Trattamento della schizofrenia

I neurolettici sono la principale classe di farmaci per il trattamento della schizofrenia. Sono suddivisi in due categorie principali: neurolettici tipici e antipsicotici atipici. Le proprietà farmacologiche, compresi gli effetti collaterali, di ciascuna di queste categorie di farmaci sono discusse di seguito.

Trattamento della schizofrenia con antipsicotici tipici

Il trattamento della schizofrenia iniziò nel 1952 con la scoperta delle proprietà antipsicotiche della clorpromazina (Delay e Deniker, 1952). Dopo che l'efficacia della clorpromazina è stata dimostrata in uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, sono stati introdotti nuovi farmaci per il trattamento della schizofrenia. Queste sostanze, correlate ai neurolettici tipici (tradizionali), sono divise in cinque gruppi.

Ci sono i seguenti neurolettici tipici:

• Fenotiazinы
• Alipatico (ad esempio clorpromazina)
• Piperazina (ad esempio, leverfenazina, trifluoroacetina, flufenazina)
• Piperidinoye (ad es., Tioridazina)
• Bugropenones (ad esempio aloperidolo)
• Thioxanthenes (ad esempio, tiotixen)
• Dibenzoxazepine (ad es. Loxapina)
• Diidroindoloni (ad es. Molindone)

Meccanismo d'azione

Antipsicotica dei neurolettici tutti tranne clozapina, strettamente correlata con la loro capacità di bloccare i recettori della dopamina D2-. La dopamina D2-recettore localizzato alla gangli della base, il nucleo accumbens e la corteccia frontale, dove giocano un ruolo di primo piano nella regolazione del flusso di informazioni tra la corteccia cerebrale e talamo. Pertanto, i neurolettici tipici possono aiutare a ripristinare l'omeostasi di questo sistema. Si presume che a livello cellulare, antipsicotici tipici agiscono bloccando il nigrostriatale depolarizzazione (cellula A9) e mesolimbico (A10 gruppo di celle) di neuroni dopaminergici. Ma l'effetto terapeutico compare prima del blocco della depolarizzazione si verifica, perché suggerisce che l'effetto fisiologico può ostacolare lo sviluppo di tolleranza agli antipsicotici. Abilità dofaminomimeticheskih mezzi, come anfetamine, metilfenidato, L-dopa, inducono psicosi paranoide, simili ai sintomi della schizofrenia, è un ulteriore argomento a favore del presupposto che il ruolo chiave del sistema dopaminergico nel meccanismo di azione dei farmaci antipsicotici. Ma data la mancanza di connessione tra metabolismo della dopamina e la risposta ai farmaci antipsicotici, così come la resistenza di un numero di pazienti ai neurolettici tipici, si può concludere che l'attività dopaminergica - solo uno dei fattori coinvolti nella patogenesi della schizofrenia.

I neurolettici tipici in una certa misura e dell'impatto su altri recettori: serotonina (5-NT1S e 5-HT2A), muscarinici, alfa e beta-adrenergici e dopamina D1, D3 e D4-recettori. Clozapina e antipsicotici di nuova generazione hanno una elevata affinità per alcuni di questi recettori di dopamina D2-recettore.

Effetti collaterali dei neurolettici tipici

Gli antipsicotici tipici causano una vasta gamma di effetti collaterali. Quando si utilizzano i neurolettici ad alto potenziale come la flufenazina e aloperidolo, più probabile insorgenza di disturbi extrapiramidali, mentre a basso potenziale neurolettici, come la clorpromazina e tioridazina, spesso causa di sonnolenza e ipotensione ortostatica.

Lo spettro degli effetti collaterali in ciascuno dei farmaci dipende dalle caratteristiche della sua azione farmacologica. Così, neurolettici con una forte azione anticolinergico maggiori probabilità di causare una violazione di alloggio, costipazione, secchezza delle fauci, ritenzione urinaria. SEDAZIONE preparazioni più peculiari con effetto antistaminici espresso e ipotensione ortostatica - farmaci bloccanti adrenergici alfa1-. Per gli effetti associati al blocco dei recettori istamina e alfa1-adrenergici, la tolleranza di solito si sviluppa. Il blocco da neurolettici colinergico, noradrenergico e trasmissione dopaminergica può causare una serie di disturbi nella zona genitale, comprese amenorrea o dismenorrea, anorgasmia, lubrificazione insufficiente, galattorrea, gonfiore e tenerezza del seno, ridotta potenza. Effetti collaterali nella zona genitale principalmente spiegati adrenocettori holino- proprietà antagoniste e questi preparati, così come aumento della secrezione di prolattina causa del blocco dei recettori della dopamina.

Gli effetti collaterali più gravi sono associati all'effetto dei tipici neurolettici sulle funzioni motorie. Sono la ragione più frequente per rifiutare di prendere il farmaco. I tre principali effetti collaterali associati all'impatto sulla sfera motoria includono i primi disordini extrapiramidali, la discinesia tardiva e la sindrome neurolettica maligna.

Principali effetti collaterali

Sistema nervoso centrale

• Violazione della termoregolazione
• Disturbi extrapiramidali
• Sindrome neurolettica maligna
• sonnolenza
• Convulsioni epilettiche

Sistema cardiovascolare

• Modifiche all'ECG
• Ipotensione ortostatica
• tachicardia
• Tachicardia "pirouette"

Pelle

• Reazioni allergiche
• Aumento della fotosensibilità cutanea

Ghiandole della secrezione interna

• amenorrea
• galattorrea
• Disfunzione sessuale
• Aumento di peso

Tratto gastrointestinale

• Ittero colestatico
• costipazione

Sistema Sangue

• agranulocitosi
• leucopenia

Occhi

• Violazione della sistemazione
• Retinite pigmentata

Sistema urinario

• Ritenzione di urina

Sindromi extrapiramidali precoci

Le prime sindromi extrapiramidali comprendono parkinsonismo, distonia e acatisia. I sintomi parkinsoniani (viso simile alla maschera, acinesia, tremore inquieto, rigidità) sono associati, si crede, con il blocco dei recettori D2 della dopamina nei gangli della base. Questi sintomi si manifestano subito dopo l'inizio dell'assunzione del neurolettico e in assenza di correzione possono persistere per un lungo periodo. Sono importanti per distinguere da simili sintomi negativi esteriori della schizofrenia, come l'alienazione emotiva, l'affievolirsi degli affetti e l'apatia. Per correggere i sintomi parkinsonici, viene prescritto un colinolitico (ad esempio benzotropina o tri-ossifenidile), una dose di neurolettico viene ridotta o sostituito con un farmaco di nuova generazione.

Una reazione distonica acuta si manifesta solitamente con brusche contrazioni dei muscoli del viso, del collo o del tronco, ad esempio un torcicollo, una crisi oculogica o opistotono. Come il parkinsonismo, una reazione distonica acuta di solito si verifica per la prima volta in giorni di trattamento. Di norma, è ben curabile mediante iniezione intramuscolare di difenilidramina o benzotropina. La distonia tardiva coinvolge solitamente i muscoli del collo e, a differenza della reazione distonica acuta, è meno curabile dagli anticolinergici.

L'acatisia è caratterizzata da un senso di ansia interiore e dalla necessità di muoversi (ad esempio, andare avanti e indietro) e di solito appare all'inizio del trattamento. Sebbene l'acatisia possa svilupparsi insieme ad altri disordini extrapiramidali, spesso si manifesta isolatamente. L'acatisia è difficile da tollerare dai pazienti e può essere la causa di comportamenti aggressivi o tentativi di suicidio.

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Tardiva discinesia

La discinesia tardiva (PD) manifesta movimenti involontari che possono coinvolgere qualsiasi gruppo muscolare, ma più spesso i muscoli della lingua e della bocca. Nei primi 8 anni di trattamento con PD neurolettica compare in circa il 3-5% dei pazienti. È stato dimostrato che almeno il 20-25% dei pazienti giovani e di mezza età trattati con neurolettici tipici sviluppano almeno lievi manifestazioni di PD e negli anziani la sua prevalenza è ancora più elevata. La discinesia tardiva, di regola, è una complicazione dell'uso prolungato di neurolettici tipici e la durata della terapia è il principale fattore di rischio per il suo sviluppo. Tuttavia, sono stati descritti casi in cui si sono manifestate manifestazioni di PD in pazienti che non sono stati trattati per la schizofrenia. La PD spesso si sviluppa nelle donne anziane e nei pazienti affetti da disturbi affettivi. Si ipotizza che il PD sia causato da un aumento del numero di recettori della dopamina nello striato, sebbene GABA-ergic e altri sistemi di neurotrasmettitori possano anche essere coinvolti nella sua patogenesi. Grado di espressione PD è variabile, ma nella maggior parte dei casi è facile. Nei casi gravi la PD è in grado di disabilitare il paziente ed è spesso irreversibile.

