Zidovudin

La zidovudina è un farmaco antivirale ad azione diretta. Appartiene al gruppo degli inibitori nucleotidici e nucleosidici della trascrittasi inversa.

Indicazioni Zidovudina

Indicato per la terapia di combinazione con altri farmaci antiretrovirali utilizzati nella terapia dell'HIV negli adulti e nei bambini.

Viene utilizzato anche in caso di test HIV positivo in una donna incinta (a partire dalla 14a settimana) – per prevenire la trasmissione della patologia al feto e per garantire la prevenzione primaria della malattia nel neonato.

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Modulo per il rilascio

Disponibile in capsule da 100 o 250 mg. Il blister contiene 10 capsule. La confezione contiene 10 strisce (volume della capsula: 100 mg) o 4 strisce (volume della capsula: 250 mg).

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Farmacodinamica

La zidovudina è un inibitore selettivo dei processi di replicazione del DNA virale.

Dopo l'ingresso nella cellula (infetta o non intatta), con la partecipazione di elementi quali la timidilato chinasi e la timidina chinasi, nonché della chinasi non specifica, si verifica il processo di fosforilazione, in seguito al quale si formano composti mono-, di- e trifosfati.

La sostanza zidovudina trifosfato è un substrato della trascrittasi inversa virale. Influisce indirettamente sulla formazione del DNA virale all'interno della matrice del trasportatore di DNA della zidovudina. La sostanza presenta una struttura simile a quella della timidina trifosfato, con la quale compete per la sintesi. Il componente si integra nella catena del provirus del DNA virale, bloccandone così l'ulteriore crescita. Aumenta inoltre il numero di cellule T4 e potenzia la risposta immunitaria dell'organismo ai processi infettivi.

Le proprietà inibitorie della zidovudina contro la trascrittasi inversa dell'HIV sono circa 100-300 volte maggiori delle sue proprietà inibitorie contro la DNA polimerasi umana.

I test in vitro hanno dimostrato che l'uso di una combinazione di 3 farmaci di analoghi nucleosidici o di 2 analoghi nucleosidici insieme a un inibitore della proteasi è più efficace nel sopprimere le proprietà citopatiche indotte dall'HIV rispetto alla monoterapia o a una combinazione di 2 farmaci.

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Farmacocinetica

Il principio attivo è ben assorbito dal tratto gastrointestinale, con una biodisponibilità del 60-70%. I livelli plasmatici massimi dopo l'assunzione di una capsula da 5 mg/kg ogni 4 ore sono di 1,9 μg/l. Il farmaco impiega 0,5-1,5 ore per raggiungere la concentrazione sierica massima.

La sostanza attraversa la barriera ematoencefalica (BEE) e i suoi valori medi nel liquido cerebrospinale sono circa il 24% della concentrazione plasmatica. Attraversa anche la placenta e si riscontra nel sangue fetale e nel liquido amniotico. La sintesi proteica è del 30-38%.

Il processo di coniugazione con l'acido glucuronico avviene nel fegato. Il principale prodotto di degradazione è la 5-glucuronil azidotimidina, che viene escreta attraverso i reni e non ha proprietà antivirali. La zidovudina viene escreta per via renale: il 30% della sostanza viene escreto immodificato e un altro 50-80% viene escreto sotto forma di glucuronidi.

L'emivita del principio attivo nel siero, in condizioni di funzionalità renale normale, è di circa 1 ora (negli adulti) e, in caso di disfunzione renale (con un valore di CC inferiore a 30 ml/minuto), è di 1,4-2,9 ore. Nei bambini di età compresa tra 2 settimane e 13 anni, questo periodo è di circa 1-1,8 ore e negli adolescenti di età compresa tra 13 e 14 anni è di circa 3 ore. Nei neonati le cui madri hanno assunto il farmaco, questo valore è di circa 13 ore.

Il farmaco non si accumula nell'organismo. Nelle persone affette da insufficienza epatica o cirrosi, si può osservare un accumulo dovuto a una riduzione dell'intensità del processo di sintesi con l'acido glucuronico. Nei pazienti con insufficienza renale, si possono accumulare prodotti di degradazione (coniugati con l'acido glucuronico), aumentando la probabilità di sviluppare un effetto tossico.

