Patogenesi dell'anemia aplastica

Secondo le idee moderne sulla base di numerosi cultura, microscopia elettronica, istologico,, metodi enzimatici biochimici per lo studio, nella patogenesi di anemia aplastica hanno un valore di tre meccanismi principali: cellule staminali pluripotenti danno diretto (PSC), un cambiamento nel microambiente delle cellule staminali e quindi l'inibizione o disturbo le sue funzioni; condizione immunopatologica.

Secondo concetti moderni, causa pantsntopenii a livello cellulare e cinetica è una significativa riduzione del numero del PUK e il più maturo erythro- impegnata precursori, mieloide e trombotsitopoeza. Un certo ruolo è giocato dal difetto qualitativo delle cellule staminali residue, espresso nella loro incapacità di produrre un numero adeguato di prole matura. Il difetto del CPM è una patologia primaria che si manifesta o aumenta con l'esposizione a vari fattori eziologici. Priorità di difetto CPM, come il fattore principale della patogenesi di anemia aplastica, si basa sulla identificazione di pazienti con un brusco calo nella capacità delle cellule formanti midollo osseo colonia continuato anche durante la remissione clinica e rilevata cellule ematopoietiche morfologicamente difettose, indicativi di CPM funzionalmente insufficiente. Si è trovato che la riduzione del PSK livello superiore al 10% del normale avviene processi di differenziazione e proliferazione squilibrio con prevalenza di differenziazione che probabile spiega la diminuzione del midollo osseo capacità di formazione di colonie. Il primato del difetto del CPM nell'anemia aplastica è confermato dai seguenti fatti:

• anemia aplastica può sviluppare nei pazienti trattati con cloramfenicolo (levomitsetnna) che inibiscono irreversibilmente amino acido incorporazione in proteine, e la sintesi di RNA mitocondriale in progenitori del midollo osseo, che porta alla rottura della loro proliferazione e differenziazione;
• l'esposizione alle radiazioni causa la morte di una parte del CPM e i cambiamenti nel sistema del tronco di cambiamenti irradiati possono essere la causa dell'anemia aplastica;
• efficacia del trapianto allogenico di midollo osseo in anemia aplastica;
• confermato il rapporto di anemia aplastica con malattie clonali - è possibile trasformare l'anemia aplastica in emoglobinuria parossistica notturna, sindrome mielodisplastica, leucemia mieloblastica acuta.

Oggi si ritiene che la riduzione del pool di progenitori emopoietici è mediata da un meccanismo di morte cellulare programmata (apoptosi). La causa dello sviluppo di aplasia dell'ematopoiesi è probabilmente un aumento dell'apoptosi delle cellule staminali. Maggiore suscettibilità alle cellule staminali apoptosi può essere congenita (tale meccanismo postulata per aplasia congenita) indotta da sovraespressione o proapoptotica geni partecipanti della risposta immunitaria attivati (aplasia idiopatica, aplasia dopo l'infusione di linfociti del donatore) o effetti mielotossici (y raggi). È stato stabilito che i tassi di riduzione del pool precursore e i meccanismi effettori specifici dell'apoptosi differiscono per le diverse varianti di A.

Un aspetto importante della patogenesi dell'anemia aplastica è la patologia del microambiente ematopoietico. Eventuale difetto primario di cellule ematopoietiche microambiente, come evidenziato da una diminuzione funzioni formanti colonia di fibroblasti di midollo osseo e cambiamenti ultrastrutturali e indicatori ultratsitohimicheskih delle cellule stromali del midollo osseo del microambiente. Pertanto, nei pazienti con anemia aplastica, insieme alla degenerazione grassa totale, si osservano cambiamenti comuni a tutte le cellule stromali, indipendentemente dalla loro posizione nel parenchima del midollo osseo. Inoltre, è stato osservato un aumento del contenuto di mitocondri, ribosomi e polisomi nel citoplasma delle cellule. Un difetto nella funzione dello stroma del midollo osseo è possibile, il che porta ad una diminuzione della capacità delle cellule stromali di isolare i fattori di crescita ematopoietici. Un ruolo significativo nel cambiamento del microambiente emopoietico è assegnato ai virus. E 'noto che v'è un gruppo di virus che possono influenzare il midollo osseo - è il virus dell'epatite C, virus della dengue, virus di Epstein-Barr, il citomegalovirus, parvovirus B19, virus dell'immunodeficienza umana. Virus possono influenzare le cellule ematopoietiche, sia direttamente che attraverso un cambiamento nel microambiente ematopoietico, come dimostra la rivelazione di molteplici inclusione patologico nei nuclei di quasi tutte le cellule stromali mediante microscopia elettronica. Le particelle virali persistenti sono in grado di influenzare l'apparato genetico delle cellule, alterando in tal modo l'adeguatezza del trasferimento di informazioni genetiche ad altre cellule e interrompendo l'interazione intercellulare, che può essere ereditata.

