Quali sono le cause della glomerulonefrite?

Le cause della glomerulonefrite sono ancora sconosciute. Nello sviluppo di alcune di esse, è stato accertato il ruolo delle infezioni: batteriche, in particolare ceppi nefritogeni di streptococco beta-emolitico di gruppo A (epidemie di glomerulonefrite acuta post-streptococcica sono ancora oggi una realtà), virali, in particolare i virus dell'epatite B e C, l'infezione da HIV; farmaci (oro, D-penicillamina); tumori e altri fattori di origine esogena ed endogena.

Patogenesi della glomerulonefrite

Stimoli infettivi e di altro tipo inducono la glomerulonefrite causando una risposta immunitaria con la formazione e la deposizione di anticorpi e immunocomplessi nei glomeruli renali e/o potenziando la reazione immunitaria cellulo-mediata. Dopo il danno iniziale, si verificano l'attivazione del complemento, il reclutamento dei leucociti circolanti, la sintesi di diverse chemiochine, citochine e fattori di crescita, la secrezione di enzimi proteolitici, l'attivazione della cascata della coagulazione e la formazione di mediatori lipidici. L'attivazione delle cellule residenti nei reni porta a un'ulteriore intensificazione dei cambiamenti distruttivi e allo sviluppo di componenti della matrice extracellulare (fibrosi). Tali cambiamenti (rimodellamento) della matrice glomerulare e interstiziale sono facilitati da fattori emodinamici: ipertensione e iperfiltrazione intraglomerulare sistemica e adattativa, effetto nefrotossico della proteinuria, compromissione dell'apoptosi. Con la persistenza dei processi infiammatori si verifica un aumento della glomerulosclerosi e della fibrosi interstiziale, che costituiscono la base patofisiologica della progressione dell'insufficienza renale.

Con la microscopia a immunofluorescenza si osserva nei glomeruli renali:

• nel 75-80% dei pazienti - deposizione granulare di immunocomplessi contenenti IgG sulle membrane basali glomerulari e nel mesangio;
• nel 5% dei pazienti - deposizione lineare continua di IgG lungo le pareti dei capillari;
• Nel 10-15% dei pazienti non vengono rilevati depositi immunitari.

Glomerulonefrite da anticorpi (anti-GBM). Gli anticorpi sono diretti contro l'antigene della porzione non collagenica della membrana basale glomerulare (glicoproteina); alcuni di essi reagiscono anche con antigeni della membrana basale dei tubuli renali e degli alveoli polmonari. Il danno strutturale più grave alla membrana basale glomerulare si osserva con lo sviluppo di semilune, proteinuria massiva e insufficienza renale precoce. Il principale mediatore del danno sono i monociti, che infiltrano i glomeruli e formano semilune nella cavità della capsula di Bowman (capsula glomerulare), penetrandovi a seguito della fibrina attraverso difetti anatomici della membrana basale glomerulare.

L'immunofluorescenza degli anticorpi contro la membrana basale glomerulare mostra una caratteristica luminescenza lineare delle immunoglobuline lungo la membrana basale glomerulare. La diagnosi di glomerulonefrite da GBM si basa sulla rilevazione, mediante immunofluorescenza, dei caratteristici depositi di anticorpi IgG (ma talvolta IgA o IgM-AT) lungo la membrana basale glomerulare. In 2/3 dei pazienti, i depositi di immunoglobuline sono accompagnati da depositi di C3 e componenti della via classica del complemento. Gli anticorpi circolanti contro la membrana basale glomerulare vengono rilevati mediante immunofluorescenza indiretta o un test radioimmunologico più sensibile.

Nefrite da immunocomplessi

Gli immunocomplessi (IC) sono composti macromolecolari che derivano dall'interazione di un antigene con gli anticorpi, che può verificarsi sia nel flusso sanguigno (immunocomplessi circolanti) che nei tessuti. Gli immunocomplessi circolanti vengono rimossi dal flusso sanguigno principalmente dai fagociti mononucleati fissati nel fegato.

Nei glomeruli renali, in condizioni fisiologiche, gli immunocomplessi circolanti si depositano nel mesangio, dove vengono fagocitati dai fagociti mesangiali residenti o dai monociti-macrofagi provenienti dal circolo sanguigno. Se la quantità di immunocomplessi circolanti depositati supera la capacità di eliminazione del mesangio, gli immunocomplessi circolanti vengono trattenuti nel mesangio per lungo tempo, subendo aggregazione con formazione di grandi immunocomplessi insolubili, creando le condizioni per l'attivazione dannosa dell'intera cascata del complemento.

Depositi di immunocomplessi possono formarsi nei glomeruli anche in un altro modo: localmente (in situ), con la deposizione prima dell'antigene nel glomerulo e poi dell'anticorpo, che si combina con l'antigene localmente, formando depositi di immunocomplessi nel mesangio e a livello sottoendoteliale. Con l'aumentata permeabilità della parete capillare, le molecole di antigeni e anticorpi possono attraversare la membrana basale dei glomeruli e combinarsi tra loro nello spazio sottoepiteliale.

La carica negativa della membrana basale glomerulare favorisce l'"impianto" di molecole antigeniche caricate positivamente (antigeni batterici, virali, tumorali, apteni medicinali, ecc.) nella parete capillare, seguito dalla formazione di complessi immunitari in situ.

