Farmaci che aumentano il potenziale energetico delle cellule

In forma semplificata, lo stato energetico delle cellule (tessuti) può essere caratterizzato come il rapporto tra le masse attive del sistema ATP - ATP/ADP. In sostanza, riflette l'equilibrio attuale tra la spesa energetica per il mantenimento della vitalità e delle funzioni della cellula e la produzione di ATP durante la fosforilazione del substrato (glicolitica) e la fosforilazione ossidativa. Quest'ultima, ovviamente, gioca un ruolo decisivo e dipende interamente dal mantenimento della normale struttura funzionale dei mitocondri (permeabilità ionica delle membrane esterna ed interna, la loro carica, l'ordine nella disposizione e nel funzionamento degli enzimi della catena respiratoria e la fosforilazione dell'ADP, ecc.), dall'apporto di ossigeno in quantità superiore alla soglia di utilizzo da parte dei mitocondri, dall'apporto di substrati di ossidazione e da una serie di altre ragioni, considerate in dettaglio dai biochimici. Le alterazioni nel meccanismo di produzione di energia in una "cellula da shock" sono ambigue, così come le cause che le causano. Indubbiamente, il ruolo principale è svolto dall'ipossia, che è di natura complessa e deriva da disturbi della respirazione esterna, della circolazione polmonare, della funzione di trasporto dell'ossigeno nel sangue, disturbi della circolazione sistemica, regionale e della microcircolazione, nonché dall'endotossiemia. Pertanto, la lotta contro l'ipossia a diversi livelli di ripristino della cascata dell'ossigeno con l'ausilio della terapia infusionale, di vari agenti cardiovascolari e antitrombotici rimane il principale metodo di prevenzione e trattamento. La seconda causa più importante di disturbi bioenergetici, in gran parte secondaria all'ipossia, è il danno alle strutture di membrana, in particolare ai mitocondri, come è stato discusso in precedenza.

La violazione dell'omeostasi energetica della cellula e il danno alle sue strutture di membrana pongono il problema di sviluppare mezzi che consentano ai farmacologi di proteggere la cellula durante lo shock e normalizzarne il metabolismo energetico. La "rianimazione a livello cellulare" in caso di trauma e shock è uno dei modi per risolvere il problema della prevenzione di condizioni irreversibili. Lo sviluppo di questa direzione è associato all'implementazione di nuove idee e alla speranza di una soluzione soddisfacente al problema della protezione farmacologica dell'organismo durante trauma e shock. Lo sviluppo di antiipoxanti, farmaci in grado di ridurre o eliminare gli effetti della carenza di ossigeno, può diventare uno di questi approcci promettenti e svolgere un ruolo chiave nella "rianimazione metabolica della cellula" in caso di shock.

Il miglioramento dello stato energetico della cellula può essere ottenuto riducendo il dispendio di ATP per specifici compiti (ad esempio, alte dosi di barbiturici nell'ischemia cerebrale, beta-adrenolitici o calcioantagonisti nell'ischemia miocardica), oppure ottimizzando l'utilizzo dell'ossigeno carente da parte dei mitocondri e della cellula nel suo complesso e aumentando la produzione di ATP durante la glicolisi, e infine reintegrando il pool intracellulare di ATP con composti ad alta energia introdotti dall'esterno. I farmaci che aumentano il potenziale energetico della cellula in un modo o nell'altro possono essere suddivisi in quattro gruppi rispetto alla prevenzione e alla terapia dello shock:

1. antiipoxanti del gruppo gutimina (sono uniti da proprietà protettive comuni, meccanismi d'azione accertati o postulati);
2. composti esogeni ad alta energia;
3. substrati di ossidazione, enzimi e coenzimi della catena respiratoria;
4. farmaci di altri gruppi farmacologici.

