Carcinoma epatocellulare - Diagnosi

Cambiamenti biochimici

Le alterazioni biochimiche potrebbero non differire da quelle della cirrosi epatica. L'attività della fosfatasi alcalina e delle transaminasi sieriche risulta significativamente aumentata.

L'elettroforesi proteica sierica mostra un aumento dei livelli delle frazioni γ e α2 globuline. Un reperto raro è la macroglobulina sierica di tipo mieloma.

Marcatori sierologici

A-fetoproteina sierica

L'alfa-fetoproteina è una proteina normalmente presente nel siero fetale. Dieci settimane dopo la nascita, la sua concentrazione non supera i 20 ng/ml e rimane a questo livello negli adulti per tutta la vita. Alcuni pazienti con carcinoma epatocellulare presentano un aumento progressivo della concentrazione di alfa-fetoproteina, sebbene in alcuni casi il suo livello rimanga normale. Il rilevamento di un livello elevato di alfa-fetoproteina durante la prima visita di un paziente con cirrosi epatica indica un'alta probabilità di sviluppare carcinoma epatocellulare durante le successive osservazioni. Un gruppo ad alto rischio per lo sviluppo di carcinoma epatocellulare include i pazienti con cirrosi epatica causata da infezione da HBV o HCV, in cui il livello di alfa-fetoproteina nel siero supera i 20 ng/ml o aumenta transitoriamente fino a 100 ng/ml o oltre. Nei pazienti con ripetuti aumenti dei livelli di alfa-fetoproteina fino a 100 ng/ml o oltre, l'incidenza di carcinoma epatocellulare in un periodo di osservazione di 5 anni è del 36%.

Un leggero aumento del livello di alfa-fetoproteina si riscontra spesso nell'epatite acuta e cronica e nella cirrosi epatica, il che può rendere difficile la diagnosi.

Il livello di alfa-fetoproteina è solitamente correlato alle dimensioni del tumore, ma sono possibili eccezioni. Tuttavia, esiste una stretta correlazione tra l'intervallo di tempo durante il quale si osserva un raddoppio del livello di alfa-fetoproteina e il periodo di raddoppio delle dimensioni del tumore. Dopo la resezione, così come dopo il trapianto di fegato, il livello di alfa-fetoproteina diminuisce. Il mantenimento di un livello di alfa-fetoproteina leggermente elevato indica un'asportazione incompleta del tumore, mentre il suo progressivo aumento ne indica una rapida crescita. Per valutare l'efficacia della terapia, è consigliabile determinare il livello di alfa-fetoproteina in dinamica.

La struttura dell'alfa-fetoproteina circolante nei pazienti con carcinoma epatocellulare differisce da quella della cirrosi epatica. Lo studio delle frazioni di alfa-fetoproteina svolge un ruolo importante nella diagnosi differenziale tra carcinoma epatocellulare e cirrosi epatica, nonché nella prognosi dello sviluppo del carcinoma epatocellulare.

Nel carcinoma fibrolamellare e colangiocellulare, il livello di alfa-fetoproteina è solitamente nella norma. Nell'epatoblastoma, può essere molto elevato.

Livello dell'antigene carcinoembrionaleparticolarmenteElevato nelle lesioni epatiche metastatiche. A causa della sua aspecificità, questo indicatore non svolge un ruolo significativo nella diagnosi di carcinoma epatocellulare. Anche l'aumento della concentrazione sierica di α _-1- antitripsina e α-glicoproteina acida è un segno aspecifico.

Aumento della concentrazione sierica di ferritinaNel carcinoma epatocellulare, è più probabile che sia dovuto alla sua produzione da parte del tumore piuttosto che alla necrosi epatica. Livelli elevati di ferritina si osservano in qualsiasi lesione epatica attiva e non indicano necessariamente un carcinoma epatocellulare.

La des-γ-carbossiprotrombina (des-γ-CPT) è un precursore della protrombina, dipendente dalla vitamina K, sintetizzato dagli epatociti normali e dalle cellule del carcinoma epatocellulare.

Un aumento del livello di questo fattore a 100 ng/ml o più indica un possibile carcinoma epatocellulare. Nell'epatite cronica, nella cirrosi e nel danno epatico metastatico, il livello di des-y-CPT è normale. La specificità di questo indicatore è superiore a quella dell'α-fetoproteina, ma la sua sensibilità è insufficiente per diagnosticare tumori di piccole dimensioni.

Livello sierico di aL-fucosidasiNel carcinoma epatocellulare, il suo livello è elevato, tuttavia il meccanismo di questo aumento non è chiaro. La determinazione del livello di questo enzima può essere utilizzata nella diagnosi precoce del carcinoma epatocellulare nei pazienti con cirrosi epatica.

