Sintesi, secrezione e metabolismo degli ormoni tiroidei

Il precursore di T ₄ e T ₃ è l'amminoacido L-tirosina. L'aggiunta di iodio all'anello fenolico della tirosina fornisce la formazione di mono- o diiodotirosine. Se un secondo anello fenolico è attaccato alla tirosina con l'aiuto di un legame etereo, allora si forma la tironina. A ciascuno dei due o contemporaneamente ad entrambi gli anelli fenolici di tironina, uno o due atomi di iodio possono attaccarsi nella meta posizione rispetto al residuo amminoacidico. T4predstavlyaet un ', 5'-tetraiodothyronine 3,5,3, e T ₃ - .. 3,5,3'-triiodotironina, cioè, che contiene meno di un atomo di iodio nel 'esterno'(privo di gruppi ammino) anello. Quando si rimuove l'atomo di iodio da un anello T "interna" ₄ viene convertito in 3,3'.5'-triiodotironina o indietro (reverse) T ₃ (PT ₃ ). La diiodotironina può esistere in tre forme (3 ', 5'-T ₂, 3,5-T ₂ o 3,3'-T ₂ ). Quando gli acidi tetraiodo e triiodotinoacetico vengono scissi rispettivamente dai gruppi amminici T ₄ o T ₃. La grande flessibilità della struttura spaziale della molecola di ormoni tiroidei, definito dalla rotazione di entrambi anello thyronine in relazione al lato alanina, gioca un ruolo significativo nella interazione di questi ormoni legarsi alle proteine plasmatiche e recettori cellulari.

La principale fonte naturale di iodio è costituita dai prodotti marini. Fabbisogno giornaliero minimo di iodio (sulla base del ioduro) all'essere umano - circa 80 microgrammi, ma in alcune zone in cui la profilassi sale del caso, il consumo di ioduro può raggiungere i 500 mg / die. Contenuto di ioduro è determinata non solo dal suo numero, che viene alimentato dal tratto gastrointestinale, ma anche la "fuga" della tiroide (normalmente circa 100 mg / die), e la desiodazione periferico di iodotironine.

La ghiandola tiroidea ha la capacità di concentrare lo ioduro dal plasma sanguigno. Altri tessuti hanno una capacità simile, per esempio, la mucosa gastrica e le ghiandole salivari. Il processo di trasferimento di ioduro nell'epitelio follicolare è volatile, saturo e condotto in concomitanza con il trasporto inverso di sodio mediante l'adenosina trifosfatasi di sodio-potassio (ATPasi). Sistema di spostamento ioduro non sono strettamente specifici e determina consegna cella per un certo numero di altri anioni perclorato (e pertecnetato tiocianato), che sono inibitori competitivi del processo di accumulo di ioduro dalla ghiandola tiroidea.

Come già notato, oltre allo iodio, un componente degli ormoni tiroidei è la tironina, che si forma all'interno della molecola proteica - la tireoglobulina. La sua sintesi avviene nelle cellule tiroidee. La tireoglobulina rappresenta il 75% di tutto il contenuto e il 50% sintetizzato in una data proteina nella ghiandola tiroide.

Lo ioduro che entra nella cellula viene ossidato e legato in modo covalente ai residui di tirosina nella molecola di tireoglobulina. Sia l'ossidazione che la iodurazione dei residui di tirosile sono catalizzate dalla perossidasi presente nella cellula. Sebbene la forma attiva di iodio, la proteina iodurata, non sia esattamente nota, ma prima che si verifichi tale iodurazione (cioè il processo di aggiunta di iodio), deve formarsi perossido di idrogeno. Con ogni probabilità, è prodotto da NADH-citocromo B- o NADPH-citocromo C-reduttasi. Entrambi i residui di tirosile e monoiodo-tiroide nella molecola di tireoglobulina subiscono iodizzazione. Questo processo è influenzato dalla natura di un numero di amminoacidi localizzati, così come dalla conformazione terziaria della tireoglobulina. La perossidasi è un complesso enzimatico legato alla membrana, il cui gruppo protesico forma heme. Il raggruppamento ematinico è assolutamente necessario per la manifestazione dell'attività enzimatica.

La iodurazione degli amminoacidi precede la loro condensazione, cioè la formazione di strutture tironine. Quest'ultima reazione richiede la presenza di ossigeno e può essere effettuata attraverso la formazione intermedia di un metabolita attivo di iodotirosina, ad esempio l'acido piruvico, che quindi si unisce al residuo di iodotirosile nella composizione della tireoglobulina. Indipendentemente dal meccanismo di condensazione esistente, questa reazione viene catalizzata anche dalla perossidasi tiroidea.