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Dosaggio e somministrazione

Il trattamento deve essere supervisionato da un medico con esperienza nel trattamento dell'HIV.

I bambini di peso superiore a 30 kg, così come gli adulti, devono assumere 500-600 mg (in 2 dosi) del farmaco al giorno. Il farmaco deve essere somministrato in associazione ad altri farmaci antiretrovirali.

Per garantire l'assunzione di una dose intera del farmaco, è necessario deglutire la capsula intera, senza masticarla o aprirla. Se il paziente non è in grado di deglutire l'intera capsula, può aprirla e mescolarne il contenuto con cibo o liquidi (questa porzione deve essere consumata/bevuta immediatamente dopo l'apertura della capsula).

Per i bambini di peso compreso tra 21 e 30 kg, il dosaggio è di 200 mg due volte al giorno (anche in combinazione con altri farmaci antiretrovirali).

Per i bambini di peso compreso tra 14 e 21 kg, la dose è di 100 mg al mattino, poi 200 mg prima di coricarsi.

Per i bambini di peso compreso tra 8 e 14 kg, si prescrivono 100 mg di farmaco due volte al giorno.

Per i bambini di peso inferiore a 8 kg che non sono in grado di deglutire una capsula intera, il medicinale viene prescritto sotto forma di soluzione orale.

Per prevenire la trasmissione del virus dalla madre al feto, per le donne in gravidanza (oltre le 14 settimane), la dose giornaliera è di 500 mg (100 mg 5 volte al giorno) del farmaco per via orale (il trattamento in questa modalità dura fino al parto). Durante il parto, la zidovudina in soluzione per infusione viene somministrata alla dose di 2 mg/kg per 1 ora, e successivamente alla dose di 1 mg/kg/ora ininterrottamente fino al momento del taglio del cordone ombelicale.

Per i neonati, il farmaco viene prescritto come soluzione orale alla dose di 2 mg/kg ogni 6 ore (iniziare 12 ore dopo la nascita e continuare fino alle 6 settimane di età del bambino). Se la somministrazione orale del farmaco è impossibile, al bambino viene somministrata una soluzione per infusione endovenosa entro mezz'ora - 1,5 mg/kg ogni 6 ore.

Se è previsto un taglio cesareo, l'infusione deve essere iniziata 4 ore prima dell'intervento. In caso di falso travaglio, l'infusione del farmaco deve essere interrotta.

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Utilizzare Zidovudina durante la gravidanza

È stato dimostrato che il farmaco è in grado di penetrare la placenta umana. Poiché le informazioni sull'uso della zidovudina nelle donne in gravidanza sono limitate, l'assunzione è consentita durante la gravidanza fino a 14 settimane solo se il potenziale beneficio per la donna supera la probabilità di effetti avversi sul feto.

Sono stati segnalati casi di un moderato aumento transitorio dei livelli sierici di lattato. Ciò potrebbe essere dovuto alla disfunzione mitocondriale che si verifica nei neonati esposti agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa in utero o alla nascita. Tuttavia, non sono disponibili dati sulla rilevanza clinica di questo riscontro.

Esistono anche dati isolati su ritardi dello sviluppo e varie patologie neurologiche. Tuttavia, la relazione tra questi disturbi e l'azione degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa durante lo sviluppo intrauterino o alla nascita non è stata stabilita. Queste informazioni non influiscono sulle attuali raccomandazioni per l'uso di farmaci antiretrovirali nelle donne in gravidanza (per prevenire la trasmissione verticale dell'infezione da HIV).

Controindicazioni

Tra le controindicazioni del farmaco:

• la presenza di ipersensibilità alla zidovudina o ad altri componenti del farmaco;
• una conta dei neutrofili eccessivamente bassa (inferiore a 0,75 x 10 9/L) o livelli di emoglobina nel sangue anormalmente bassi (inferiori a 7,5 g/dL o 4,65 mmol/L);
• presenza di iperbilirubinemia in un neonato che richiede metodi di trattamento aggiuntivi oltre alla fototerapia o quando il livello delle transaminasi aumenta di 5+ volte rispetto alla norma.

