Farmaci che proteggono le membrane biologiche dai danni

I fattori patogenetici che causano il danno cellulare nello shock e l'ischemia sono numerosi. Cellule di vari organi e tessuti non sono ugualmente sensibili a questi fattori, e nello stesso tessuto (organo) lesioni sono spesso focale in natura, riflettendo la distribuzione spaziale dei disturbi del microcircolo locali e impatto tsitoagressivnyh scambio sostanze e disturbi di sintesi di ATP retrazione "scoria" e cambiamenti di pH, altri cambiamenti difficili da considerare. Come risultato di un complesso di disturbi strutturali e funzionali (all'inizio - reversibile), si forma uno stato che è stato chiamato "cellula dello shock".

Tra i molti fattori correlati patogenesi "cellule urto" sono metodologicamente utili per allocare una certa misura quelli artificiali che si prestano a un'effetti farmacologici positivi e consentono di formulare una serie di approcci complementari allo shock farmacoterapia. Questi approcci sono stati ampiamente studiati sperimentalmente, ma solo parzialmente realizzati nella pratica clinica. La necessità di approcci aggiuntivo, poiché il cruciale nella prevenzione delle cellule di transizione nella "shock" appartiene misure e mezzi, disturbi del sistema correttive e flusso sanguigno regionale, la respirazione, e ossigeno nel sangue, coagulazione del sangue, acido-base e altri livello di sistema interventi terapeutici. Tenendo conto di questa situazione, è possibile individuare le seguenti direzioni note e promettenti, principalmente il livello cellulare della profilassi farmacologica e la terapia dei disturbi da shock:

Sviluppo e studio di farmaci che proteggono le membrane biologiche dai danni:

1. antiossidanti (naturali e sintetici);
2. inibitori di enzimi proteolitici;
3. glucocorticoidi e preparati di altri gruppi farmacologici.

Sviluppo e studio di farmaci che aumentano il potenziale energetico delle cellule :

1. farmaci antiipoxici (farmaci antihypoxic);
2. substrati di ossidazione e composti macroergici.

Diversa struttura e della membrana cellulare significato funzionale (plasma, citoplasmatica, mitocondriale, microsomiale, lisosomiale solidale o saldamente adsorbito loro proteine) costituiscono oltre l'80% del peso pila a secco. Essi creano una base strutturale per la disposizione ordinata e enzimi funzionamento ottimale nel trasporto della catena respiratoria elettroni e fosforilazione ossidativa, adattivo e sintesi riparativa delle diverse funzioni di proteine e nucleotidi, enzimi (diverso ATP-asi) impegnate elettroliti trasporto volatili (ioni Na, Ca, K , Cl, acquoso e idrossile, fosfato e altri ioni) e un numero di metaboliti. L'attività funzionale specifica di diversi tipi di cellule è strettamente correlata alle membrane cellulari.

Naturalmente, le violazioni dell'integrità e della capacità funzionale delle membrane in stato di shock e di ipossia di diversa natura portano a gravi perturbazioni dell'attività e vitalità delle cellule, in particolare:

• ulteriore deterioramento dello stato energetico delle cellule dovuto alla separazione tra respirazione e fosforilazione e riduzione della produzione di ATP per unità consumata 02;
• Sviluppo squilibrio elettrolitico dovuta a disfunzione della membrana ATP-asi (varie pompe ioniche) e lo spostamento degli ioni è perso attraverso la membrana semipermeabile in conformità con un gradiente ionico (ioni sovraccarico citoplasma di Na, Ca, K deplezione ioni, e altri cambiamenti più sottili nella composizione microelemento);
• disturbi del funzionamento dell'apparato biosintetico e diminuzione della capacità riparativa della cellula nel periodo post-shock;
• aumento della permeabilità delle membrane lisosomiali con accesso al citoplasma, organelli racchiusi in proteolitici e altri enzimi idrolitici noti per legarsi reversibilmente a processi di autolisi cellule danneggiate e la transizione danni irreversibili.

Questo, lontano dall'elenco completo delle violazioni, illustra sufficientemente l'importanza del problema della protezione farmacologica delle membrane biologiche sotto shock. Tuttavia, lo sviluppo mirato del problema è stato avviato relativamente di recente e il successo pratico è stato finora possibile valutare come molto modesto.

I fattori della patogenesi del danno della membrana in ischemia e shock, la formazione e l'azione di cui gli agenti farmacologici possono potenzialmente essere mirati, sono differenti. Di conseguenza, i farmaci che hanno un effetto protettivo possono essere suddivisi condizionatamente in più gruppi.