Sebbene siano proposti numerosi metodi e metodi per il trattamento della PD, non esiste una terapia universalmente efficace per la PD. Si suggerisce che la vitamina E possa avere un effetto moderato in questa condizione. La misura più efficace con la PD è una diminuzione della dose di neurolettico, tuttavia ciò non è sempre possibile. Pertanto, una PD moderata o grave può servire come indicazione per il passaggio all'uso della clozapina o di un altro antipsicotico atipico.

Sindrome neurolettica maligna

La sindrome neurolettica maligna (SNC) è una complicanza rara e pericolosa per la vita della terapia neurolettica. Si manifesta con rigidità di muscoli, ipertermia, disturbi vegetativi, alterazioni dello stato mentale. Con ZNS, vengono rilevate leucocitosi e aumentata attività della creatina fosfochinasi (CKF) nel siero. Questa condizione può portare a rabdomiolisi e insufficienza renale acuta. I fattori di rischio per l'NSA comprendono infezioni, disidratazione, esaurimento fisico, età infantile o avanzata, rapido cambiamento nella dose di neurolettico. La frequenza dello ZNS è 0,5-1,0%.

La patogenesi di questa sindrome non è chiara, ma si suggerisce che si sviluppi a causa di un eccessivo blocco dei recettori della dopamina e una diminuzione dell'attività del sistema dopaminergico. ZNS deve essere differenziato con ictus, catatonia febbrile e ipertermia maligna.

La sindrome neurolettica maligna è un'emergenza acuta che richiede ospedalizzazione urgente e terapia infusionale. Qualsiasi farmaco antipsicotico prescritto al paziente deve essere annullato. In alcuni casi, agonisti del recettore della dopamina (ad esempio bromocriptina), amantadina o rilassanti muscolari (ad es. Dantrolene) hanno un effetto positivo, ma la loro efficacia non è stata studiata sistematicamente. Nel trattamento della NSA, i più importanti sono l'adeguata idratazione e la terapia sintomatica. Dopo la risoluzione dell'episodio, la NSA non dovrebbe riprendere ad assumere neurolettici per almeno due settimane. In futuro, è possibile prescrivere un neurolettico a basso potenziale o un farmaco di nuova generazione, meno probabilità di causare effetti collaterali extrapiramidali. La dose del nuovo farmaco deve essere aumentata gradualmente, monitorando regolarmente lo stato delle funzioni vitali, il livello dei leucociti e il CK ematico.

Tossicità di antipsicotici tipici

I neurolettici tipici relativamente raramente causano complicazioni mortali. Le manifestazioni di overdose dipendono principalmente dalla loro azione anti-adrenergica e anticolinergica. Poiché i neurolettici hanno un forte effetto antiemetico, per rimuovere il farmaco dal corpo è consigliabile lavare lo stomaco e non la nomina di emetici. L'ipotensione arteriosa, di regola, è una conseguenza del blocco dei recettori alfa1-adrenergici, dovrebbe essere corretta con la somministrazione di dopamina e norepinefrina. Se la frequenza cardiaca è disturbata, viene indicato lo scopo della lidocaina. Un sovradosaggio di un antipsicotico con azione prolungata richiede cardiomonitoraggio per diversi giorni.

Trattamento della schizofrenia con clozapina

Clozapina - dibenzodiazepina, sintetizzata per la prima volta nel 1959. Nel mercato farmaceutico in Europa, apparve negli anni '60 e fu quasi immediatamente riconosciuto come più efficace dei tipici antipsicotici. Ma nel 1975 in Finlandia, otto pazienti sono deceduti a causa di complicazioni infettive derivanti da agranulocitosi indotta da clozapina.

Di conseguenza, l'uso della clozapina era limitato ed era prescritto solo ai singoli pazienti nei quali altri farmaci erano inefficaci. L'uso efficace di clozapina in questo paziente un trigger per lo studio multicentrico statunitense, il cui scopo è stato travisato, per vedere se clozapina è realmente più efficace di antipsicotici tipici nei pazienti resistenti alla terapia. Dopo aver ottenuto risultati positivi nel 1990, clozapina è stato ammesso alla FDA (Comitato per il controllo su Food and Drug Administration) per l'uso negli Stati Uniti è stato consentito Il farmaco deve essere usato in sintomi positivi di resistenza ai neurolettici tipici o con la loro intolleranza. Clozapina - l'unica droga il cui vantaggio rispetto agli antipsicotici tipici nella resistenza alla schizofrenia è fermamente stabilito. Inoltre, facilita l'ostilità e aggressività, discinesia tardiva, così come riduce il rischio di suicidio.

Il meccanismo d'azione della clozapina

Clozapina modula l'attività di un certo numero di sistemi di neurotrasmettitori. È un antagonista dei recettori della dopamina D1 e D2. Ma, a differenza di neurolettici tipici, clozapina ha la più alta affinità per i recettori EM e la sua affinità per il recettore D1-è superiore per D2 recettori. Inoltre, clozapina - potente bloccante dei recettori della serotonina, la sua affinità per i recettori 5-HT2A è superiore per qualsiasi tipo di recettori della dopamina. Clozapina blocca anche serotonina 5-NT2Sa, 5-NT6- e recettori 5-HT7, alfa 1 e recettori alfa2-adrenergici, recettori colinergici (sia nicotinici e muscarinici) e istamina recettori (H1).

Dal tipico neurolettico, la clozapina si distingue per una serie di altre proprietà. Negli animali da laboratorio, clozapina non provoca catalessia Non blocca causato da apomorfina o anfetamina stereotipi, non aumenta i livelli di prolattina nel siero e la sensibilità dei recettori della dopamina. Inoltre, la clozapina blocca la depolapizzazione di soli neuroni A10-dopamina, coerenti con i dati ottenuti nel valutare l'aumento indotto dalla clozapina dell'espressione della proteina c-fos. Clozapina aumenta l'espressione di c-fos (nuovo marcatore di attivazione cellulare) nel nucleo accumbens, striato ventrale, cingolo anteriore e le aree prefrontali della corteccia mediale. A differenza della clozapina, l'aloperidolo attiva l'espressione di c-fos in strutture innervate dai neuroni dopaminergici appartenenti al gruppo A9, ad esempio nello striato dorsale. Ma fino ad oggi non è chiaro quali siano esattamente le proprietà farmacologiche della clozapina a causa di una così alta attività antipsicotica.

Effetti collaterali della clozapina

Nonostante la sua alta efficacia, la clozapina viene utilizzata in modo limitato a causa del pericolo di alcuni effetti collaterali, sebbene per molti aspetti questo farmaco sia più sicuro di altri antipsicotici. In confronto ai neurolettici tipici, la clozapina causa raramente complicanze extrapiramidali precoci o tardive. Quando si usa la clozapina, raramente si parla di parkinsonismo o acatisia, ei casi di reazione distonica acuta non sono descritti affatto. Inoltre, si suggerisce che la clozapina non causa discinesia tardiva; sebbene siano stati descritti diversi casi simili, la loro associazione con la clozapina è rimasta poco chiara. Inoltre, c'era una correlazione tra un'ampia diffusione del farmaco e una diminuzione dell'incidenza della discinesia tardiva. Si è anche scoperto che la clozapina può essere usata per trattare la distonia tardiva e l'acatisia grave. A causa del basso rischio di sindrome neurolettica maligna, la clozapina deve essere considerata un farmaco di scelta nei pazienti che hanno già avuto questa complicanza prima.