Meccanismi immunologici significativi di sviluppo dell'anemia aplastica. Descrive vari fenomeni immunitari che bersaglio può essere tessuto emopoietico: maggiore attività dei linfociti T (principalmente il CD fenotipo 8) con un aumento della produzione di interleuchina-2 e l'inibizione di interleuchina-1, l'attività depressione delle cellule killer naturali, alterata monociti maturazione in macrofagi, aumento della produzione di interferone, possibilmente la presenza di anticorpi che inibiscono l'attività delle cellule che formano le colonie. Segnalato sul miglioramento espressione di antigeni di istocompatibilità DR 2 e un aumento del livello del fattore di necrosi tumorale, che è un potente inibitore di ematopoiesi. Questi cambiamenti immunologici portano alla inibizione della emopoiesi e promuovere lo sviluppo di aplasia della emopoiesi.

Pertanto, i meccanismi patologici multifattoriali sono alla base dello sviluppo dell'anemia aplastica.

Come risultato dell'effetto dannoso, il midollo osseo dei pazienti con anemia aplastica subisce una serie di cambiamenti significativi. L'inevitabile diminuzione è contenuta proliferanti cellule ematopoietiche, che porta ad una marcata riduzione in varia misura cellularità (core) di midollo osseo, nonché alle ossa grasso sostituzione di tessuti osseo (steatosi), aumento del numero di cellule linfoidi e cellule dello stroma. Nei casi più gravi, si verifica una scomparsa quasi completa del tessuto ematopoietico. E 'noto che la durata della vita dei globuli rossi in anemia aplastica è accorciata, che è generalmente causata da ridotta attività degli enzimi individuale eritroide, allo stesso tempo nel periodo di malattia acuta marcato aumento del livello di emoglobina fetale. Inoltre, è stato stabilito che si verifica un'interruzione intra-cerebrale delle cellule eritroidi.

La patologia della leucopoiesi si manifesta con una diminuzione del numero di granulociti e una violazione della loro funzione, ci sono cambiamenti strutturali nel pool linfoide in combinazione con una violazione della cinetica dei linfociti. Valori ridotti di immunità umorale (concentrazione di immunoglobine G e A) e fattori protettivi non specifici (beta-lisina, lisozima). La violazione della trombocitopoiesi è espressa in trombocitopenia, una netta diminuzione del numero di megacariociti nel midollo osseo, vari cambiamenti morfologici. La durata della vita delle piastrine è moderatamente accorciata.