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Effetti collaterali Zidovudina

A seguito dell'uso del farmaco possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

• sistema cardiovascolare: dolore al petto, battito cardiaco accelerato e sviluppo di cardiomiopatia;
• organi del sistema linfatico ed emopoietico: sviluppo di trombocitopenia, leucopenia, neutro- o pancitopenia (con ipoplasia del midollo osseo);
• organi del sistema nervoso: vertigini con mal di testa, sensazione di sonnolenza o, al contrario, insonnia, deterioramento dell'attività mentale, sviluppo di convulsioni, parestesie o tremori. Inoltre, comparsa di allucinazioni, confusione, agitazione psicomotoria e problemi di dizione, sviluppo di encefalopatia o atassia, nonché stato comatoso;
• disturbi mentali: sviluppo di depressione o ansia;
• organi dello sterno con mediastino e apparato respiratorio: comparsa di tosse o dispnea;
• Apparato gastrointestinale: dolore addominale, nausea, diarrea, vomito e gonfiore. Inoltre, sintomi dispeptici, pigmentazione della mucosa orale, difficoltà di deglutizione, disturbi delle papille gustative e sviluppo di gastrite o pancreatite;
• organi dell'apparato digerente: aumento transitorio dell'attività degli enzimi epatici, sviluppo di ittero, iperbilirubinemia, epatite e anche disfunzione epatica (ad esempio, grave epatomegalia con steatosi);
• organi dell'apparato urinario: aumento della concentrazione di creatinina e urea nel sangue e, inoltre, aumento della minzione;
• sistema muscoloscheletrico e tessuti connettivi: sviluppo di miopatia o mialgia;
• processi metabolici: sviluppo di anoressia, acidosi lattica o iperlattatemia e, inoltre, accumulo/ridistribuzione delle riserve di grasso nel corpo;
• ghiandole mammarie e organi dell'apparato riproduttivo: sviluppo della ginecomastia;
• organi del sistema immunitario, tessuto sottocutaneo e pelle: manifestazioni di intolleranza: prurito, eruzioni cutanee, angioedema, calvizie, iperemia e fotosensibilità, nonché orticaria, sudorazione intensa e pigmentazione delle unghie e della pelle;
• altri: aumento della stanchezza, sensazione di malessere, comparsa di febbre, brividi, astenia e, in aggiunta, una sindrome simil-influenzale, nonché comparsa di dolore generalizzato.

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Overdose

Non vi sono manifestazioni specifiche di sovradosaggio da farmaci: di solito si manifesta sotto forma di sintomi di una reazione avversa (mal di testa, grave affaticamento, vomito; a volte si verificano alterazioni ematologiche). Sono disponibili informazioni sull'uso di farmaci in quantità sconosciute, in cui il livello di principio attivo nel sangue ha superato di oltre 16 volte le concentrazioni terapeutiche richieste, senza tuttavia causare complicazioni biochimiche, farmacologiche o ematologiche.

In caso di sovradosaggio di farmaci, è necessario un esame approfondito del paziente per identificare possibili sintomi di avvelenamento e quindi prescrivere il trattamento di supporto necessario.

Le procedure di dialisi peritoneale ed emodialisi hanno scarsi effetti sull'escrezione della zidovudina, ma aumentano l'escrezione del suo prodotto di degradazione glucuronide.

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Interazioni con altri farmaci

L'escrezione della zidovudina avviene principalmente attraverso il processo di coniugazione epatica, che la converte in un prodotto di degradazione glucuronide inattivo. I componenti attivi eliminati attraverso il metabolismo epatico sono in grado di inibire il metabolismo della zidovudina.

Non sono disponibili dati sull'effetto della zidovudina sulle proprietà farmacocinetiche dell'atovaquone, ma occorre tenere presente che quest'ultimo è in grado di ridurre la velocità di metabolizzazione della zidovudina rispetto al suo prodotto di degradazione glucuronide (l'AUC del componente aumenta del 33%, ma la concentrazione plasmatica massima di glucuronide diminuisce del 19%). Con una dose giornaliera di atovaquone di 500 o 600 mg assunta per un periodo di 3 settimane, nel trattamento della polmonite acuta causata da Pneumocystis carinii, la frequenza delle reazioni avverse aumenta individualmente. Ciò è dovuto all'aumentato livello di zidovudina nel plasma sanguigno. In caso di trattamento a lungo termine con atovaquone, è necessario monitorare attentamente le condizioni del paziente.