Tuttavia, con la clozapina, sono possibili una serie di gravi effetti collaterali, il più pericoloso dei quali è l'agranulocitosi, che si verifica nello 0,25-1,0% dei pazienti. Il più delle volte si sviluppa entro le prime 4-18 settimane di terapia, sebbene siano descritti casi della sua insorgenza più di un anno dopo l'inizio del trattamento. L'agranulocitosi può svilupparsi rapidamente o gradualmente. Questa complicanza è più comune nelle donne anziane e nelle persone che assumono altri farmaci che possono deprimere l'emopoiesi. Il meccanismo di sviluppo dell'agranulocitosi è sconosciuto, ma si suggerisce che si sviluppi a causa di effetti tossici diretti, risposta immunitaria o meccanismo combinato tossico-immune. Vi sono dati non confermati sulla possibile associazione di haplotipo HLA e aumento del rischio di agranulocitosi. Inoltre, si suggerisce che il metabolite della closapina, norclosapina, abbia un effetto tossico sulle cellule del midollo osseo. Secondo le raccomandazioni sviluppate dalla FDA, è richiesto un controllo settimanale dei conteggi dei leucociti nel sangue al momento dell'assunzione del farmaco. Il rischio maggiore di agranulocitosi esiste nei primi 6 mesi di trattamento, pertanto, per un trattamento più lungo, queste raccomandazioni possono essere riviste. I pazienti non devono contemporaneamente prescrivere farmaci che sopprimano la funzione del midollo osseo, ad esempio carbamazepina. Se il livello dei globuli bianchi scende al di sotto di 2000 / mm ³ (e la conta dei granulociti è inferiore a 1000 / mm ³ ), la clozapina deve essere immediatamente sospesa e il paziente deve essere ricoverato in un isolatore (per prevenire l'infezione). Al momento del ricovero, la formula dei leucociti dovrebbe essere esaminata almeno ogni due giorni. Per rafforzare la rigenerazione dei granulociti, è possibile utilizzare filgastrim, il fattore coloniostimolante dei granulociti. I pazienti che hanno sviluppato agranulocitosi non devono successivamente essere trattati con clozapina. Non ci sono dati che indichino un aumento del rischio di agranulocitosi sotto l'influenza di altri farmaci in pazienti con questa complicanza del trattamento con clozapina.

Altri effetti collaterali importanti che possono verificarsi durante l'assunzione di clozapina deve rilevare la sonnolenza, ipersalivazione, e aumento di peso, che di solito è già sollevato al momento della nomina della clozapina sotto l'influenza del precedente trattamento antipsicotico. Dovrebbero essere menzionati anche effetti collaterali come tachicardia, ipotensione ortostatica e crisi epilettiche. Il rischio di sviluppare convulsioni convulsive generalizzate con clozapina è relativamente alto (fino al 10%); inoltre, può provocare parossismi mioclonici e atonici. Le contrazioni miocloniche precedono spesso lo sviluppo di un attacco convulsivo generalizzato. La probabilità di cambiamenti nell'elettroencefalografia (EEG) e l'insorgenza di crisi dipende dalla dose. Il loro rischio aumenta significativamente se la dose di clozapina supera i 600 mg / die. Lo sviluppo di convulsioni non è una controindicazione all'uso ulteriore della clozapina, ma richiede una riduzione della dose del farmaco a metà dell'ultima dose che non ha causato convulsioni. Inoltre, si deve prendere in considerazione l'uso di farmaci antiepilettici, come l'acido valproico. La carbamazepina non deve essere prescritta a causa del rischio di agranulocitosi.

La tossicità della clozapina

In overdose di clozapina possibile depressione della coscienza fino allo sviluppo del coma e sintomi associati con azione anticolinergica (tachicardia, delirio), convulsioni, depressione respiratoria, disturbi extrapiramidali. Quando si prende una dose superiore a 2500 mg, può verificarsi un esito fatale.

L'elevata efficacia della clozapina con un basso rischio di disturbi extrapiramidali è stata la spinta a sviluppare una nuova generazione di antipsicotici. A questi farmaci sono state assegnate una o più proprietà farmacologiche - le caratteristiche della clozapina per ottenere un rimedio altrettanto efficace, in cui il rischio di disordini extrapiramidali e agranulocitosi sarebbe ridotto al minimo. Sebbene i nuovi antipsicotici abbiano superato la clozapina in sicurezza, fino ad oggi non è stato possibile creare un farmaco che non sarebbe inferiore alla clozapina in termini di efficacia (Conley, 1997). Clozapina e farmaci di nuova generazione sono chiamati atipici, tenendo conto delle peculiarità della loro azione farmacologica e della rarità delle complicanze extrapiramidali.

Manifestazioni di overdose di clozapina

• Gravi disordini extrapiramidali (tra cui distonnya e rigidità muscolare severa), sonnolenza
• Midriasi, riduzione dei riflessi tendinei profondi
• Tachicardia (neurolettici a basso potenziale); ipotensione arteriosa (blocco dei recettori alfa-adrenergici in assenza di azione sui recettori beta-adrenergici)
• EEP diffonde onde lente a bassa ampiezza; convulsioni epilettiche (neurolettici a basso potenziale)
• Allungamento dell'intervallo QT; tachicardia ventricolare atipica ("piroetta") con blocco di conduzione secondario o fibrillazione ventricolare

Trattamento della schizofrenia con risperidopom

Risperidone viene utilizzato con 1994 g Risperidone -. Benzisossazolico derivato avente elevata affinità per i recettori 5-HT2A e D2-dopamine, ed è più blocchi di serotonina recettori della dopamina. Inoltre, il risperidone blocca efficacemente alfa1-adrenorecettori e recettori H1 dell'istamina, ma è meno attivo rispetto ai recettori alfa2-adrenergici. Il farmaco non ha effetti significativi sui recettori della dopamina D1 e sui recettori colinergici. Come antipsicotici tipici blocchi di risperidone depolarizzazione neuroni dopaminergici, relativi sia alla A9 e A10 ai gruppi, e la dose elevata causando catalessi negli animali da esperimento e distonia muscolare.

Queste proprietà farmacologiche di risperidone si riflettono nello spettro degli effetti collaterali. Il rischio di sviluppare parkinsonismo dipende dalla dose - di solito i sintomi parkinsoniani si manifestano con una dose di almeno 10 mg / die. Casi segnalati di PD e ZNS che si sono verificati durante il trattamento con risperidone, ma il rischio relativo di PD durante l'assunzione di questo farmaco (rispetto ai neurolettici tipici) non è chiaramente stabilito. Altri effetti indesiderati includono nausea, vomito, agitazione, ansia, insonnia, sonnolenza, aumento dei livelli di prolattina nel siero, aumento di peso. Ma, in generale, il risperidone è relativamente ben tollerato.

In caso di sovradosaggio, sonnolenza, crisi epilettiche, prolungamento dell'intervallo QT ed espansione del complesso QRS, ipotensione arteriosa, disturbi extrapiramidali sono possibili. Le morti causate da un'overdose di risperidone sono descritte.

Trattamento con olanzapina

Olanzapina è stata usata per trattare la schizofrenia dal 1996. Da spettro di azione farmacologica è molto vicino alla clozapina - olanzapina efficace nel bloccare dopamina (come D1 e D2) e serotonina (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6) recettori alfa 1-adrenergici, istamina (H1) e recettori muscarinici (M1). Ma, a differenza clozapina, è relativamente debole effetto sui recettori della serotonina, come pure i recettori alfa2-adrenergici e il resto dei recettori colinergici. Come clozapina, risperidone e altri neurolettici atipici, olanzapina ha una maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per D2-ricettori. Come clozapina, blocca la depolarizzazione dei neuroni dopaminergici del gruppo A10, ma non il gruppo A9. La catalessia e la distonia negli animali da esperimento causano solo alte dosi del farmaco.

A causa delle sue proprietà farmacologiche, olanzapina, anche se utilizzata in dosi elevate, ha meno probabilità di causare effetti extrapiramidali rispetto ai neurolettici tipici. Inoltre, olanzapina non ha praticamente alcun effetto sui livelli di prolattina nel sangue e, apparentemente, non causa alcun effetto collaterale dal sistema cardiovascolare, compresa la tachicardia. Tuttavia, olanzapina può causare sonnolenza, vertigini, secchezza delle fauci, stitichezza, moderato aumento di peso.

In caso di sovradosaggio, è possibile un effetto sedativo, un'azione colinolitica tossica (compresa tachicardia e delirio), convulsioni epilettiche, ipotensione arteriosa, disturbi extrapiramidali. Ad oggi, non ci sono dati sufficienti per valutare il rischio di morte in caso di sovradosaggio.

