Agammaglobulinemia nei bambini

L'agammaglobulinemia nei bambini è una malattia tipica caratterizzata da deficit isolato della produzione di anticorpi. Difetti genetici portano all'interruzione delle fasi precoci della maturazione dei linfociti B e, di conseguenza, a ripetute infezioni batteriche fin dai primi anni di vita, a grave ipogammaglobulinemia e a una netta diminuzione o assenza di linfociti B nella circolazione periferica.

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Come si sviluppa l’agammaglobulinemia nei bambini?

La maggior parte dei pazienti con agammaglobulinemia (circa l'85%) presenta una mutazione nel gene Btk (tirosina chinasi di Bruton), localizzato sul cromosoma X. La malattia è chiamata agammaglobulinemia legata al cromosoma X (o di Bruton) (XLA). Metà dei pazienti con questo difetto non ha una storia familiare; le mutazioni sono spontanee. Il 5% dei pazienti con agammaglobulinemia presenta una mutazione nel gene della catena pesante alfa. Un piccolo numero di pazienti presenta difetti in altri componenti del recettore delle cellule pre-B (catena leggera surrogata, catena pesante mu), così come nella proteina di segnalazione BLNK. Tutti questi difetti sono ereditati con modalità autosomica recessiva. L'assenza di una delle proteine sopra menzionate porta a un'interruzione della trasmissione del segnale dal recettore delle cellule pre-B e, di conseguenza, a un blocco nella maturazione dei linfociti B.

Sintomi dell'agammaglobulinemia nei bambini

I sintomi clinici dell'agammaglobulinemia sono praticamente identici a seconda del difetto genetico molecolare.

Un segno importante di un difetto dei linfociti B in un paziente è l'ipotrofia delle tonsille e dei linfonodi. I linfonodi sono costituiti principalmente da follicoli, che a loro volta sono rappresentati prevalentemente da linfociti B. In assenza di linfociti B, i follicoli non si formano e i linfonodi sono molto piccoli.

Nella maggior parte dei pazienti, le infezioni si manifestano nel primo anno di vita, dopo il catabolismo degli anticorpi materni. Tuttavia, circa il 10% dei pazienti riceve la diagnosi dopo i 4 anni di età. È possibile che in questo gruppo si osservino concentrazioni residue di immunoglobuline più elevate.

La stragrande maggioranza dei pazienti con agammaglobulinemia sviluppa infezioni ricorrenti o croniche causate da batteri capsulati, in particolare S. pneumoniae e H. influenzae, come polmonite, otite, sinusite, congiuntivite ed enterocolite. Infezioni più gravi sono un po' meno comuni: meningite, osteomielite, pleuropolmonite distruttiva, sepsi, artrite settica, piodermite e infezioni purulente del tessuto sottocutaneo.

Oltre a H. influenzae e S. pneumoniae, i pazienti con agammaglobulinemia sono caratterizzati da una maggiore suscettibilità alle infezioni causate da micoplasmi e ureaplasmi. Micoplasmi e ureaplasmi causano lo sviluppo di polmonite cronica, artrite purulenta, cistite e infezioni del tessuto sottocutaneo. La giardiasi viene spesso diagnosticata in presenza di gammaglobulinemia. I pazienti con difetti umorali sono altamente sensibili alle infezioni da enterovirus: ECHO e Coxsackie. La causa dell'infezione può essere un ceppo vaccinale della poliomielite. Gli enterovirus causano encefaliti ed encefalomieliti sia acute che croniche gravi. Le manifestazioni delle infezioni da enterovirus possono includere sindrome simil-dermatomiosite, atassia, cefalea e disturbi comportamentali.

Tra i sintomi non infettivi, i pazienti manifestano colite ulcerosa aspecifica, sindrome simile alla sclerodermia e, paradossalmente, sintomi di allergie stagionali e ai farmaci.

I pazienti affetti da agammaglobulinemia sviluppano spesso neutropenia, che può essere complicata dalle infezioni caratteristiche (S. aureus, P. aerogenosa).

Diagnosi di agammaglobulinemia

I criteri diagnostici sono una riduzione della concentrazione sierica di IgG a meno di 2 g/l in assenza di IgA, IgM e linfociti B circolanti. Alcuni pazienti con XLA presentano un fenotipo "attenuato", in cui si possono rilevare tracce di IgG e IgM e il numero di linfociti B nel sangue periferico può raggiungere lo 0,5% di tutti i linfociti. Tipicamente, questi pazienti presentano un esordio tardivo della malattia.

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Trattamento dell'agammaglobulinemia

Il trattamento dell'agammaglobulinemia si basa sulla terapia sostitutiva con immunoglobuline per via endovenosa. All'inizio del trattamento e in caso di infezioni gravi, le immunoglobuline vengono somministrate alla dose di 0,2-0,3 g/kg di peso corporeo una volta ogni 5-7 giorni per 4-6 settimane. Questo regime di somministrazione di immunoglobuline consente di raggiungere una normale concentrazione sierica di IgG. La terapia di mantenimento regolare viene effettuata una volta ogni 3-4 settimane alla dose di 0,4 g/kg. Il livello di IgG pretrasfusionale deve essere di almeno 4 g/l. In caso di infezione da enterovirus, è indicata una terapia ad alto dosaggio con immunoglobuline per via endovenosa (2 g/kg) una volta ogni 5-7 giorni per 4 settimane.

In presenza di focolai cronici di infezione (solitamente nei polmoni), ai pazienti viene prescritta una terapia antibatterica profilattica costante (sulfametossazolo-trimetoprim in monoterapia o in combinazione con fluorochinoloni o amoxiclav).

In caso di neutropenia persistente accompagnata da manifestazioni cliniche, si utilizzano fattori di crescita. Il trapianto di cellule staminali non è indicato per l'agammaglobulinemia.

Qual è la prognosi dell'agammaglobulinemia nei bambini?

L'uso della terapia combinata per l'agammaglobulinemia, basata sulla somministrazione regolare di immunoglobuline e antibiotici, ha migliorato significativamente la prognosi della malattia. L'inizio precoce di un'adeguata terapia sostitutiva con immunoglobuline per via endovenosa contribuisce a evitare la formazione di infezioni croniche e riduce significativamente il numero di episodi di infezioni acute e l'incidenza di altre complicanze. Recentemente, la maggior parte dei pazienti trattati adeguatamente raggiunge l'età adulta.