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Antiossidanti

La perossidazione lipidica (LPO) membrane differenti recentemente attribuiscono grande importanza nel meccanismo del danno cellulare irreversibile con necrosi nelle zone di confine della riduzione del flusso di sangue e di tessuto durante la riperfusione. LPO viene eseguita non enzimaticamente, soprattutto complessi di ferro coinvolgono ossigeno e radicali liberi chimicamente aggressivi che si possono formare durante compromissione metabolica. Nel tessuto intatto esiste sistema antiossidante sufficientemente potente comprendente una pluralità di enzimi (superossido dismutasi, catalasi, perossidasi) e redokssistem riducendo elevata attività intercettare radicali liberi (glutatione, tocoferolo, ecc). Il cofattore in un sistema piuttosto complesso di protezione antiossidante endogena è il selenio. Tra il complesso dei fattori LPO e il sistema antiossidante del corpo c'è un equilibrio dinamico.

Gli antiossidanti farmacologici esogeni possono agire sostanza sintetica (BHT, derivati del 3-idrossipiridina, sodio Selin et al.) E antiossidanti naturali (tocoferoli, verdura catechine gruppo di vitamina F, glutatione ridotto, ecc). I farmaci del secondo gruppo hanno una minore tossicità, capacità di essere incorporati nelle reazioni del sistema antiossidanti endogene e, a quanto pare, anche quando un uso relativamente a lungo termine non ha ridotto l'attività degli enzimi antiossidanti. Antiossidanti sintetici sono non solo più tossici, ma inibiscono anche gradualmente l'attività degli enzimi antiossidanti tessuto, limitando la capacità di protezione fisiologica. Pertanto, possono essere applicati solo su un breve tratto all'altezza dell'attivazione LPO.

Ci sono molte pubblicazioni, confermando sperimentalmente l'opportunità di sopprimere la perossidazione lipidica nel modellare ischemia miocardica acuta seguita da riperfusione, in settica, endotossico, emorragico e shock traumatico. Poiché l'uso di antiossidanti naturali (in aggiunta a glutatione ridotto) in situazioni acute, è tecnicamente impossibile a causa della loro insolubilità in acqua, negli esperimenti di diversi autori farmaci sintetici comunemente utilizzati che hanno anche un potenziale antiossidante superiore. I risultati di questi abbastanza numerosi esperimenti possono essere valutati positivamente: osservata una diminuzione delle dimensioni dell'area necrosi ischemia miocardica dovuta alla conservazione delle zone di confine, riducendo la frequenza delle aritmie gravi, e in stato di shock - prolungamento della durata della vita in animali da laboratorio, e un aumento della sopravvivenza a tempo determinato. Pertanto, questa direzione della protezione farmacologica delle membrane biologiche dai danni in caso di shock e infarto miocardico (come causa di possibili shock cardiogenici) dovrebbe essere considerata promettente. Nonostante una buona giustificazione teorica per la necessità di utilizzare antiossidanti come trappole di radicali idrossilici, l'esperienza della loro applicazione clinica è troppo piccola ei risultati sono per molti versi contraddittori.

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Inibitori di enzimi proteolitici

Il significato dell'uso di farmaci in questo gruppo (trasilol, contrycal, Halidorum et al.), Consiste nell'inibire l'azione autolitica dannosa secondaria di enzimi proteolitici lisosomiali che vengono rilasciati a causa di aumento della permeabilità della membrana delle cellule lisosomi sangue e elementi tissutali dovuti a ipossia, acidosi, in violazione della loro integrità e sotto l'influenza di un numero di sostanze biologicamente attive formate localmente (autacoidi). Uscite di enzimi proteolitici, a sua volta, iniziano a distruggere i complessi proteici e membrana anche facilitare definizione di "cell shock" in uno stato di danni irreversibili.

L'effetto positivo degli inibitori degli enzimi proteolitici sul decorso di shock di diversa genesi, l'infarto miocardico è stato dimostrato da molti autori in vari esperimenti. Ciò ha fornito una base per l'applicazione pratica degli inibitori della proteolisi nello shock e nell'infarto del miocardio con risultati soddisfacenti. Non risolvendo, ovviamente, il problema nel suo complesso, questi rimedi sono utili ulteriori fattori di terapia d'urto.

Glucocorticoidi e preparati di altri gruppi farmacologici

I glucocorticoidi esercitano effetti versatili sul corpo, e la loro efficacia in settico e shock anafilattico provoca senza dubbio oggi. Per quanto riguarda i glucocorticoidi applicazione scossa makrodoz (metilprednisolone, desametasone, ecc) In infarto miocardico e ischemia cerebrale, la prima valutazione clinica eccessivamente ottimistica stati sostituiti e trattenuto rapporto anche preparazioni utilità negazione. Dall'azione versatile di glucocorticoidi nel corpo in questa sezione, è consigliabile isolare l'effetto protettivo delle membrane biologiche. Questo effetto largamente (o uno) a causa della capacità di glucocorticoidi attraverso apparato genetico delle cellule per attivare la sintesi di proteine specifiche - lipokortinov inibendo l'azione di lisosomiale fosfolipasi. Altri meccanismi putativi dell'azione stabilizzante della membrana dei glucocorticoidi non hanno ancora una giustificazione sufficientemente seria.