Trattamento con coutnapine 

Quetiapina debolmente blocchi dopamina D1 e D2-recettori, e recettori della serotonina 5-HT2A e 5-NT1s, ma la sua affinità per il recettore 5-HT2A superiore a quella della dopamina D2 recettori. Inoltre, è in grado di bloccare i recettori adrenergici alfa 1 e alfa2-, ma non presenta proprietà anticolinergici. Quetiapina non porta alla attivazione di c-fos nello striato dorsale e in dosi terapeutiche non causano la catalessi e distonia negli animali da esperimento. Sullo sfondo dell'assunzione di quetiapina, non ci sono disturbi extrapiramidali significativi, inclusa l'acatisia. Ma allo stesso tempo può causare sonnolenza, mal di testa, aumento transitorio delle transaminasi epatiche, aumento del peso corporeo. La quetiapina non causa un aumento del livello di prolattina nel plasma.

Trattamento con ziprasidone

Ziprasidone ha un profilo unico di azione farmacologica. Essendo un potente antagonista dei recettori 5-HT2a e dopamina D2, ziprasidone è anche un inibitore attivo della ricaptazione di serotonina e noradrenalina. Sebbene ziprasidone blocchi la depolarizzazione non solo di A9-, ma dei neuroni A10-dopaminergici, negli animali da esperimento è in grado di produrre solo catalessi in grandi dosi. Sullo sfondo di ziprasidone, non c'erano effetti collaterali extrapiramidali.

Attualmente, nella fase iniziale dello sviluppo c'è ancora un certo numero di nuovi antipsicotici. I farmaci di nuova generazione possono avere un diverso meccanismo di azione (ad esempio, saranno agonisti parziali del sito glicina del complesso recettore NMDA) e saranno in grado di influenzare varie manifestazioni della schizofrenia, compresi i sintomi negativi.

Trattamento del primo episodio psicotico

Al primo episodio psicotico, e anche nel caso in cui il trattamento non è stato trascorso più di 1 anno di terapia, è opportuno iniziare con un neurolettico di nuova generazione. Ad oggi, i farmaci di scelta includono risperidone, olanzapina, quetiapina e sertindolo. Risperidone è raccomandato di nominare una dose di 1-4 mg una volta al giorno (prima di andare a letto), la dose massima è di 6 mg / die. Il trattamento con olanzapina deve essere iniziato con una dose di 10 mg una volta al giorno (prima di andare a dormire), quindi se necessario, aumenta a 20-25 mg / die durante una settimana. Il sertindolo viene inizialmente prescritto in una dose di 12 mg una volta al giorno, quindi viene aumentato a 20-24 mg (l'intera dose viene assunta una sola volta prima di andare a dormire). Il trattamento con quetiapina inizia con una dose di 75 mg, quindi aumenta a 150-300 mg 2 volte al giorno (la dose giornaliera è di 300-600 mg / die).

La fase iniziale del trattamento dura tre settimane. Con una buona risposta al trattamento e in assenza di complicanze, l'assunzione del farmaco a una dose efficace continua per 6-12 mesi. A questo punto, dovrebbe essere valutata la necessità di ulteriori terapie antipsicotiche. Durante questo periodo in casi appena emersi è possibile chiarire la diagnosi. Nel corso cronico della schizofrenia, è probabile che sarà necessaria una terapia di mantenimento a lungo termine.

Se in precedenza era stato prescritto al paziente un tipico neurolettico, che era efficace e ben tollerato, allora il farmaco deve essere ripreso. Tra gli antipsicotici tipici, il più delle volte l'uso di aloperidolo (5-15 mg / die) e flufenazina (4-15 mg / die), che in queste dosi, di regola, non causano gravi effetti collaterali. I pazienti che in precedenza erano stati aiutati da farmaci con un effetto antipsicotico più debole (ad esempio, forfenazina o clorpromazina), è possibile riassegnare questi stessi rimedi. A causa dell'elevato rischio di effetti collaterali extrapiramidali, i neurolettici tipici non sono attualmente considerati farmaci di prima scelta in pazienti con schizofrenia di nuova diagnosi.

Trattamento di agitazione e insonnia

Spesso subito dopo il ricovero, i pazienti sono noti per l'eccitazione e l'ostilità. Solitamente l'eccitazione può essere rilassata ponendo il paziente in un ambiente calmo e controllato. Oltre a calmare il paziente, può essere prescritto il lorazepam (0,5-2 mg) con azione ansiolitica e ipnotica. Il lorazepam viene solitamente usato per un breve periodo, necessario per la normalizzazione del comportamento del paziente. La maggior parte dei pazienti risponde favorevolmente a una situazione calma e misurata, il bisogno di lorazepam viene mantenuto solo per 1-2 giorni. Se un breve azione benzodiazepine sono controindicati, i neurolettici sono utilizzati in dosi relativamente alte di sopprimere eccitazione - per esempio, aloperidolo (5,1 mg per via orale o 1-2 mg per via intramuscolare) o droperidolo (2,1 mg i.m.). Questi farmaci dovrebbero essere indicati come farmaci di riserva a causa della possibilità di sviluppare disordini extrapiramidali, inclusa la distonia. Droperidolo deve essere somministrato solo se esistono condizioni per una correzione di emergenza di una possibile disfunzione cardiovascolare, poiché questo farmaco, sebbene raro, può causare un collasso potenzialmente letale. Proprio come il lorazepam, questi farmaci sono prescritti per un periodo limitato (i primi 1-2 giorni di ospedalizzazione).

La seconda complicazione di un episodio psicotico acuto, che spesso richiede correzione, è il disturbo del sonno. Il farmaco di scelta in questo caso sono le benzodiazepine (ad esempio il lorazepam). Se sono controindicati, la difenilidramina o l'idrato di cloralio possono essere usati come ipnotici. Anche l'uso di sonniferi deve essere limitato nel tempo, poiché entro 1-2 settimane dall'esordio di un episodio psicotico acuto, il sonno normalizza di solito.

Trattamento dei disturbi extrapiramidali

I disordini extrapiramidali sono una delle complicanze più gravi della terapia neurolettica. Possono essere rappresentati dai sintomi di parkinsonismo, acatisia e distonia, che compaiono rapidamente o gradualmente. Con l'uso di neurolettici di nuova generazione, la probabilità di sviluppare parkinsonismo è ridotta al minimo. Tuttavia, solo la clozapina, essendo un antipsicotico efficace, non causa quasi mai parkinsonismo. Tuttavia, a causa del pericolo di agranulocitosi, non è consigliabile utilizzarlo come farmaco di prima scelta. Altri antipsicotici atipici (risperidone, olanzapina, quetiapina e sertindolo), anche se meno probabilità di causare disturbi extrapiramidali rispetto ai neurolettici tipici, ma possono causare la malattia di Parkinson, in particolare in dosi elevate. Pertanto, quando si utilizzano questi farmaci, è importante non superare la dose solitamente raccomandata e monitorare regolarmente le condizioni dei pazienti.

Uno dei vantaggi più importanti dei neurolettici atipici è che i sintomi del parkinsonismo possono essere eliminati abbassando la dose del farmaco senza sacrificare l'effetto antipsicotico. Se i sintomi crescenti del parkinsonismo limitano significativamente l'attività vitale del paziente, allora per la loro correzione dovrebbero essere nominati farmaci antiparkinsoniani ad alta velocità, ad esempio difenidramina o benzotropina. Il loro uso riduce anche la probabilità di una reazione distonica acuta. Tuttavia, il metodo principale per correggere i sintomi del parkinsonismo in un paziente che assume un neurolettico atipico è quello di ridurre la dose del farmaco e un rimedio antiparkinsoniano è prescritto solo per un periodo di tempo limitato.

Il parkinsonismo, che si è sviluppato sullo sfondo di assumere tipici neurolettici, è solitamente più pronunciato e persistente. In questo caso, il metodo principale della sua correzione è anche una diminuzione della dose di neurolettico, che nella maggior parte dei casi porta l'effetto necessario. Un farmaco antiparkinson può essere utile, ma, se possibile, dovrebbe essere usato solo in situazioni acute. Se il parkinsonismo o un altro effetto collaterale extrapiramidale si sviluppa in uno scenario di uso a lungo termine di un tipico neurolettico e non diminuisce con una diminuzione della sua dose, allora è necessario passare al neurolettico atipico. Se il parkinsonismo persistente si è sviluppato nel trattamento dei neurolettici atipici, allora dovresti passare a prendere un altro farmaco dallo stesso gruppo. Se queste misure si dimostrano inefficaci, allora puoi nominare clozapina.