Nella patogenesi di anemia aplastica ereditato attribuisce grande importanza alla difetti genetici e l'impatto degli effetti avversi nelle prime fasi dell'embriogenesi. E 'ormai stabilito che la presenza di anemia aplastica ereditaria associata a maggiore tendenza innata di apoptosi CPM. Forse l'eredità dell'anemia di Fanconi per tipo autosomico recessivo; circa il 10-20% dei pazienti nasce da matrimoni strettamente correlati. Studi citogenetici in bambini con anemia di Fanconi hanno rivelato cambiamenti distinti nella struttura cromosoma in una varietà di aberrazioni cromosomiche (rotture di cromatidi, lacune, alterazioni, scambi, Endoriduplicazione) dovute alle variazioni di cromosomi 1 e 7 (soppressione totale o parziale, o trasformazione). In precedenza si riteneva che la patogenesi di Fanconi è un difetto nella riparazione del DNA, poiché molti agenti, chiamato clastogeno sono utilizzati per la diagnosi di Fanconi, indicando il meccanismo summenzionato. Questi agenti (mitomicina C, diepossibutano, mostarda azotata) DNA danni, causando catena reticolazione tra le catene interni e loro lacune. Al momento può essere considerato come l'ipotesi alternativa suggerito che la maggiore sensibilità delle cellule di pazienti con anemia Fanconi mitomicina C associata a danni causati dall'ossigeno radicale anziché disturbi reticolazione delle catene di DNA. I radicali liberi dell'ossigeno includono un anione superossido, perossido di idrogeno e radicale idrossile. Sono mutageni e lo ione ossidrile, in particolare, può causare anomalie cromosomiche e rotture del DNA. Esistono vari meccanismi di disintossicazione per rimuovere i radicali liberi dall'ossigeno e proteggere le cellule dai danni. Questi includono i sistemi enzimatici di superossido dismutasi (SOD) e catalasi. L'aggiunta di SOD o catalasi ai linfociti nei pazienti con anemia di Fanconi riduce il danno cromosomico. Gli studi clinici che utilizzano SOD ricombinante hanno dimostrato che quando viene prescritto in un numero di casi, il numero di fallimenti diminuisce. I dati ottenuti sono servite come base per una revisione del ruolo dei radicali liberi dell'ossigeno nell'esistenza di una maggiore sensibilità delle cellule di pazienti con anemia di Fanconi mitomicina C, e per studiare il ruolo dell'apoptosi in una data situazione. La mitomicina C esiste nello stato inattivato e nella forma di un ossido. Un sacco di enzimi nella cellula può catalizzare la perdita di un elettrone nella molecola della mitomicina C, che diventa altamente attiva. Con una bassa concentrazione di ossigeno che esiste nelle cellule delle linee cellulari ipossiche, la mitomicina C reagisce con il DNA e porta al cross-linking. Tuttavia, ad una concentrazione di ossigeno che è tipico di una coltura cellulare convenzionale, mitomicina C pereokislyaetsya ossigeno per formare radicali liberi dell'ossigeno e la sua capacità di formare reticolazioni con DNA significativamente ridotta. Studio dell'apoptosi condotto attraverso sistemi speciali di ricerca ha mostrato che le differenze di concentrazione di ossigeno basso (5%) nell'espressione di apoptosi nelle cellule e cellule di pazienti con anemia Fanconi assente normali. Tuttavia, quando una elevata concentrazione di ossigeno (20%), contribuendo alla formazione di radicali liberi sotto l'influenza della mitomicina C apoptosi in cellule di pazienti con anemia Fanconi è più pronunciato ed è qualitativamente diversa rispetto alle cellule normali.

Quando Black fan anemia Diamante ha scoperto che la malattia non è associata con la perdita della capacità di mantenere il microambiente dell'eritropoiesi, nè con la reazione del sistema immunitario contro progenitori eritroidi (studi a sostegno di questa ipotesi hanno mostrato alloimmunizzazione trasfusione-dipendente). L'ipotesi più probabile di anemia Nero ventilatore Diamond - un difetto nella trasduzione del segnale intracellulare o fattori di trascrizione meccanismi durante emopoiesi precoce (i primi progenitori eritroidi e le cellule staminali pluripotenti). Tali cambiamenti possono portare ad aumento della sensibilità alle cellule eritroidi apoptosi: quando coltivate in vitro senza eritropoietina tali cellule sono nella morte cellulare programmata velocemente rispetto alle cellule normali del gruppo di controllo.

Genetica Nero ventilatore anemia Diamond: oltre il 75% dei casi - sporadici, il 25% dei pazienti ha trovato la mutazione del gene localizzato sul cromosoma 19ql3, che codifica per la proteina ribosomiale S19. Una conseguenza di questa mutazione è il verificarsi dell'anemia di Blackfang-Diamond. La mutazione del gene si trova in casi sporadici e familiari di anemia, quando diversi pazienti con questa anemia sono osservati in una famiglia. I casi familiari includono un'eredità dominante esplicita dell'anemia nel probando e uno dei genitori, o l'insorgenza di anomalie nei fratelli nati dopo l'altro; non è esclusa la possibilità di ereditarietà cromosomica autosomica recessiva e legata all'X. Anomalie casuali sono state riscontrate nella maggior parte dei pazienti con anemia Blackfang-Diamond, ad esempio, anomalie dei cromosomi 1 e 16.

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