Zoledronato

Lo zoledronato è un farmaco bisfosfonato che agisce sulla mineralizzazione e sulla struttura ossea.

Indicazioni Zoledronata

Viene utilizzato per l'ipercalcemia causata dall'influenza di un tumore di natura maligna.

Viene prescritto anche per prevenire lo sviluppo di sintomi causati da danni al tessuto osseo nelle persone affette da tumori maligni (fratture patologiche, compressione spinale, ipercalcemia nelle persone affette da tumori maligni e complicazioni dopo interventi chirurgici) nelle fasi avanzate.

Viene utilizzato per prevenire la perdita ossea e le fratture nelle donne con carcinoma mammario (fase iniziale) durante la postmenopausa, in combinazione con inibitori dell'aromatasi.

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Modulo per il rilascio

Il medicinale viene rilasciato in soluzione per infusione, in flaconcini da 5 ml. La confezione contiene 1 flaconcino.

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Farmacodinamica

L'acido zoledronico è un bifosfonato che agisce principalmente sulle ossa. La sostanza rallenta il processo di osteolisi.

L'effetto selettivo della sostanza sulle ossa si basa su un'elevata affinità per il tessuto osseo mineralizzato, ma non è stato ancora possibile determinare con precisione l'effetto molecolare che causa un rallentamento dei processi osteoclastici. In test a lungo termine su animali, è stato osservato che il componente rallenta l'osteolisi, senza avere un effetto negativo sui processi di mineralizzazione e formazione ossea o sui loro parametri meccanici.

Oltre a rallentare l'osteolisi, il farmaco ha un effetto antitumorale diretto sulle cellule di carcinoma mammario e mieloma in coltura, rallentando la proliferazione cellulare e inducendo l'apoptosi. Da ciò si può concludere che il componente attivo del farmaco potrebbe avere proprietà antimetastatiche.

I test preclinici hanno dimostrato la presenza delle seguenti caratteristiche:

• in vivo: rallentamento dei processi di osteolisi, che alterano il microambiente del midollo osseo, indebolendo la suscettibilità alle cellule tumorali. Si sviluppa inoltre un effetto analgesico e antiangiogenico;
• in vitro: inibizione della proliferazione degli osteoblasti, nonché effetti proapoptotici e citostatici diretti sulle cellule neoplastiche, effetto citostatico sinergico con altri agenti antitumorali ed effetti invasivi/antiadesivi.

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Farmacocinetica

Dopo l'utilizzo di procedure di infusione singole e multiple da 5 e 15 minuti con l'introduzione di 2, 4, 8 e 16 mg del farmaco in 64 pazienti con metastasi ossee, è stato possibile ottenere i parametri farmacocinetici descritti di seguito (indipendentemente dalla dimensione della porzione).

All'inizio della procedura, il livello plasmatico del farmaco è aumentato rapidamente, raggiungendo il massimo al termine dell'infusione. Successivamente, si è verificato un rapido calo degli indicatori a <10% della Cmax (dopo 4 ore) e <1% (dopo 24 ore). Successivamente, si è verificato un lungo periodo con indicatori estremamente bassi, che non hanno superato lo 0,1% della Cmax, protrattosi fino alla seconda infusione del farmaco al 28° giorno.

Dopo l'infusione endovenosa, la sostanza viene escreta in 3 fasi: innanzitutto, una rapida escrezione in 2 fasi dalla circolazione sistemica con un'emivita α di 0,24 ore e un'emivita β di 1,87 ore; quindi, si verifica una fase di eliminazione prolungata con un'emivita γ finale di 146 ore.

Il farmaco non si accumula nel plasma sanguigno se utilizzato più volte a intervalli di 28 giorni.

L'acido zoledronico non è soggetto a processi metabolici, essendo escreto immodificato attraverso i reni. Durante le prime 24 ore, circa il 39±16% della porzione utilizzata viene registrato nelle urine e la maggior parte della sostanza rimanente viene sintetizzata nel tessuto osseo, da cui il farmaco viene rilasciato a una velocità molto bassa nel sistema circolatorio ed escreto attraverso i reni.

I valori complessivi di clearance del farmaco sono 5,04±2,5 l/ora, indipendentemente dalla dose. Questo indicatore non è influenzato da peso, sesso, etnia ed età. Prolungando il periodo di infusione da 5 a 15 minuti si riduce il livello di sostanza del 30% al termine della procedura, ma non si influenzano i valori di AUC.

La variabilità delle caratteristiche farmacocinetiche del farmaco nei diversi pazienti è risultata piuttosto elevata, il che è coerente con le proprietà di altri bisfosfonati.

La velocità di clearance renale è correlata ai valori di CK. Nei reni raggiunge il 75±33% del livello di CK, con un valore medio di 84±29 ml/min (nell'intervallo 22-143 ml/min) in 64 persone con carcinoma che hanno partecipato al test.