Trattamento di acatisia

L'acatisia può essere combinata con altre sindromi extrapiramidali. L'acatisia è causata da neurolettici sia atipici che tipici. La correzione di questa complicazione si effettua abbassando la dose di neurolettico e l'appuntamento aggiuntivo di beta-bloccanti. In alcuni casi, è necessario cambiare il farmaco in un neurolettico di un'altra classe. La clozapina può ridurre l'acatisia, resistente ad altri metodi di trattamento.

Trattamento di supporto della schizofrenia

Dopo la regressione dei sintomi e la stabilizzazione delle condizioni del paziente, viene condotta una terapia di mantenimento a lungo termine per prevenire l'intensificazione dei sintomi o lo sviluppo di una nuova esacerbazione. Il trattamento in questa fase viene di solito eseguito in regime ambulatoriale, quindi è importante ridurre al minimo gli effetti collaterali e ottenere un follow-up accurato delle raccomandazioni sul trattamento del paziente. In questa fase di trattamento, aspetti come la qualità della vita e l'efficacia economica del trattamento assumono un significato speciale. Raggiungere questi obiettivi è possibile solo se una riabilitazione psicosociale efficace, combinata con la farmacoterapia.

La terapia antipsicotica a lungo termine è stata a lungo riconosciuta come l'approccio più ottimale per il trattamento della maggior parte dei pazienti con schizofrenia. Studi controllati mostrano che con l'uso di neurolettici, le esacerbazioni si sviluppano tre volte meno frequentemente rispetto al placebo. Per molti anni, sono state utilizzate alte dosi di antipsicotici (equivalenti a 600-1200 mg di clorpromazina) per la terapia di mantenimento. Sullo sfondo di questo approccio, il tasso di ricadute e ricoveri negli anni '60 -'80 del secolo scorso è diminuito, ma è rimasto molto significativo. Si è cercato di migliorare l'efficacia del trattamento prescrivendo dosi molto elevate. Tuttavia, studi controllati hanno dimostrato la mancanza di vantaggi di questa tattica. Inoltre, la nomina di alte dosi ha aumentato la frequenza della discinesia tardiva e la disponibilità dei pazienti a collaborare (compliance) è stata ridotta.

Per migliorare la conformità, sono state prodotte preparazioni di depositi ad azione prolungata fluphenazina e aloperidolo in cui il principio attivo è stato associato al decanoato lipidico. I farmaci sono somministrati per via intramuscolare. Un'iniezione fornisce un livello stabile del farmaco nel sangue per 4 settimane. Negli studi clinici, i preparati di deposito hanno fornito un livello più elevato di prevenzione delle ricadute rispetto agli agenti orali (Davis et al., 1993). A questo proposito, molti esperti ritengono che i preparativi per depositi non siano ampiamente utilizzati negli Stati Uniti.

Si è constatato che se la dose di neurolettico supera il valore equivalente a 375 mg di clorpromazina, l'efficacia della terapia di mantenimento non aumenta. In circa la metà dei pazienti, la dose minima efficace è equivalente a circa 50-150 mg di clorpromazina. Secondo le attuali raccomandazioni, la dose di mantenimento standard dovrebbe essere equivalente a 300-600 mg di clorpromazina.

Nell'ultimo decennio, sono stati tentati vari metodi per modificare il rapporto rischio-beneficio della terapia di mantenimento in un modo più favorevole. È emerso che con una significativa riduzione della dose di mantenimento, è possibile ridurre il rischio di effetti collaterali, migliorare la compliance e allo stesso tempo mantenere un effetto terapeutico sulla maggior parte dei parametri. I risultati di questi studi hanno suscitato un interesse diffuso e hanno portato a cambiamenti nella pratica del trattamento. Con la somministrazione prolungata di un antipsicotico alla dose del 10% dello standard, la frequenza delle esacerbazioni aumentava, ma il grado di adattamento sociale del paziente era più alto e il rischio di effetti collaterali era più basso. Quando la dose era pari al 20% dello standard, anche la frequenza delle esacerbazioni era più alta, ma erano meno pronunciate. E queste esacerbazioni potrebbero essere trattate fuori paziente, nominando inoltre il farmaco all'interno. Allo stesso tempo, anche altre manifestazioni della malattia, compresi i sintomi negativi, sono diminuite.

Risultati simili sono stati ottenuti nel caso in cui i pazienti non hanno subito un trattamento di mantenimento e solo con i primi sintomi di ricaduta è iniziata una terapia antipsicotica intensiva. Tuttavia, questo schema si è dimostrato più oneroso sia per i pazienti che per gli psichiatri ei risultati non sono generalmente convincenti come con la terapia di mantenimento con piccole dosi. In uno studio, dove confrontato direttamente l'efficacia del trattamento di dosi e trattamento effettuato solo al momento della comparsa dei sintomi standard e bassa manutenzione, è stato dimostrato che in una dose totale costante a basso dosaggio (per periodo di studio) è più piccolo, e sintomi psicotici recidiva sotto , rispetto a quando si trattano solo esacerbazioni. Tuttavia, entrambi questi regimi hanno ridotto l'impatto degli antipsicotici sul paziente e la gravità dei sintomi negativi rispetto alla terapia di mantenimento con dosi standard. Tuttavia, entro la fine del periodo di studio di due anni, la frequenza delle esacerbazioni in gruppi con approcci alternativi è stata superiore nei pazienti che erano in terapia di mantenimento con dosi standard, ma non vi era alcuna differenza significativa nella gravità dei sintomi psicotici.

I dati sopra riportati ci consentono di formulare le seguenti raccomandazioni.

1. Per la maggior parte dei pazienti, la terapia di mantenimento a lungo termine con dosi costanti di antipsicotici è ottimale.
2. Le dosi di neurolettici tipici devono essere significativamente inferiori a quelle assunte in precedenza (600-1000 mg di clorpromazina). Attualmente sono accettate dosi di 200-400 mg e in molti pazienti le dosi di 150-300 mg (in equivalente alla clorpromazina) sono efficaci.
3. I preparati depilati migliorano la compliance dei pazienti che accettano questo tipo di trattamento. La più grande esperienza di terapia di mantenimento con basse dosi è stata ottenuta con l'uso di preparati di deposito. Se possibile, il regolare monitoraggio dei pazienti decanoato flufenazina 12,5 mg viene somministrato una volta ogni 2-3 settimane e 25-50 mg di aloperidolo decanoato - una volta ogni 4 settimane, resperidon (CONSTA) 25-75 mg - una volta in 2 settimane . Queste dosi forniscono l'effetto necessario nella maggior parte dei pazienti. Con una periodica esacerbazione della psicosi, è possibile un'ulteriore prescrizione di un antipsicotico per diverse settimane.
4. Nei pazienti che rifiutano la somministrazione a lungo termine di antipsicotici, così come con la remissione prolungata dopo un singolo episodio psicotico, la terapia viene eseguita solo con esacerbazione.
5. Gli effetti collaterali persistenti sono un'indicazione di una riduzione della dose.
6. La comparsa dei primi sintomi di discinesia tardiva - cancellazione indicazione per terapia di mantenimento (ripresa ricezione neurolettico solo durante esacerbazione psicosi), una significativa riduzione della dose di clozapina neurolettici o la sua sostituzione.

Queste raccomandazioni possono essere riviste dopo che i risultati degli studi di terapia di supporto con neurolettici di una nuova generazione compaiono. Già vi è evidenza di una maggiore efficacia della clozapina nel prevenire le riacutizzazioni nei pazienti cronici resistenti ai neurolettici tipici. Il rischio relativo di effetti collaterali extrapiramidali consente di prevedere che i pazienti seguiranno meglio le raccomandazioni del medico e ciò migliorerà l'efficacia del trattamento. Tuttavia, per quanto riguarda i neurolettici della nuova generazione, non è chiaro se la loro riduzione della dose consenta loro di ottimizzare il rapporto rischio-efficacia. D'altra parte, è importante confrontare i risultati della terapia di mantenimento con antipsicotici atipici e basse dosi di neurolettici tipici. Il trattamento con risperidone alla dose di 4 mg / giorno avrà indubbi vantaggi rispetto alla nomina di aloperidolo alla dose di 15-20 mg / die. Ma non è chiaro se questi vantaggi persisteranno se un confronto è fatto con aloperidolo ad una dose di 4-6 mg / giorno o flundenazina decanoato ad una dose di 12,5 mg una volta ogni tre settimane. La scelta del farmaco, ovviamente, appare e il rapporto tra costo ed efficacia.