Il peso molecolare della tireoglobulina matura è di 660.000 dalton (il coefficiente di sedimentazione è 19). Apparentemente ha una struttura terziaria unica che condensa la condensazione dei residui di iodotyrosyl. In effetti, il contenuto di tirosina in questa proteina differisce poco da quello di altre proteine e la iodurazione dei residui di tirosile può verificarsi in ognuna di esse. Tuttavia, la reazione di condensazione viene effettuata con un'efficacia sufficientemente elevata, probabilmente solo nella tireoglobulina.

Il contenuto di acidi iodio nella tireoglobulina nativa dipende dalla disponibilità di iodio. Normalmente contiene tireoglobulina 0,5% di iodio composto da 6 residui monoiodotirosina (MIT), 4 - diiodotirosina (DIT), 2 - T ₄ e 0,2 - molecola proteica Ts. Reverse T ₃ e diiodotironine sono presenti in quantità molto piccole. Tuttavia, in termini di carenza di iodio questi rapporti sono violati: aumentare il rapporto di MIT / DIT e T ₃ / T ₄, che sono considerati dispositivo gormogeneza attivo nella tiroide alla carenza di iodio, come T ₃ ha un'attività metabolica maggiore di T ₄.

Valuta processo di sintesi thyroglobulin nelle cellule follicolari tiroidee rivolte in una direzione, dal apicale a membrana basale e in seguito - nello spazio colloidale. La formazione di ormoni tiroidei liberi e il loro ingresso nel sangue presuppongono l'esistenza di un processo inverso. Quest'ultimo consiste in un numero di fasi. Inizialmente, la tireoglobulina contenuta nel colloide viene catturata da processi di microvilli della membrana apicale che formano bolle di pinocitosi. Si spostano nel citoplasma della cellula follicolare, dove vengono chiamate gocce colloidali. A loro volta, si fondono con i microsomi, formando i fagolisosomi e nella loro composizione migrano verso la membrana delle cellule basali. Durante questo processo avviene la proteolisi della tireoglobulina, durante la quale _{si formano} T ₄ e T ₃. Quest'ultimo diffonde dalle cellule follicolari nel sangue. Nella cellula stessa, la parziale delodinazione di T ₄ si verifica anche con la formazione di T ₃. Alcune delle iodotirozine, iodio e una piccola quantità di tireoglobulina entrano anche nel flusso sanguigno. Quest'ultima circostanza è essenziale per comprendere la patogenesi delle malattie autoimmuni della tiroide, che sono caratterizzate dalla presenza di anticorpi contro la tireoglobulina nel sangue. In contrasto con i concetti precedenti, secondo cui la formazione di tali autoanticorpi associati con danni al tiroglobulina tessuti e tiroideo colpito il sangue, ora dimostrato che arriva lì e tireoglobulina nel normale.

Nel processo di proteolisi intracellulare della tiroglobulina nel citoplasma delle cellule follicolari penetrare non solo iodtironiny, ma contenuta la proteina in quantità grandi iodotyrosines. Tuttavia, a differenza di T ₄ e T ₃, sono rapidamente delodati dall'enzima presente nella frazione microsomiale, con la formazione di ioduro. La maggior parte di quest'ultimo è esposta nella ghiandola tiroidea a un riutilizzo, ma parte di esso lascia ancora la cellula nel sangue. Iodotyrosines desiodazione fornisce 2-3 volte più ioduro di una nuova sintesi di ormoni tiroidei rispetto al trasporto di questo anione dal plasma sanguigno nella ghiandola tiroidea, e quindi svolge un ruolo importante nel mantenimento della sintesi yodt-ironinov.

Durante il giorno, la ghiandola tiroidea produce circa 80-100 μg di T ₄. L'emivita di questo composto nel sangue è di 6-7 giorni. Ogni giorno, il corpo si rompe circa il 10% del T secreto ₄. La velocità della sua degradazione, come la T ₃, dipende dal legame con le proteine e i tessuti del siero. In circostanze normali, più del 99,95% presente nel sangue T ₄ e T 99,5% alle proteine plasmatiche. Quest'ultimo agisce come un cuscinetto del livello di ormoni tiroidei liberi e allo stesso tempo funge da luogo per la loro conservazione. La distribuzione di T ₄ e T ₃ tra le varie proteine leganti è influenzata dal pH e dalla composizione ionica del plasma. Nel plasma, circa il 80% T ₄ skompleksirovano con globulina legante la tiroxina (TBG), 15% - da legante la tiroxina prealbumina (LSPA), e il resto - con albumina sierica. Il TSH lega il 90% di T ₃ e il TSPA lega il 5% di questo ormone. È generalmente accettato che solo una frazione insignificante di ormoni tiroidei che non è legata alle proteine ed è capace di diffusione attraverso la membrana cellulare è metabolicamente attiva. In cifre assolute, la quantità di T ₄ libera nel siero è di circa 2 ng% e T ₃ è 0,2 ng%. Tuttavia, recentemente sono stati ottenuti numerosi dati sulla possibile attività metabolica e su quella parte degli ormoni tiroidei associata a TPAA. Non è escluso che TSPA sia un intermediario indispensabile nel trasferimento del segnale ormonale dal sangue alle cellule.