La claritromicina può ridurre l'assorbimento della zidovudina, motivo per cui è necessario un intervallo di 2 ore tra l'assunzione di questi farmaci.

L'associazione con lamivudina determina un moderato aumento dei livelli di picco di zidovudina (del 28%), ma nessuna variazione significativa dei valori di AUC. La zidovudina non influenza le proprietà farmacocinetiche della lamivudina.

Esistono informazioni su una riduzione dei livelli ematici di fenitoina in singoli pazienti (quando utilizzata in combinazione con zidovudina), sebbene vi siano anche informazioni su un paziente che, al contrario, ha presentato valori più elevati. Di conseguenza, in caso di somministrazione simultanea di questi farmaci, è necessario monitorare attentamente i livelli di fenitoina.

In associazione con metadone, acido valproico o fluconazolo, l'AUC della zidovudina aumenta con una corrispondente diminuzione del suo coefficiente di clearance. Poiché le informazioni sono limitate, il significato clinico di questo fatto non è noto. Il paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare tempestivamente la presenza di sintomi di tossicità da zidovudina.

Quando la zidovudina viene utilizzata come parte della terapia di combinazione per l'HIV, è stata osservata un'esacerbazione dei sintomi dell'anemia, associata all'uso di ribavirina (sebbene l'esatto meccanismo di questo fenomeno non sia ancora chiaro). Di conseguenza, si sconsiglia di combinare questi farmaci. Il medico dovrà prescrivere un analogo alternativo per il trattamento antiretrovirale di combinazione (se già iniziato) al posto della zidovudina. Questa misura è particolarmente importante per le persone con una storia di anemia causata dall'assunzione di zidovudina.

Dati limitati indicano che il probenecid può prolungare l'emivita e l'AUC della zidovudina e può anche ridurne la glucuronidazione. L'escrezione renale di glucuronide (e forse anche di zidovudina) è ridotta dal probenecid.

Secondo dati limitati, l'associazione con rifampicina riduce l'AUC della zidovudina di circa il 48%±34%, ma non è stato possibile stabilire il significato clinico di questo fatto.

L'uso concomitante con stavudina può inibire i processi di fosforilazione di questa sostanza all'interno delle cellule. Per questo motivo, l'uso concomitante di questi farmaci è sconsigliato.

Altre interazioni: molti principi attivi (tra cui morfina con codeina e metadone, ketoprofene, aspirina e naprossene con indometacina, nonché lorazepam, dapsone, oxazepam, clofibrato e cimetidina con isoprinosina (e altri farmaci)) possono influenzare il metabolismo della zidovudina inibendo competitivamente la glucuronidazione o inibendo direttamente il metabolismo microsomiale nel fegato. Pertanto, si deve tenere conto del possibile effetto dell'uso combinato di questi farmaci, soprattutto durante il trattamento cronico.

L'uso concomitante (principalmente in casi acuti) di farmaci mielosoppressori o nefrotossici (ad esempio, dapsone, biseptolo e pentamidina sistemica, nonché flucitosina, interferone e amfotericina con vincristina, nonché ganciclovir e doxorubicina con vinblastina) può causare un aumento delle proprietà negative della zidovudina. Se questi farmaci devono essere usati contemporaneamente, è richiesto un attento monitoraggio della funzionalità renale e dei parametri ematologici. Se necessario, il dosaggio di entrambi i farmaci o di uno di essi deve essere ridotto.

Poiché i pazienti che assumono zidovudina possono sviluppare infezioni opportunistiche, a volte vengono prescritti farmaci antimicrobici per la profilassi. Questi includono pirimetamina, cotrimossazolo e aciclovir con pentamidina (in forma aerosol). Dati limitati provenienti da studi clinici indicano che la combinazione di questi farmaci non aumenta l'incidenza di reazioni avverse alla zidovudina.

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Condizioni di archiviazione

Il medicinale deve essere conservato in condizioni idonee per la conservazione dei medicinali, fuori dalla portata dei bambini. La temperatura non può superare i 25 ^° C.

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Data di scadenza

L'uso della zidovudina è consentito per 2 anni dalla data di commercializzazione del farmaco.

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