Resistenza al trattamento della schizofrenia

L'effetto del trattamento parziale o inadeguato è uno dei problemi più difficili della farmacoterapia della schizofrenia. In passato, per superare la resistenza al trattamento, la dose veniva variata o venivano prescritti agenti aggiuntivi come sali di litio, anticonvulsivi o benzodiazepine. Con l'avvento della clozapina, una nuova generazione di antipsicotici cominciò ad essere usata più ampiamente nel trattamento di tali pazienti. Ciò è dovuto al fatto che gli antipsicotici atipici sono più efficaci o meno suscettibili di causare effetti collaterali rispetto ai farmaci tradizionali.

Per resistenza alla terapia si intende la conservazione dei sintomi psicotici (percezione distorta della realtà e disorganizzazione dei comportamenti) e disturbi associati, nonostante un'adeguata farmacoterapia.

Antipsicotici tipici

I neurolettici tipici per lungo tempo sono rimasti i farmaci di scelta per il trattamento della schizofrenia. Per la loro efficacia, sono considerati equivalenti. Solo uno degli oltre 100 studi comparativi ha trovato differenze nell'efficacia. In studi controllati, meno del 5% dei pazienti resistenti a uno dei tipici antipsicotici è riuscito a sostituirlo con un altro farmaco tradizionale. La scelta del farmaco è stata guidata principalmente dal desiderio di ridurre il rischio di effetti collaterali e di essere in grado di variare la dose. Strumenti di alta qualità, quali kakgaloperidoli flufenazina, maggiori probabilità di causare effetti collaterali extrapiramidali, ma hanno meno probabilità di provocare sonnolenza e ipotensione ortostatica rispetto agli agenti a basso potenziale come la clorpromazina e tioridazina. Aloperidolo e flufenazina sono gli unici neurolettici che esistono sotto forma di preparazioni per il deposito per la somministrazione parenterale. Consentono di migliorare la compliance ea volte - di ottenere un effetto più pronunciato.

La scelta di un antipsicotico per un particolare paziente dipende dall'efficacia e dalla tollerabilità dei farmaci che gli sono stati precedentemente prescritti. In assenza di miglioramento clinico dopo tre settimane di trattamento, è necessario verificare se il paziente deve seguire il regime di trattamento prescritto misurando il livello del farmaco nel sangue. Se il paziente prende coscientemente il farmaco, quindi in assenza di un notevole miglioramento dopo 4-8 settimane dovrebbe pensare di cambiare il farmaco.

atipica neroleptiki

Con l'inefficacia dei tipici neurolettici, i farmaci di scelta sono gli antipsicotici atipici. Di questo gruppo, quattro farmaci sono più comunemente usati: clozapina, risperidone, olanzapina e quetiapina.

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Clozapina

Si raccomanda di essere usato quando, con l'aiuto di neurolettici tipici, non è possibile ottenere l'effetto desiderato, a causa della scarsa efficacia del farmaco o a causa di gravi effetti collaterali. La clozapina rimane l'unica droga la cui capacità di superare la resistenza al trattamento della schizofrenia, stabilita secondo criteri rigorosi, è considerata provata.

Nonostante la significativa efficacia clinica della clozapina, non tutti i pazienti la usano per migliorare l'adattamento sociale e ridurre il costo del mantenimento dei pazienti, specialmente nel primo anno di terapia. Parte di questo può essere spiegata dal fatto che la clozapina viene solitamente prescritta a pazienti che sono difficili da trattare e che trascorrono molto tempo negli ospedali psichiatrici. Inoltre, viene utilizzato da una ristretta cerchia di psichiatri che sono abituati a lavorare con esso. Altri studi dimostrano che un trattamento prolungato con clozapina è economicamente vantaggioso in termini di costo-efficacia.

La strategia ottimale per l'applicazione della clozapina è un aumento graduale della dose. L'effetto può essere previsto durante l'assunzione del farmaco a una dose di 200-600 mg / die. Solo con una buona tollerabilità della dose di farmaco può essere aumentato oltre 600 mg / die. Non è consigliabile aumentare la dose di clozapina con l'apparizione di contrazioni miocloniche, che possono servire da precursori delle crisi epilettiche. Nei pazienti che rispondono alla clozapina, il miglioramento di solito si manifesta entro 8 settimane dopo aver raggiunto la dose ottimale.

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Risperidone

Risperidone sopprime efficacemente i sintomi positivi della schizofrenia. Inoltre, quando prescrive il farmaco ad una dose fino a 6 mg / die, il rischio di sviluppare disordini extrapiramidali non è superiore a quello del placebo. Tuttavia, ad una dose di 10 mg / die o più, il farmaco causa disturbi extrapiramidali e questo effetto collaterale è dose-dipendente. Pertanto, basse e alte dosi di risperidone possono avere un diverso effetto clinico. Non c'è evidenza che alte dosi di risperidone (8 mg / die o più) siano più efficaci, quindi per la maggior parte dei pazienti, una dose da 2 a 6 mg / die è considerata ottimale.

Sebbene vi siano prove che il risperidone sia più efficace dell'alooperidolo, rimane la domanda se abbia vantaggi rispetto ai neurolettici tipici nella resistenza della schizofrenia al trattamento stabilito secondo criteri chiari. Sebbene siano stati riportati casi in cui risperidone migliora la condizione dei pazienti che in precedenza non rispondevano bene al trattamento, questi studi erano aperti o retrospettivi e non erano controllati.

In uno di questi studi è stato dimostrato che nel trattamento dei pazienti cronici risperidone non è inferiore in efficacia alla clozapina. Tuttavia, in questo lavoro, i pazienti non erano divisi sulla base della resistenza alla terapia, inoltre, lo studio non era abbastanza esteso per confrontare correttamente l'efficacia dei due farmaci.

È fermamente stabilito che risperidone è inefficace nei pazienti resistenti alla clozapina. Ma ci sono rapporti sulla sua capacità di migliorare la qualità della vita e ridurre la durata del ricovero in pazienti che sono resistenti alla terapia. Poiché risperidone è molto più sicuro della clozapina e meglio tollerato rispetto agli antipsicotici tipici, si raccomanda ai pazienti resistenti di prescrivere risperidone prima di passare alla clozapina.

Olanzapina

Vicino alla clozapina per azione farmacologica ed efficace nella schizofrenia, suscettibile di trattamento con neurolettici. Raramente causa disordini extrapiramidali rispetto ai neurolettici tipici, e l'acatisia quando trattata con il farmaco si verifica alla stessa frequenza del placebo. In uno studio clinico aperto, olanzapina è risultata efficace in una percentuale di pazienti che erano resistenti in modo affidabile alla terapia antipsicotica. Tuttavia, in uno studio in doppio cieco, questo risultato non può essere confermato; c'era solo una diminuzione del livello di ansia e depressione. Nella dose più efficace (15-25 mg / die), l'olanzapina è significativamente più tollerata della clorpromazina. Olanzapina può essere somministrata a pazienti resistenti ai neurolettici tipici, ma è improbabile che migliorerà significativamente lo stato di pazienti resistenti al risperidone.

Kvetianin

Ha una maggiore affinità per la serotonina (5-HT1A) rispetto ai recettori della dopamina. È un antipsicotico con un'attività relativamente bassa. L'effetto maggiore è nella dose di 300-450 mg / die, come la clozapina. Il farmaco è più sicuro dei tipici neurolettici e la probabilità di sviluppare disordini extrapiramidali (inclusa l'acatisia) quando viene utilizzata non è superiore a quella del placebo.

Nel caso di Vvedepin, pazienti resistenti alla terapia, è necessario tenere presente i seguenti punti.

1. La resistenza alla terapia è determinata dalla presenza di disturbi psicotici persistenti o altre manifestazioni psicopatologiche difficili da controllare.
2. La resistenza alla terapia è uno spettro di condizioni e i pazienti che sono assolutamente resistenti (refrattari) al trattamento costituiscono la parte più pesante di questo spettro.
3. La Clozapina è il farmaco antipsicotico più efficace in pazienti resistenti alla terapia.
4. Sebbene i neurolettici della nuova generazione siano più sicuri della clozapina e degli antipsicotici tipici, la loro efficacia in pazienti resistenti al trattamento non è determinata in modo definitivo.

Trattamento della schizofrenia con metodi alternativi

Se il trattamento tradizionale della schizofrenia non ha avuto successo, dovrebbe essere trattato con terapie alternative. Questi includono farmaci ausiliari, reserpina e terapia elettroconvulsiva (ECT). Poiché l'efficacia di questi metodi non può essere considerata provata, possono essere utilizzati solo in determinate situazioni.