Un'analisi della popolazione ha dimostrato che nei pazienti con un livello di CC pari a 20 ml/minuto (grave compromissione renale) o 50 ml/minuto (malattia moderata), il tasso di clearance del farmaco previsto era rispettivamente del 37% o del 72%.

Per le persone con grave insufficienza renale (livello di CrCl inferiore a 30 ml/min), le informazioni disponibili sono limitate.

L'acido zoledronico non ha affinità per gli elementi cellulari del sangue, mentre la sua affinità per le proteine plasmatiche è piuttosto bassa (circa il 56%) e non è correlata all'efficacia del farmaco.

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Dosaggio e somministrazione

Il farmaco viene somministrato per via endovenosa, tramite un'unica infusione, per la quale viene utilizzato un sistema di infusione endovenosa separato.

Terapia per l'ipercalcemia causata da tumori maligni.

Agli adulti e agli anziani devono essere somministrati 4 mg di farmaco. La procedura può essere ripetuta su raccomandazione del medico, ma solo se i livelli sierici di calcio rimangono invariati o non sono tornati alla normalità dopo la terapia iniziale. Prima di iniziare l'infusione, è necessario valutare il bilancio idrico del paziente, assicurandosi che non presenti sintomi di disidratazione.

Prevenzione della comparsa di segni causati da danni al tessuto osseo nelle persone affette da tumori maligni.

La dose prescritta è di 4 mg del farmaco, una volta ogni 3-4 settimane.

È inoltre necessario assumere quotidianamente per via orale farmaci a base di calcio in porzioni da 0,5 g e, in aggiunta a ciò, integratori multivitaminici contenenti calciferolo (400 UI).

Prevenzione della perdita ossea e delle fratture nelle donne con carcinoma mammario in fase iniziale (postmenopausa) mediante inibitori dell'aromatasi.

Ai pazienti anziani e adulti vengono somministrati 4 mg del farmaco una volta ogni 0,5 anni.

Inoltre, è necessario assumere quotidianamente per via orale farmaci a base di calcio (0,5 g) e multivitaminici contenenti calciferolo (400 UI).

Modalità di applicazione.

Il concentrato di sostanza deve essere disciolto in una soluzione sterile di NaCl allo 0,9% o di glucosio al 5% (0,1 l). Quindi viene somministrato in un'unica infusione della durata di almeno 15 minuti.

Persone con insufficienza renale.

Le persone affette da questa patologia corrono un rischio elevato di sviluppare sintomi tossici che compromettono la funzionalità renale.

I pazienti con livelli di creatinina sierica <4,5 mg/dL possono utilizzare il farmaco per l'ipercalcemia indotta dal cancro solo quando è probabile che il beneficio della terapia superi il rischio di tossicità renale; non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

L'uso dell'acido zoledronico è controindicato nei pazienti affetti da mieloma multiplo o tumori solidi metastatici nelle ossa (con livelli di creatinina sierica in questi tumori >3 mg/dL o CrCl <30 mL/min).

Quando si utilizza Zoledronato per il trattamento delle patologie sopra menzionate in soggetti con compromissione renale moderata o lieve (livello di clearance della creatinina compreso tra 30 e 60 ml/minuto), è necessario effettuare i seguenti aggiustamenti della dose:

• valore iniziale di CC >60 ml/minuto – 4 mg di sostanza (5 ml). In questo caso, non è necessario aggiustare la dose, è sufficiente garantire al paziente un'idratazione ottimale;
• Livello di CC entro 50-60 ml/minuto – 3,5 mg (4,4 ml);
• Valori CC entro 40-49 ml/minuto – 3,3 mg (4,1 ml);
• Livello di CC entro 30-39 ml/minuto – 3 mg (3,8 ml);
• Indice CC <30 ml/minuto – il farmaco non viene utilizzato.

La quantità necessaria del farmaco viene sciolta in una soluzione sterile di NaCl allo 0,9% o in una soluzione di glucosio al 5% (0,1 l) e quindi somministrata come infusione singola per un periodo di almeno 15 minuti.

La soluzione medicinale conservata in frigorifero deve essere riportata a temperatura ambiente prima della procedura di infusione.

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Utilizzare Zoledronata durante la gravidanza

L'effetto del farmaco sull'organismo delle donne in gravidanza non è stato ancora studiato, motivo per cui non può essere utilizzato durante questo periodo.

Non sono disponibili informazioni sulla capacità del principio attivo di penetrare nel latte materno. Pertanto, se la paziente assume Zoledronato durante l'allattamento, deve interrompere l'allattamento per tutta la durata della terapia.

Controindicazioni

Principali controindicazioni:

• la presenza di intolleranza all'acido zoledronico o ad altri bifosfonati, o ad altri componenti del farmaco;
• insufficienza renale grave;
• asma o intolleranza all'aspirina;
• patologie cardiache.