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Substrati di ossidazione, enzimi e coenzimi della catena respiratoria

Il rilascio massivo di catecolamine in caso di shock è accompagnato da una ridotta tolleranza al glucosio, causata non solo dalla glicogenolisi, ma anche, soprattutto nella fase iniziale dello shock, dalla riduzione dei livelli di insulina dovuta alla stimolazione dei recettori alfa delle cellule B pancreatiche. Pertanto, la regolazione farmacologica del metabolismo cellulare in caso di shock e ischemia dovrebbe garantire un migliore apporto di glucosio alla cellula e la sua inclusione nel metabolismo energetico. Un esempio di tale approccio terapeutico è l'effetto mirato di una "soluzione ripolarizzante" (glucosio + insulina + potassio) sul metabolismo miocardico, commutandolo dall'ossidazione degli acidi grassi a una più favorevole dal punto di vista energetico, il glucosio. Tale combinazione è utilizzata con successo per trattare lo shock nell'infarto miocardico e nell'insufficienza cardiovascolare di altre eziologie. L'uso di una "soluzione ripolarizzante" nell'infarto miocardico stimola l'assorbimento di glucosio da parte del cuore, inibisce l'ossidazione dei NEFA, favorisce la penetrazione del potassio nei miocardiociti, stimola la fosforilazione ossidativa e la sintesi di ATP. La gutimina ha un effetto simile in presenza di insulina, ma non di glucosio.

In condizioni anaerobiche, oltre alla glicolisi, la sintesi di ATP è possibile invertendo le reazioni nella parte dicarbossilica del ciclo degli acidi tricarbossilici per formare succinato come prodotto finale. In questo caso, durante la riduzione del fumarato a succinato, oltre all'ATP, si forma NAD ossidato, ma l'acidosi, l'accumulo di succinato e la carenza di esosi limitano questa reazione. I tentativi di utilizzare esosi fosforilati di tipo estere di Cori (glucosio-1-fosfato, fruttosio-1,6-difosfato) in clinica si sono dimostrati di scarso successo pratico.

Una delle cause della carenza di substrato in caso di shock è il verificarsi di una sorta di blocco sulla via d'ingresso del piruvato nel ciclo degli acidi tricarbossilici. Pertanto, uno dei modi per aumentare il potenziale energetico della cellula può essere l'uso di substrati del ciclo degli acidi tricarbossilici, principalmente succinato e fumarato. L'uso del succinato in varie forme di carenza di ossigeno è teoricamente ben comprovato da MN Kondrashova et al. (1973). Durante la carenza di ossigeno, la cellula utilizza principalmente acido succinico, poiché la sua ossidazione non è associata al NAD+. Questo è l'indubbio vantaggio del succinato rispetto ai substrati NAD-dipendenti (ad esempio, l'alfa-chetoglutarato). La reazione di ossidazione del succinato nella cellula a fumarato rappresenta una sorta di "ingresso laterale" alla catena respiratoria e non dipende dalla competizione con altri substrati per il NAD+. La formazione di succinato è possibile anche nel ciclo di Robertson, i cui metaboliti intermedi sono GABA, GHB e semialdeide succinica. Anche l'effetto antiipossico dell'ossibutirrato di sodio è associato alla stimolazione della formazione di succinato. L'inclusione di succinato e fumarato nelle formulazioni di soluzioni plasmasostitutive anti-shock consente un significativo aumento dei loro effetti emodinamici e dell'effetto terapeutico nello shock emorragico e da ustione.

L'interruzione del trasporto di elettroni lungo la catena respiratoria in caso di shock impone l'urgente necessità di utilizzare agenti che influenzino selettivamente i processi di ossidoriduzione nella cellula. Si può presumere che l'uso di antiipoxanti con proprietà di accettori di elettroni, come il trasportatore naturale di elettroni citocromo C o di trasportatori sintetici, consentirà in una certa misura di compensare la carenza dell'accettore finale di elettroni, l'ossigeno, e di ripristinare parzialmente la fosforilazione ossidativa. In questo caso, vengono perseguiti determinati obiettivi: "rimozione" di elettroni dai collegamenti intermedi della catena respiratoria e ossidazione dei nucleotidi piridinici nel citosol; prevenzione dell'accumulo di elevate concentrazioni di lattato e inibizione della glicolisi; creazione delle condizioni per ulteriori reazioni di fosforilazione del substrato, oltre alla glicolisi, che forniscono ATP.

I preparati in grado di formare sistemi redox artificiali devono soddisfare i seguenti requisiti:

1. avere un potenziale redox ottimale;
2. hanno accessibilità conformazionale per l'interazione con gli enzimi respiratori;
3. hanno la capacità di eseguire sia il trasferimento di uno che di due elettroni.

Tali proprietà si riscontrano in alcuni ortobenzochinoni e 1,4-naftochinoni.