Cambiamenti ematologici

La conta leucocitaria solitamente supera i 10•10 ⁹ /l; l'80% è costituito da neutrofili. Talvolta si osserva eosinofilia. È possibile un aumento della conta piastrinica, atipico della cirrosi epatica non complicata.

La conta eritrocitaria è generalmente normale e l'anemia è lieve. L'eritrocitosi è osservata nell'1% dei pazienti, probabilmente a causa dell'aumentata produzione di eritropoietina da parte del tumore. Le concentrazioni sieriche di eritropoietina possono essere elevate anche con valori normali di emoglobina ed ematocrito.

Potrebbe esserci un'alterazione del sistema di coagulazione del sangue. L'attività fibrinolitica è ridotta. Ciò è dovuto al rilascio nel flusso sanguigno di un inibitore della fibrinolisi da parte del tumore. Questo potrebbe spiegare l'aumento del livello di fibrinogeno nel siero.

La disfibrinogenemia riflette una regressione del fibrinogeno alla forma fetale. Le cellule a vetro smerigliato nel carcinoma epatocellulare possono contenere e produrre fibrinogeno.

Marcatori del virus dell'epatite

È necessario uno studio dei marcatori di HBV e HCV. Sono escluse le epatiti B e C.

Localizzazione del tumore

Una radiografia semplice può rivelare calcificazioni.

Scintigrafia epatica

La scansione isotopica rivela tumori con diametro superiore a 3 cm come difetto di riempimento.

Durante l'ecografia, l'ecogenicità del fegato può essere aumentata o diminuita. Il tumore è ipoecogeno, con contorni sfumati e segnali eco eterogenei. La diagnosi può essere confermata mediante biopsia mirata. La sensibilità e la specificità del metodo sono piuttosto elevate. I risultati falsi positivi dell'esame nella cirrosi sono dovuti all'aumentata ecogenicità dei linfonodi di grandi dimensioni. L'ecografia è di particolare utilità negli esami di screening, consentendo di rilevare lesioni con diametro inferiore a 2 cm.

Alla tomografia computerizzata (TC), il carcinoma epatocellulare appare come una lesione a bassa densità. La TC spesso non consente di determinare le dimensioni e il numero dei tumori, soprattutto in presenza di cirrosi. È inoltre importante condurre uno studio con contrasto. Il quadro del carcinoma epatocellulare è a mosaico, con la presenza di molteplici linfonodi con diversi gradi di attenuazione del segnale e di compartimenti ben definiti che separano la massa tumorale. Il tumore può essere incapsulato. Si nota spesso una degenerazione del fegato grasso. Sono possibili infiltrazione della vena porta e presenza di shunt arterioportali.

Lo iodolipolo iniettato nell'arteria epatica viene escreto dal tessuto sano, ma rimane quasi permanentemente nel tumore, per cui anche piccoli focolai tumorali fino a 2-3 mm di diametro possono essere rilevati su scansioni TC eseguite 2 settimane dopo l'iniezione del mezzo di contrasto. Anche nell'iperplasia modulare focale, lo iodolipolo viene trattenuto, ma a differenza del carcinoma epatocellulare, viene escreto dai linfonodi iperplastici entro 3 settimane.

La risonanza magnetica (RM) fornisce immagini della patologia focale leggermente più chiare rispetto alla TC. Questo metodo è particolarmente utile in presenza di concomitante steatosi epatica. Nelle immagini pesate in T1, il tumore appare come una formazione a densità normale delimitata da una fascia a bassa intensità. Le immagini pesate in T2 rivelano chiaramente la differenza di densità tra il tessuto epatico normale e quello tumorale, nonché l'invasione tumorale dei vasi e dei focolai satelliti.

La somministrazione endovenosa di mezzo di contrasto contenente iodio (sale di gadolinio) o magnesio (Mnd PDP) aumenta l'efficacia nella diagnosi del carcinoma epatocellulare. La somministrazione di ossido di ferro supermagnetico in modalità T2 è sicura e aumenta l'efficacia dell'esame.

Angiografia del fegato

L'angiografia aiuta a rilevare il cancro al fegato, a stabilirne la sede, la resecabilità e a monitorare l'efficacia del trattamento. Il tumore è irrorato dall'arteria epatica, quindi può essere rilevato mediante arteriografia selettiva con l'introduzione di un mezzo di contrasto nel tronco celiaco o nell'arteria mesenterica superiore. L'angiografia a infusione superselettiva è particolarmente utile per l'individuazione di tumori di piccole dimensioni. L'angiografia digitale a sottrazione selettiva con somministrazione intra-arteriosa di un mezzo di contrasto consente di rilevare tumori di diametro pari o inferiore a 2 cm, che nel tempo si trasformano da isovascolari a ipervascolari.