Preparati al litio

L'aggiunta della preparazione al litio consente ad alcuni pazienti con schizofrenia di superare la resistenza al trattamento. Per valutare l'efficacia del litio, è sufficiente un corso di prova di 4 settimane. Sebbene il litio sia più efficace nei pazienti con disturbi affettivi, il suo scopo dà anche un risultato positivo in altre categorie di pazienti. Secondo alcune fonti, il litio riduce l'ostilità nei pazienti resistenti e può essere particolarmente utile nella stimolazione.

Sebbene studi sull'efficacia del litio (come farmaco ausiliario) in pazienti con schizofrenia resistente abbiano dato risultati positivi, sono stati condotti in piccoli gruppi di pazienti. Pertanto, l'efficacia del litio non può essere considerata provata. Fare attenzione a utilizzare una combinazione di litio con un tipico neurolettico o clozapina a causa del rischio di delirio ed encefalopatia.

Anticonvulsivanti

La carbamazepina e l'acido valproico sono efficaci nel disturbo affettivo bipolare con manifestazioni psicotiche. Tuttavia, sono spesso usati come ausilio nella schizofrenia. Diversi studi controllati hanno dimostrato l'efficacia indiscussa della carbamazepina come adiuvante nei pazienti con schizofrenia, ma un piccolo numero di pazienti è stato incluso in questi studi. I cambiamenti positivi, in generale, erano aree moderate e più preoccupate come il comportamento e l'adattabilità sociale. La carbamazepina non può servire come alternativa ai neurolettici, in quanto non può impedire il ripetersi della schizofrenia.

La carbamazepina deve essere usata con cautela poiché può causare disorientamento, atassia e agranulocitosi. Inoltre, carbamazepina è in grado di ridurre la concentrazione di aloperidolo nel sangue di circa il 50%. In considerazione del pericolo di epatite tossica, si deve prestare attenzione quando si somministra l'acido valproico.

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Benzodiazepine

Ci sono diversi rapporti sull'uso delle benzodiazepine come adiuvanti nella schizofrenia resistente al trattamento. Sono stati ottenuti risultati irregolari: in alcuni studi con controllo in doppio cieco, è stato mostrato l'effetto positivo delle benzodiazepine, in altri il loro uso era inefficace. Poiché i pazienti con schizofrenia hanno spesso irritabilità e ansia, non sorprende che vengano spesso prescritte benzodnazepine. Ma si dovrebbe usare cautela nel prescrivere questi farmaci, poiché il loro uso può portare a sonnolenza permanente, affaticamento, atassia, tossicodipendenza, disinibizione comportamentale. Inoltre, le benzodnazepine possono potenziare l'effetto tossico della clozapina. Gli ansiolitici nella schizofrenia sono usati principalmente per fermare l'eccitazione o il trattamento dei sintomi prodromici (primi sintomi di recidiva) nei pazienti che si rifiutano di assumere antipsicotici.

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Antidepressivi

In molti pazienti con schizofrenia durante un episodio acuto, ci sono manifestazioni di depressione, e nella fase cronica sono spesso demoralizzati. I neurolettici possono aggravare i sintomi della depressione. In passato, gli antidepressivi venivano usati raramente nella schizofrenia, per paura che potessero provocare psicosi. La probabilità di questo, a quanto pare, è insignificante. In generale, l'efficacia degli antidepressivi nella maggior parte dei pazienti con schizofrenia è molto moderata, non eliminano lo stato di demoralizzazione. Tuttavia, i pazienti con depressione persistente o un episodio depressivo derivanti separatamente dai disturbi psicotici dovrebbero essere prescritti antidepressivi alle dosi più basse efficaci. Esistono prove della capacità della clozapina di influenzare positivamente l'umore depresso e ridurre il rischio di suicidio.

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Altri trattamenti per la schizofrenia

Sebbene diversi studi condotti negli anni precedenti abbiano mostrato un effetto positivo dei beta-bloccanti e reserpina nella schizofrenia resistente al trattamento, non sono stati condotti studi controllati di questi farmaci utilizzando moderni criteri diagnostici. Pertanto, non vi è praticamente alcuna prova dell'efficacia della terapia a lungo termine con almeno uno di questi farmaci.

Non sono stati condotti studi controllati di ECT in schizofrenia resistente al trattamento. Prima dell'introduzione della clozapina, sono stati condotti diversi studi di ECT, che hanno dimostrato che può essere efficace in pazienti resistenti alla terapia farmacologica, sebbene questo effetto fosse più pronunciato in pazienti con una piccola prescrizione della malattia. Due studi aperti hanno dimostrato che l'ECT può avere un effetto positivo nei pazienti resistenti alla cllozapina. Tuttavia, non sono stati riportati la stabilità del risultato ottenuto e l'efficacia a lungo termine di ECT.

Per aumentare l'efficacia della farmacoterapia antipsicotica, devono essere seguiti i seguenti principi.

1. Definizione esatta dell'obiettivo terapeutico - sintomi, la cui correzione sarà diretta al trattamento. I neurolettici sono più efficaci nel trattamento dei sintomi positivi della schizofrenia, che comprendono allucinazioni, delusioni, disturbi del pensiero e comportamenti inadeguati. I farmaci della nuova generazione possono anche influenzare i sintomi negativi, come l'isolamento sociale, l'isolamento e l'attenuarsi degli affetti, specialmente se sono causati da neurolettici tipici. La clozapina è particolarmente efficace nel trattamento di pazienti ostili e aggressivi con psicosi. La scelta di un target terapeutico consente di valutare più chiaramente l'efficacia del farmaco.
2. La valutazione dell'efficacia dell'antipsicotico è possibile solo dopo il suo appuntamento in dosi ottimali per un tempo sufficientemente lungo. Questa regola è particolarmente importante per rispettare l'inclusione nel regime di trattamento dei farmaci ausiliari. Altrimenti, in futuro, potrebbero esserci difficoltà insormontabili nella scelta della terapia ottimale. Gli antipsicotici tipici sono spesso prescritti a dosi troppo elevate, il che influenza negativamente l'efficacia del trattamento (anche con psicosi acuta) a causa degli effetti collaterali e della bassa compliance dei pazienti.
3. Va tenuto presente che la ragione per l'apparente resistenza al trattamento può essere una scarsa tolleranza ai farmaci, non conformità con lo schema di trattamento (non conformità). Il supporto sociale inadeguato o la mancanza di assistenza psicosociale possono creare l'apparenza di resistenza al trattamento. Pertanto, prima di riconoscere un particolare farmaco inefficace, è necessario escludere questi fattori. Sebbene per la maggior parte degli antipsicotici la gamma di dosi terapeutiche non sia esattamente stabilita, può essere utile misurare la concentrazione del farmaco nel sangue, poiché aiuta a verificare se il paziente assume regolarmente il farmaco.
4. È necessario valutare con precisione l'efficacia della monoterapia con uno o l'altro farmaco prima di procedere con una combinazione di farmaci. Il medico spesso cerca (a volte sotto pressione esterna) di riprendere un tale trattamento, che rapidamente salverebbe il paziente da tutte le sue manifestazioni psicopatologiche. Ma va ricordato che la capacità di migliorare l'efficacia della terapia neurolettica non è stata dimostrata per nessuno degli aiuti. Ostilità, irritabilità, insonnia, isolamento possono essere una conseguenza della psicosi e regredire solo sullo sfondo di una terapia antipsicotica efficace.
5. La scelta del farmaco viene effettuata tenendo conto del rischio di effetti collaterali extrapiramidali. I neurolettici di nuova generazione sono efficaci in dosi che non causano complicanze extrapiramidali nella maggior parte dei pazienti. Questo evita effetti collaterali persistenti, che sono la ragione della bassa efficacia del trattamento.
6. È importante mantenere un atteggiamento terapeutico positivo. Ogni anno la scelta degli antipsicotici sta diventando sempre più diffusa. È necessario sostenere il paziente nella convinzione che anche con la più grave malattia mentale, sarà trovato un trattamento efficace.
7. Dovrebbe prestare la massima attenzione ai fattori socio-psicologici, proteggere il paziente dallo stress, contribuire ad un'adeguata comprensione della malattia e della sua natura familiare della malattia - questo aumenta significativamente l'efficacia del trattamento.