Pertanto, un rappresentante degli orto-benzochinoni, l'anilo-metil-orto-benzochinone, è in grado di interagire sia con il fondo mitocondriale di nucleotidi piridinici sia con NAD e NADH esogeni. È stato dimostrato che questo farmaco ha la capacità di trasferire elettroni dal coenzima Q o dalla metadone reduttasi non solo al citocromo C, ma anche direttamente all'ossigeno. La capacità dei benzochinoni di effettuare l'ossidazione extramitocondriale del NADH formato durante la glicolipide previene l'accumulo di elevate concentrazioni di lattato e la sua inibizione della glicolisi. Tra le caratteristiche positive dei trasportatori artificiali di elettroni figurano la loro capacità di inibire la produzione di lattato, più pronunciata rispetto ai farmaci del gruppo gutiminico, e di aumentare il pH cellulare. Inoltre, i derivati degli ortobenzochinoni sono in grado di implementare connessioni funzionali tra i complessi della catena respiratoria, inclusi i punti di coniugazione, svolgendo al contempo "funzioni navetta", simili a quelle dell'ubichinone.

L'ubichinone, o coenzima Q10, è un chinone liposolubile strutturalmente associato alla membrana mitocondriale interna, che svolge una funzione di collettore nella cellula, raccogliendo equivalenti ridotti non solo dalla NADH deidrogenasi, ma anche da diverse altre deidrogenasi flavina-dipendenti. L'uso di ubichinone endogeno in un esperimento con ischemia miocardica acuta ha ridotto le dimensioni della zona di infarto miocardico, diminuito il contenuto di lattato nel sangue e l'attività della creatinchinasi sierica e della lattato deidrogenasi. L'ubichinone ha "mitigato" la deplezione delle riserve di CPK e LDH nella zona ischemica del miocardio e il contenuto di fosfocretina nel miocardio. È stato osservato un effetto positivo dell'ubichinone nell'ischemia epatica.

Antiipoxanti del gruppo gutimina

Il meccanismo d'azione antiipossica dei farmaci di questo gruppo è polivalente e non è stato chiarito a livello molecolare. In un gran numero di studi sperimentali e in un numero minore di studi clinici, l'evidenza dell'elevata efficacia dei farmaci è fenomenologica. In questo gruppo, l'azione protettiva di gutimina e amtizolo in caso di shock, ischemia miocardica e cerebrale, reni, fegato e ipossia intrauterina del feto è stata studiata meglio di altri. Gutimina e i suoi analoghi riducono la richiesta di ossigeno da parte dei tessuti, e questa riduzione è facilmente reversibile e si ottiene grazie a un uso parsimonioso dell'ossigeno, piuttosto che a una riduzione dell'attività funzionale degli organi.

Nello shock, come è noto, l'accumulo di prodotti della glicolisi (principalmente lattato), in combinazione con un deficit di substrati di ossidazione e un aumento della riduzione dei nucleotidi piridinici, limita l'intensità della glicolisi inibendo l'attività della lattato deidrogenasi. In queste condizioni, è possibile ottenere il trasferimento della glicolisi alla via dell'alattamento sia mobilitando la gluconeogenesi sia commutando il ciclo di Krebs sull'ossidazione del piruvato anziché degli acidi grassi. L'uso della gutimina e dei suoi analoghi consente di implementare, principalmente, il primo approccio farmacologico. I farmaci di questo gruppo aumentano il trasporto del glucosio nelle cellule in condizioni di ipossia, attivano la glicolisi nel cervello, nel cuore, nel fegato e nell'intestino tenue. Allo stesso tempo, riducono l'accumulo di lattato negli organi e la profondità dell'acidosi metabolica. In condizioni di sufficiente apporto di ossigeno a fegato e reni, i farmaci del gruppo della gutimina stimolano la gluconeogenesi e inibiscono la lipolisi indotta da catecolamine e ACTH.

La gutimina e i suoi analoghi stabilizzano le membrane biologiche, mantenendone il potenziale elettrico e la resistenza osmotica, e riducono il rilascio di numerosi enzimi dalle cellule (LDH, CPK, transferasi, fosfatasi, catepsina). Una delle manifestazioni più significative dell'effetto protettivo degli antiipoxanti del gruppo della gutimina sulle strutture di membrana è il mantenimento dell'integrità strutturale e dell'attività funzionale dei mitocondri durante la carenza di ossigeno. La gutimina previene l'interruzione della funzione di trasporto del calcio delle membrane mitocondriali, promuovendo così il mantenimento della coniugazione e della fosforilazione.