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Effetti collaterali Zoledronata

L'uso di infusioni può provocare lo sviluppo di alcuni effetti collaterali:

• Problemi circolatori: spesso si sviluppa anemia. A volte si manifesta leucopenia o trombocitopenia. Raramente si manifesta pancitopenia;
• disturbi del sistema nervoso: spesso si osservano mal di testa. Talvolta si sviluppano disturbi del gusto, tremori, iperestesia o ipoestesia, oltre a parestesia, tremori e vertigini;
• Disturbi mentali: a volte compaiono insonnia o una sensazione di eccitazione. Occasionalmente si verificano convulsioni;
• Disfunzione degli organi visivi: spesso si manifesta congiuntivite. A volte si osserva annebbiamento visivo. Episclerite o uveite si sviluppano sporadicamente;
• problemi che influenzano l'attività digestiva: spesso si verificano nausea, anoressia o vomito. Talvolta si osservano stitichezza, stomatite, dolore addominale, diarrea, secchezza delle fauci e sintomi dispeptici;
• segni dell'apparato respiratorio: a volte si manifesta tosse o dispnea;
• lesioni dell'epidermide: talvolta compaiono prurito, eruzioni cutanee e iperidrosi;
• disfunzione dei tessuti connettivi e della struttura muscolo-scheletrica: si osservano spesso dolore nella zona di muscoli, ossa e articolazioni, osteonecrosi e dolore generalizzato. A volte compaiono crampi nella zona muscolare;
• Disturbi del funzionamento del sistema cardiovascolare: a volte si osserva un aumento o una diminuzione della pressione sanguigna. Raramente si sviluppa bradicardia;
• Problemi che interessano la funzionalità urinaria e renale: spesso si verifica disfunzione renale. Talvolta si sviluppano ematuria, insufficienza renale acuta e proteinuria;
• disturbi immunitari: a volte si verificano sintomi di intolleranza; raramente – edema di Quincke;
• Segni e manifestazioni sistemiche nel sito di infusione: spesso si sviluppa uno stato simil-influenzale (inclusi dispnea, brividi, malessere e affaticamento) o febbrile. Occasionalmente, compaiono edema periferico, astenia e segni nel sito di iniezione (inclusi irritazione, dolore e gonfiore), nonché aumento di peso e dolore toracico;
• Dati di laboratorio: l'ipofosfatemia è molto frequente. Anche l'ipocalcemia e l'aumento dei livelli di urea e creatinina nel sangue sono abbastanza comuni. A volte si verificano ipokaliemia o -magnesemia. Raramente si sviluppano ipernatriemia o -kaliemia;
• altri sintomi: progressione del cancro, alopecia e ingrossamento delle neoplasie maligne.

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Overdose

Finora non sono stati registrati casi di intossicazione da droga.

I soggetti che hanno ricevuto una dose superiore a quella standard devono essere attentamente monitorati e, se i sintomi dell'ipocalcemia sono gravi, deve essere somministrato loro gluconato di calcio per infusione.

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Interazioni con altri farmaci

Lo zoledronato è stato utilizzato in combinazione con farmaci antineoplastici e diuretici, nonché con analgesici e antibiotici. Non sono state segnalate interazioni o reazioni terapeutiche.

Poiché l'acido zoledronico non ha una forte capacità di sintesi proteica plasmatica e non sopprime il sistema emoproteico P450, è richiesta estrema cautela nell'uso concomitante del farmaco con aminoglicosidi. Ciò è dovuto al rischio di sviluppare un effetto additivo sui livelli sierici di calcio, che potrebbe farli rimanere bassi più a lungo del necessario.

Inoltre, è necessaria cautela quando si combina il farmaco con sostanze che possono potenzialmente provocare un effetto nefrotossico.

Nei soggetti affetti da mieloma, il rischio di problemi renali può aumentare a causa dell'uso combinato di bifosfonati e talidomide per via endovenosa.

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Condizioni di archiviazione

Lo zoledronato deve essere conservato in un luogo chiuso alla portata dei bambini. Temperatura non superiore a 30°C.

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Data di scadenza

Lo zoledronato può essere utilizzato entro 24 mesi dalla data di produzione del medicinale. L'infusione diluita può essere conservata a una temperatura di 2-8 °C (in frigorifero) per un massimo di 24 ore. Dopo la diluizione asettica, il prodotto finito deve essere somministrato immediatamente.

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Domanda per i bambini

Non esistono dati sulla sicurezza e l'efficacia medicinale del farmaco nei bambini, pertanto non viene utilizzato in pediatria.

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Analoghi

Analoghi del farmaco sono i medicinali Aclasta, Resorba e Rezoklastin con Zometa.

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