Gli antipsicotici atipici hanno un diverso meccanismo d'azione rispetto ai farmaci tipici, quindi i medici dovrebbero sfruttare al meglio gli effetti speciali dei diversi gruppi di farmaci, cercando di aiutare i pazienti che resistono alla terapia. Ad oggi, clozapina - l'unico farmaco in grado di superare la resistenza terapeutica. Determinare l'efficacia di altri farmaci di nuova generazione nel trattamento della schizofrenia, resistente alla terapia, dovrebbe essere in studi ben pianificati con controllo in doppio cieco e l'applicazione di criteri chiari per la selezione dei pazienti.

Eliminazione dei sintomi negativi della schizofrenia

Sebbene nella maggior parte dei casi di resistenza terapeutica l'accento sia posto sulla persistenza di sintomi positivi, l'importanza dei problemi associati ai sintomi negativi persistenti è sempre più riconosciuta. Negli studi con controllo in doppio cieco, la clozapina e altri antipsicotici di nuova generazione (risperidone, olanzapina, quetiapina) hanno dimostrato di funzionare in modo più efficace sui sintomi negativi rispetto ai neurolettici tipici. Ma non è chiaro se questi farmaci influenzano direttamente i sintomi negativi primari della schizofrenia, o se questo effetto è dovuto all'indebolimento di altri sintomi.

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Trattamento delle condizioni di comorbidità

Depressione

Molti pazienti con schizofrenia, che sono trattati con neurolettici tipici, sviluppano sintomi persistenti di depressione dopo essere usciti da una riacutizzazione. In questi casi, è necessario cercare di identificare gli effetti collaterali extrapiramidali del paziente, valutare la gravità dei sintomi negativi e l'efficacia del trattamento. Se queste cause di umore depresso sono escluse, quindi diagnosticare "depressione postpsicotica" e prescrivere antidepressivi. Farmaci di scelta in questi casi sono inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), dal momento che, a differenza degli antidepressivi triciclici, mancano holinoliticheskogo che può complicare il recupero e la cura del paziente. Inoltre, con un sovradosaggio di SSRI, il rischio di morte è inferiore a quello degli antidepressivi tradizionali.

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Dipendenza

Molte persone con schizofrenia a lungo termine o psicosi schizofreniche sviluppano dipendenza. Questi pazienti devono essere riconosciuti e trattati in modo tempestivo. Molti di loro hanno un efficace programma "12 passi". È importante combinarlo con l'uso di antipsicotici, che aiutano a mantenere la remissione nei pazienti. Poiché l'abuso di sostanze aumenta il rischio di sviluppare discinesia tardiva, questi pazienti dovrebbero prescrivere antipsicotici atipici quando possibile.

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Nolidypsia psicogena

I pazienti con psicosi croniche spesso soffrono di polidipsia psicogena. Questo disturbo sembra sorgere una seconda volta, a causa di un malfunzionamento nel cervello dei meccanismi che sopprimono la sensazione di sete, e spesso non si presta alla terapia comportamentale. La polidipsia psicogena è una complicazione potenzialmente pericolosa, in quanto può portare a compromissione della funzione renale e cardiaca. In questo caso, il farmaco di scelta sono neurolettici con azione colinolitica minima, ad esempio, risperidone o sertindolo. In assenza di effetti, la somministrazione di clozapina, che può essere utile nella polidipsia psicogena cronica, è possibile, riducendo, da un lato, i sintomi psicotici e, dall'altro, il consumo di acqua.

Non conformità con la prescrizione del paziente di un medico (incompetenza dei pazienti)

I pazienti con schizofrenia a lungo termine e psicosi simile alla schizofrenia hanno difficoltà a seguire le istruzioni del medico. Poiché molti di loro non sono in grado di valutare adeguatamente la loro condizione, nel corso del tempo spesso smettono di eseguire appuntamenti medici. La causa della mancata osservanza delle prescrizioni può essere effetti collaterali e l'assenza di ovvi effetti terapeutici per il paziente. Se si sospetta che il paziente abbia cessato di rispettare il regime di trattamento, è necessario sottoporlo a un esame approfondito per rivelare anche manifestazioni minime di disturbi extrapiramidali e acatisia. Spesso questi sintomi, che non si notano durante l'esame, possono disturbare molto il paziente. La loro terapia attiva aumenta significativamente la compliance. Per evitare lo sviluppo di disturbi extrapiramidali, può essere necessaria una cauta correzione della dose di un antipsicotico, che consente di preservare l'effetto antipsicotico, ma riducendo al minimo gli effetti collaterali. Tra i farmaci di nuova generazione, il rischio minore di complicanze extrapiramidali, oltre alla clozapina, è caratteristico di sertindolo e quetiapina. Olanzapina e risperidone possono causare disordini extrapiramidali (anche se in misura minore rispetto ai neurolettici tipici), che richiede un monitoraggio regolare della condizione dei pazienti. In particolare, la probabilità di sviluppare complicanze extrapiramidali quando si utilizza risperidone diventa significativa se la sua dose supera gli 8 mg / die.

Se i pazienti non seguono le raccomandazioni, nonostante l'assenza di effetti collaterali, si consiglia di prescrivere un deposito di droga. Attualmente vengono utilizzati due di questi farmaci: aloperidolo decanoato e flufenazina decanoato. L'aloperidolo decanoato è prescritto in una dose di 25-100 mg per via intramuscolare ogni 4 settimane. Sebbene il trattamento a volte inizi con una dose più alta, la tolleranza del farmaco è maggiore se la sua dose non supera i 100 mg. La flufenazina decanoato è prescritta in una dose di 25-50 mg per via intramuscolare una volta ogni 3-4 settimane. Quando si usano preparativi per il deposito, è necessario esaminare attentamente il paziente per i disturbi extrapiramidali e cercare di trovare la dose minima efficace (Schooler, 1996).

Effetti collaterali persistenti

Se il paziente sviluppa bradicinesia persistente o rigidità muscolare, la dose di neurolettico sembra essere troppo alta e deve essere ridotta. Se questi sintomi persistono dopo una riduzione della dose, il farmaco assunto dal paziente deve essere sostituito con un neurolettico di un'altra classe. Se il paziente viene trattato con un tipico antipsicotico, raccomanda di passare a uno dei farmaci atipici. La bradicinesia e la rigidità muscolare possono regredire entro pochi mesi dopo il ritiro di un neurolettico tipico, poiché il farmaco continua a rilasciare lentamente dal "deposito". Pertanto, è importante spiegare al paziente che dopo il passaggio a un nuovo farmaco, i miglioramenti possono essere previsti solo dopo alcune settimane.

Allo stesso modo, con acatisia persistente, dovresti cercare di ridurre la dose del neurolettico assunto, ma prima - per scoprire se non superi la dose minima efficace. Se l'acatisia persiste, può essere d'aiuto l'aggiunta di propranololo o di un altro beta-bloccante. A volte ha senso passare a un farmaco antipsicotico di un'altra classe, compreso da un neurolettico atipico a un altro. Se e così non è possibile correggere l'acatisia, allora è consigliabile somministrare la clozapina.

I pazienti che assumono antipsicotici spesso hanno problemi nella sfera sessuale, per esempio, hanno una mancanza di lubrificazione o di impotenza. Le donne possono provare amenorrea o dismenorrea; negli uomini, così come nelle donne, sono possibili la galattorrea, la tenerezza e il gonfiore delle ghiandole mammarie. Erezione ridotto e violazione della lubrificazione, rapporti sessuali dolorosi può essere dovuto e assunzione di farmaci con grave attività holinoliticheskoy - con queste complicazioni non possono far fronte con la riduzione del dosaggio o prescrivere un'attività minima holinoliticheskoy. Farmaci con gravi proprietà adrenoblo- ranti possono anche causare disturbi nell'area genitale. Quindi, è stato segnalato sulla violazione dell'eiaculazione sullo sfondo del trattamento con tioridazina; probabilmente lo stesso può essere causato da altri neurolettici. In questi casi, viene anche indicata una riduzione della dose del farmaco e, se questa misura è inefficace, il farmaco viene modificato. Gonfiore e tenerezza delle ghiandole mammarie, le irregolarità mestruali possono essere associate ad un aumento del livello di prolattina, la cui causa è la ricezione di un neurolettico, bloccando efficacemente i recettori della dopamina. Complicazioni simili si osservano quando si usano antipsicotici tipici, in particolare i farmaci ad alto potenziale e quando si assume risperidone. Anche se in questo caso, una riduzione della dose del farmaco può aiutare, spesso risulta che è necessario passare a una classe diversa di farmaco.