L'arterioportografia computerizzata rivela una diminuzione del flusso sanguigno portale nel nodo tumorale.

La diagnosi differenziale tra carcinoma epatocellulare e linfonodi rigenerati nella cirrosi epatica presenta alcune difficoltà. I risultati dell'angiografia possono dipendere dalla struttura anatomica del tumore. Il suo quadro vascolare è bizzarro, si notano accumuli focali di mezzo di contrasto, stiramenti e dislocazioni dei vasi, che possono essere sclerotici, frammentati e presentare un lume irregolare. Spesso si riscontrano shunt artero-venosi, attraverso i quali la vena porta può essere contrastata retrogradamente. Con la crescita del tumore, la vena porta può deformarsi.

L'ecografia Doppler rivela la diffusione intravascolare del tumore. L'invasione della vena porta è confermata dalla presenza di un'onda arteriosa nel flusso ematico portale, che si diffonde in direzione epatofuga. La velocità massima del flusso ematico durante la sistole è aumentata, un aumento significativo si osserva in presenza di uno shunt artero-venoso o di invasione tumorale nella vena porta. L'ecografia Doppler consente la diagnosi differenziale con l'emangioma.

biopsia epatica

Se l'ecografia o la TC rilevano piccole lesioni focali, la diagnosi deve essere confermata istologicamente. La biopsia epatica deve essere eseguita sotto controllo visivo, ove possibile. Esiste la possibilità di diffusione del tumore lungo l'ago, ma questa complicanza è rara.

L'esame citologico del materiale ottenuto mediante biopsia aspirativa con ago sottile N22 consente la diagnosi di tumori con un grado di differenziazione basso e moderato. Tuttavia, non è facile individuare un tumore epatico altamente differenziato mediante l'esame citologico.

Esame di screening

Il carcinoma epatocellulare asintomatico di piccole dimensioni nei pazienti con cirrosi può essere diagnosticato durante lo screening di gruppi ad alto rischio o scoperto incidentalmente durante esami di imaging su fegati rimossi durante il trapianto. La diagnosi precoce del carcinoma epatocellulare è importante perché aumenta la probabilità di esiti favorevoli dopo resezione epatica o trapianto. Il tasso di sopravvivenza a 1 anno dei pazienti non trattati con cirrosi compensata (criteri Child A) e carcinoma epatocellulare asintomatico è del 90%, mentre la percentuale simile per i pazienti con manifestazioni cliniche della malattia è solo del 40%. Il successo del trattamento dipende dalla velocità di crescita del tumore. La terapia è più efficace nei giapponesi, in cui il tumore cresce più lentamente rispetto ai residenti dei paesi sudafricani.

Lo screening è indicato nei pazienti ad alto rischio di sviluppare carcinoma epatocellulare. Tra questi, gli uomini di età superiore ai 40 anni con anticorpi anti-HBsAg o anti-NCV nel siero, così come coloro che soffrono di epatopatia cronica, in particolare cirrosi con grandi linfonodi rigenerativi. L'ecografia è un metodo di esame più sensibile della TC. Di solito, gli esami sono seguiti da una biopsia epatica mirata con agoaspirato. È inoltre necessario prelevare campioni di tessuto non tumorale per individuare una cirrosi concomitante e determinarne l'attività.

Ogni 4-6 mesi, viene determinato il livello sierico di alfa-fetoproteina, soprattutto se inizialmente elevato, e se vengono rilevati linfonodi rigenerativi di grandi dimensioni. Un livello sierico di alfa-fetoproteina normale non esclude la presenza di carcinoma epatocellulare.

Il valore di tale screening varia a seconda del Paese in cui viene eseguito. Ad esempio, in Giappone, dove il carcinoma epatocellulare è di piccole dimensioni a causa della sua lenta crescita ed è spesso incapsulato, il valore dello screening è elevato. Allo stesso tempo, il suo valore pratico è minimo nei Paesi del Sudafrica, dove il carcinoma epatocellulare è caratterizzato da una rapida crescita e da un'elevata malignità. I Paesi europei occupano una posizione intermedia in questo senso. L'esame preventivo della popolazione dipende dal livello di sviluppo economico del Paese. In Giappone, procedure come l'ecografia e la determinazione del livello di alfa-fetoproteina sono ampiamente disponibili e vengono eseguite gratuitamente. Tuttavia, nella maggior parte degli altri Paesi del mondo, tali opportunità non sono disponibili. La prognosi del carcinoma epatocellulare è così infausta che, nei luoghi in cui il costo dell'esame è un fattore significativo, si nota un atteggiamento di riserva nei confronti dello screening, poiché non vi è una ferma fiducia che contribuisca a ridurre la mortalità per questa malattia.

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