco;
• il paziente è affetto da ipervitaminosi D;
• ipercalcemia;
• uso combinato con fosfati o derivati della vitamina D;
• bambini di età inferiore a 18 anni (poiché non vi è esperienza di utilizzo nella categoria di pazienti sopra menzionata).

Si raccomanda cautela in caso di associazione con glicosidi cardiaci.

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Effetti collaterali Zemplar

La reazione avversa al farmaco più comune nei pazienti con malattia renale cronica in stadio 3 o 4 è un'eruzione cutanea.

Gli studi clinici hanno dimostrato che il gruppo di pazienti sopra menzionato può manifestare anche i seguenti effetti avversi:

• Generale: le allergie si sviluppano raramente;
• organi del sistema nervoso: le vertigini si verificano raramente;
• organi dell'apparato digerente: secchezza delle fauci, gastrite, raramente si manifestano anche sintomi dispeptici, stitichezza, squilibrio nei livelli delle transaminasi epatiche;
• pelle: spesso si verificano eruzioni cutanee, più raramente orticaria e prurito;
• Sistema muscolare e osseo: raramente si verificano crampi muscolari alle gambe;
• organi sensoriali: raramente si sviluppano disturbi delle papille gustative.

I test clinici di fase 3 hanno dimostrato che le persone con malattia renale cronica allo stadio 5 possono manifestare i seguenti effetti collaterali:

• organi dell'apparato digerente: spesso si sviluppano diarrea, anoressia e inoltre disturbi gastrointestinali;
• disturbi nutrizionali e metabolici: spesso si verificano ipo- o ipercalcemia;
• pelle: spesso compare l'acne;
• organi del sistema nervoso: spesso si verificano vertigini;
• altri: spesso si manifesta dolore al seno.

Overdose

In caso di sovradosaggio, possono svilupparsi ipercalciuria, ipercalcemia o iperfosfatemia, oltre a una significativa riduzione della secrezione di PTH. L'assunzione di fosforo e calcio in dosi elevate, associata all'uso di paracalcitolo, può causare disturbi simili.

In caso di sovradosaggio acuto accidentale, è necessario ricorrere alle cure di emergenza. Se si assume una dose elevata del farmaco in un breve lasso di tempo, si può indurre il vomito o eseguire una lavanda gastrica, impedendo così l'ulteriore assorbimento del principio attivo. Se il farmaco passa attraverso lo stomaco, può essere rapidamente escreto dall'intestino utilizzando olio di vaselina. Inoltre, è necessario determinare la concentrazione di elettroliti nel siero (in particolare il calcio), nonché la velocità di escrezione del calcio con le urine, e allo stesso tempo monitorare le alterazioni dell'ECG, poiché potrebbero essere dovute a ipercalcemia. Tale monitoraggio è estremamente necessario per le persone che assumono farmaci digitalici.

Anche in tali situazioni è necessario interrompere l'uso di integratori alimentari contenenti calcio e seguire una dieta con il consumo di prodotti a basso contenuto di calcio. Poiché il paricalcitolo ha un effetto piuttosto a breve termine, i metodi sopra descritti possono essere sufficienti per eliminare il disturbo. Tuttavia, per eliminare una forma grave di ipercalcemia, possono essere necessari farmaci come il GCS e i sali di acidi ortofosforici, oltre a una procedura di diuresi forzata.

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Interazioni con altri farmaci

Secondo i risultati dei test in vitro, a una concentrazione del principio attivo del farmaco fino a 50 nM (21 ng/ml) (che è quasi 20 volte superiore ai valori osservati dopo l'assunzione del farmaco al dosaggio massimo studiato), non si osserva un rallentamento dell'attività degli enzimi CYP3A e CYP1A2, così come di CYP2A6 con CYP2B6 e CYP2C8, così come di CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 o CYP2E1. I test su colture di epatociti freschi (valori fino a 50 nM) hanno aumentato l'attività di CYP2B6 con CYP2C9, così come di CYP3A di circa il doppio, e sotto l'influenza di induttori di questi isoenzimi, è aumentata di 6-19 volte. Pertanto, il principio attivo del farmaco non dovrebbe causare o sopprimere la clearance dei farmaci metabolizzati dagli enzimi sopra menzionati.

È stato condotto un test cross-over su volontari sani per identificare le interazioni tra Zemplar (16 mcg) e omeprazolo (40 mg per via orale). Con questa combinazione non sono state osservate alterazioni nella farmacocinetica del farmaco.

Quando usato in combinazione con ketoconazolo, i volontari mostrano variazioni minime nella concentrazione massima di paricalcitolo e l'AUC0-∞ aumenta di circa 2 volte. L'emivita media del paricalcitolo è di 9,8 ore e, in caso di combinazione con ketoconazolo, di 17 ore. Zemplar deve essere somministrato con cautela in associazione a questo farmaco e ad altri inibitori del CYP3A4.

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Condizioni di archiviazione

Il medicinale viene conservato in condizioni standard per i medicinali, inaccessibile ai bambini piccoli. Il congelamento è vietato. Temperatura: tra 15 e 25 °C.

Data di scadenza

Zemplar è adatto all'uso per 2 anni dalla data di rilascio del farmaco.