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Composti esogeni ad alta energia

Sono stati effettuati numerosi tentativi di utilizzare la somministrazione parenterale di ATP per regolare i processi metabolici cellulari durante shock e ischemia. Aspettarsi un contributo energetico significativo dell'ATP esogeno all'energia cellulare è irrealistico, poiché viene rapidamente idrolizzato quando il farmaco viene somministrato nel letto vascolare. L'incorporazione di ATP nei liposomi ha permesso di prolungare l'azione del farmaco e aumentarne l'attività antiipossica.

Numerosi studi sono dedicati all'uso del complesso ATP-M5C12 in varie forme di "crisi energetica" cellulare acuta: shock emorragico e ustioni gravi, sepsi e peritonite, shock da endotossine e danno epatico ischemico. È stato dimostrato in modo convincente che, in caso di shock e ischemia di vari organi (cuore, fegato, reni), l'ATP-M5C12 normalizza l'omeostasi energetica e le funzioni cellulari, correggendo i disordini metabolici e stimolando i processi endogeni di sintesi di ATP, ma non vi sono informazioni sul suo utilizzo clinico. Il meccanismo d'azione dell'ATP-M5C12 a livello cellulare non è del tutto chiaro. È noto che nel citoplasma, caratterizzato da un elevato contenuto di ioni Mg2+, ATP e ADP sono presenti principalmente sotto forma di complessi con il magnesio - M5-ATP2~ e MgADP~. In molte reazioni enzimatiche in cui l'ATP partecipa come donatore di un gruppo fosfato, la forma attiva dell'ATP è proprio il suo complesso con il magnesio - M5ATP2~. Pertanto, si può presumere che il complesso esogeno ATP-M5C12 sia in grado di raggiungere la cellula.

Un altro rappresentante dei fosfati ad alta energia, la fosfocreatina (neoton), viene utilizzato con successo a scopo terapeutico nell'ischemia miocardica. L'effetto protettivo della fosfocreatina nell'ischemia miocardica è dovuto al suo accumulo nel miocardio, alla preservazione del pool di nucleotidi adeninergici e alla stabilizzazione delle membrane cellulari. Si ritiene che un danno meno pronunciato al sarcolemma dei cardiomiociti e una minore idrolisi dei nucleotidi adeninergici nel miocardio ischemico dopo l'introduzione di fosfocreatina siano apparentemente associati all'inibizione dell'attività della 5-nucleotidasi e della fosfatasi. Anche la fosfocreatina provoca effetti simili nell'ischemia miocardica.

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Farmaci di altri gruppi farmacologici

In questo gruppo di farmaci dovrebbero essere inclusi l'ousibutirrato di sodio e il piracetam.

L'ossibutirrato di sodio (acido gamma-idrossibutirrico, GHB) ha una spiccata attività antiipossica e aumenta la resistenza dell'organismo, compresi i tessuti di cervello, cuore e retina, alla carenza di ossigeno, e ha un effetto antishock in caso di lesioni gravi e perdite di sangue. Lo spettro dei suoi effetti sul metabolismo cellulare è molto ampio.

L'effetto regolatore del GHB sul metabolismo cellulare si ottiene attivando la respirazione mitocondriale controllata e aumentando il tasso di fosforilazione. Il farmaco è in grado di attivare la citocromo ossidasi, proteggendo il pool di ATP extramitocondriale dall'idrolisi da parte dell'ATPasi e inibendo l'accumulo di lattato nei tessuti. Il meccanismo dell'effetto antiipossico del GHB non si limita alla stimolazione del metabolismo ossidativo. Il GHB e il suo prodotto di riduzione, la semialdeide succinica, prevengono lo sviluppo di disturbi del metabolismo dell'azoto caratteristici dell'ipossia, prevenendo l'accumulo di ammoniaca e alanina nei tessuti cerebrali e cardiaci e aumentando la concentrazione di glutammato.

Il piracetam (nootropil) è una forma ciclica di GABA, ma le sue proprietà farmacologiche non sono associate all'effetto sui recettori GABA. Il farmaco stimola i processi di ossidoriduzione nel cervello e ne aumenta la resistenza all'ipossia. L'esperienza con l'uso del farmaco in esperimenti e studi clinici per l'ischemia cerebrale indica che l'effetto migliore si osserva con il suo uso precoce in combinazione con inibitori della proteasi (trasylol o godox).