Fosfolipasi (A e B) lisosomiale attaccando i componenti principali delle membrane biologiche (membrana plasmatica e organelli) - fosfolipidi, provocando la loro distruzione, disintegrazione diverse membrane strutturali e funzionali. Inibizione della fosfolipasi A inibisce anche il rilascio di acido arachidonico dalla membrana e il suo coinvolgimento nella cascata metabolica per formare leucotrieni, prostaglandine e loro prodotti secondari (trombossani, prostacicline). Così, contemporaneamente viene inibita la funzione di questi intermediari chimici nei processi allergici, infiammatori e trombotici.

Va sottolineato, tuttavia, che in condizioni di carenza di energia, la sintesi ad alta intensità energetica delle lipocortine può essere difficile e il meccanismo di inibizione mediata delle fosfolipasi può rivelarsi inaffidabile. Ciò ha portato i ricercatori a cercare semplici sostanze sintetiche che siano in grado di inibire selettivamente gli effetti idrolitici delle fosfolipasi. I primi successi in questa direzione ci consentono di valutare in modo ottimistico le prospettive di un simile approccio alla protezione delle "cellule dello shock" dal danno autolitico alle strutture della membrana.

Un altro fattore nella membrana urti dannosi e infarto miocardico sono non-esterificati lunga catena di carbonio dell'acido grasso (NEFA) (C12-C22), che hanno su membrane biologiche effetto detergente. Con lo stress che accompagna questa patologia, ci sono condizioni abbastanza favorevoli - l'espulsione di catecolamine e ACTH. Questi ormoni stress eseguite (catecolamine - con beta-AP), l'attivazione di adenilato ciclasi in adipociti di trasferire a un attivo lipasi forma frantumazione depositi di grasso e l'accesso a livelli significativi di NEFA sangue. Questi ultimi non solo hanno un effetto dannoso sulle membrane, ma inibiscono anche in modo competitivo l'utilizzo del glucosio da parte delle cellule. Agenti protettivi contro lo stress e beta-adrenoliti (anaprilina o propranololo, ecc.) Hanno il più distinto effetto inibitorio sulla resa di NEFLC. L'uso di beta-adrenorecettori è limitato allo stadio iniziale dell'infarto del miocardio, se per loro non ci sono controindicazioni. In questo caso, il loro contributo può essere significativo, tuttavia, i mezzi di protezione dallo stress sono più comuni.

Un altro modo per ridurre l'NLC in eccesso è aumentare il loro utilizzo da parte delle cellule nella via di ossidazione finale complessiva nei mitocondri. Uno degli stadi che limitano l'utilizzo di NEFIC è il suo trasporto attraverso la membrana interna dei mitocondri. Il processo è effettuato con l'aiuto di transferase e un corriere di trasporto a basso peso molecolare - la carnitina. Sintesi carnitina è abbastanza semplice e il suo uso in sperimentale e clinica in ischemia miocardica e shock riduce il livello di NEFA nel sangue a causa del loro utilizzo più intensivo nei tessuti e necrosi contribuisce alla riduzione delle dimensioni del cuore, un corso più favorevole di shock.

Membrana azione stabilizzante e ha un gruppo di farmaci con proprietà antihypoxic che migliorano in qualche modo il potenziale energetico delle cellule. Poiché per mantenere la semi-permeabilità delle membrane biologiche e trasporto vari ATP-asi (pompa ionica) richiede un flusso costante di ATP risparmio energetico struttura funzionale della membrana, caricare loro superficie, la capacità di recettori di membrana rispondere agli neurotrasmettitori e ormoni, e mitocondri - effettuare fosforilazione ossidativa sono direttamente correlate con il potenziale energetico della cellula. Pertanto, specifico effetto antihypoxic dei farmaci in questo gruppo, nonché di composti esogeni elevati già intrinsecamente contribuisce alla membrana stabilizzazione in condizioni di ipossia abbinati a ciascun tipo di shock. Inoltre, alcuni farmaci antihypoxic (Gutimine, amtizol, etamerzol ecc.) Inerenti attività antihypoxic nettamente superiore tocoferolo - una sorta di antiossidanti standard. Diversamente agenti antihypoxic (antigipoksantov) per cui proprietà antiossidanti sono opzionali e sono un'utile aggiunta alla loro attività primaria, antiossidanti tipiche (BHT, oksimetatsin, tocoferolo, ecc), completamente privo effetto antihypoxic.