Il TSG ha un peso molecolare di 63.000 dalton ed è una glicoproteina sintetizzata nel fegato. La sua affinità per T _{4 è} circa 10 volte superiore rispetto a T ₃. La componente di carboidrati di TSG è rappresentata dall'acido sialico e svolge un ruolo essenziale nella complessazione degli ormoni. La produzione epatica di TSH è stimolata dagli estrogeni ed è inibita dagli androgeni e da grandi dosi di glucocorticoidi. Inoltre, ci sono anomalie congenite nella produzione di questa proteina, che può influenzare la concentrazione totale di ormoni tiroidei nel siero del sangue.

Il peso molecolare del TPAA è di 55.000 dalton. Allo stato attuale, viene stabilita la struttura primaria completa di questa proteina. La sua configurazione spaziale determina l'esistenza di una molecola di canale che passa attraverso il centro, in cui si trovano due siti di legame identici. La carnagione di T ₄ con uno di essi riduce drasticamente l'affinità del secondo con l'ormone. Come TSG, TSPA ha un'affinità molto maggiore per T ₄ che per T ₃. È interessante notare che altre parti di TSPA sono in grado di legare una piccola proteina (21.000), in particolare interagendo con la vitamina A. L'attacco di questa proteina stabilizza il complesso TSPA con T ₄. È importante notare che le gravi patologie non tiroidee, così come il digiuno, sono accompagnate da un rapido e significativo calo del livello di TBA nel siero.

L'albumina di siero ha l'affinità più piccola tra le proteine elencate per gli ormoni tiroidei. Poiché la normale con l'albumina è associata a non più del 5% della quantità totale di ormoni tiroidei presenti nel siero, un cambiamento nel suo livello ha solo un effetto molto piccolo sulla concentrazione di quest'ultimo.

Come già notato, la combinazione di ormoni con proteine del siero non solo previene gli effetti biologici di T ₃ e T ₄, ma rallenta anche significativamente il tasso di degradazione. Fino all'80% di T _{4 viene} metabolizzato dalla monodeiodinazione. Nel caso del distacco dell'atomo di iodio nella posizione 5'-esimo, si forma T3, che ha molta più attività biologica; quando lo iodio viene scisso in posizione 5, _{si forma} pT ₃, la cui attività biologica è estremamente insignificante. La monodeiodurazione di T ₄ in una o nell'altra posizione non è un processo accidentale, ma è regolata da una serie di fattori. Tuttavia, in casi normali, la delodazione in entrambe le posizioni procede di solito a un tasso uguale. Piccole quantità di T ₄ subiscono deaminazione e decarbossilazione per formare tetrayodtirouksusnoy acido così come l'acido solforico e coniugato con acido glucuronico (nel fegato) coniugati con successiva escrezione nella bile.

La monodeiodurazione di T ₄ al di fuori della tiroide funge da principale fonte di T ₃ nel corpo. Questo processo fornisce quasi l'80% di 20-30 μg di T ₃ formati al giorno. Così la quota della secrezione di T ₃ dalla ghiandola tiroidea non è superiore al 20% del suo fabbisogno giornaliero. Formazione Vnetireoidnoe Ts di T ₄ catalizzata T ₄ 5'-deiodinase. L'enzima è localizzato nei microsomi cellulari e richiede come cofattore i gruppi sulfidrilici ridotti. Si ritiene che la principale trasformazione di T ₄ in Tg si manifesti nei tessuti del fegato e dei reni. T _{3 è} più debole di T ₄, è legato alle proteine del siero, quindi subisce una degradazione più rapida. Il periodo della sua emivita nel sangue è di circa 30 ore e si trasforma principalmente in 3,3'-T ₂ e 3,5-T ₂; si formano piccole quantità di acidi triiodotiroacetici e triiodotiropropionici e coniugati con acido solforico e glucuronico. Tutti questi composti sono praticamente privi di attività biologica. Le varie diiodotironine vengono poi convertite in monoiodotironine e infine nella tyronina libera, che si trova nelle urine.

La concentrazione di varie iodotironine nel siero di una persona sana è, μg%: T ₄ - 5-11; ng%: T ₃ - 75-200, tetrayodtirouksusnaya acido - 100-150, pT ₃ - 20-60, 3,3'-T ₂ - 4-20, 3,5-T ₂ - 2-10, acido triiodothyroacetic - 5-15, 3 ', 5'-T ₂ - 2-10, 3-T, -2.5.