Negli studi di immunofluorescenza del tessuto renale, i complessi immunitari producono una caratteristica fluorescenza granulare delle immunoglobuline nel mesangio o lungo la membrana basale glomerulare.

Il ruolo del complemento nel danno glomerulare è associato alla sua attivazione locale nei glomeruli di immunocomplessi o anticorpi diretti contro la membrana basale glomerulare. Come risultato dell'attivazione, si formano fattori che hanno attività chemiotattica per neutrofili e monociti, causando la degranulazione di basofili e mastociti, nonché il "fattore di attacco di membrana" che danneggia direttamente le strutture di membrana. La formazione del "fattore di attacco di membrana" è un meccanismo di danno alla membrana basale glomerulare nella nefropatia membranosa, associato all'attivazione locale del complemento da parte di depositi sottoepiteliali di immunocomplessi.

Citochine e fattori di crescita sono prodotti sia dalle cellule infiammatorie infiltranti (linfociti, monociti, neutrofili) sia dalle cellule proprie del glomerulo e dell'interstizio. Le citochine agiscono in modo paracrino (sulle cellule adiacenti) o autocrino (sulla cellula che le sintetizza). Anche i fattori di crescita di origine extrarenale possono causare reazioni infiammatorie nei glomeruli. Sono stati identificati inibitori naturali di citochine e fattori di crescita, tra cui forme solubili e antagonisti recettoriali. Sono state identificate citochine con effetti proinfiammatori (interleuchina-1, TNF-alfa), proliferativi (fattore di crescita derivato dalle piastrine) e fibrosanti (TGF-β), sebbene questa suddivisione sia in qualche modo artificiale a causa della significativa sovrapposizione dei loro spettri d'azione.

Le citochine interagiscono con altri mediatori del danno renale. L'angiotensina II (All) in vivo induce l'espressione del fattore di crescita derivato dalle piastrine e del TGF-β nelle cellule muscolari lisce e mesangiali, favorendo la proliferazione cellulare e la produzione di matrice extracellulare. Questo effetto è significativamente inibito dalla somministrazione di ACE inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Manifestazioni tipiche della risposta infiammatoria glomerulare al danno immunitario sono la proliferazione (ipercellularità) e l'espansione della matrice mesangiale. L'ipercellularità è una caratteristica comune a molte forme di infiammazione glomerulare, conseguenza dell'infiltrazione glomerulare da parte di leucociti mononucleati e neutrofili circolanti, che sono la causa del danno, e dell'aumentata proliferazione delle cellule mesangiali, epiteliali ed endoteliali proprie del glomerulo. È stato scoperto che molti fattori di crescita stimolano singole popolazioni di cellule glomerulari e tubulari a sintetizzare componenti della matrice extracellulare, che ne porta all'accumulo.

L'accumulo di matrice glomerulare è una manifestazione di infiammazione cronica, spesso accompagnata da sclerosi e obliterazione dei glomeruli e fibrosi interstiziale. Questo, a sua volta, è il segno più evidente della progressione costante della malattia e dello sviluppo di insufficienza renale cronica.

La risposta immunitaria patologica che provoca danni al tessuto renale: glomeruli, interstizio e tubuli, in molti casi cessa con il tempo e il danno da essa provocato termina con una riparazione (guarigione) con esiti diversi: dal completo ripristino della struttura glomerulare alla glomerulosclerosi globale, base dell'insufficienza renale progressiva.

Gli attuali concetti sulla regolazione della fibrogenesi suggeriscono che le differenze tra la guarigione con ripristino della normale struttura e funzione e lo sviluppo di fibrosi tissutale siano conseguenza di un'alterazione dell'equilibrio locale tra fattori endocrini, paracrini e autocrini che regolano la proliferazione e la funzione sintetica dei fibroblasti. Un ruolo speciale in questo processo è svolto da fattori di crescita come TGF-β, fattore di crescita derivato dalle piastrine, fattore di crescita basico dei fibroblasti e angiotensina II, meglio noti per i loro effetti emodinamici.

Il riassorbimento e l'utilizzo della matrice mesangiale e interstiziale depositata avvengono sotto l'azione di enzimi proteolitici secreti. I glomeruli normali contengono enzimi che distruggono la matrice come le serina proteasi (attivatori del plasminogeno, elastasi) e le metalloproteinasi della matrice (collagenasi interstiziale, gelatinasi, stromlisina). Ciascuno di questi enzimi possiede inibitori naturali, tra cui l'inibitore dell'attivatore del plasminogeno di tipo 1 che svolge un importante ruolo regolatore a livello renale. Un aumento della secrezione dell'enzima fibrinolitico o una diminuzione dell'attività dell'inibitore possono promuovere il riassorbimento delle proteine della matrice extracellulare precedentemente depositate. Pertanto, l'accumulo di matrice extracellulare si verifica sia a causa di un aumento della sintesi di alcuni dei suoi componenti sia a causa di una riduzione della loro degradazione.

L'idea del ruolo primario dei disturbi della regolazione della fibrogenesi nella progressione delle malattie renali spiega in gran parte l'ipotesi dell'importanza dei fattori emodinamici e dell'ipertrofia glomerulare. Sebbene l'AN sia meglio conosciuta come un fattore che influenza il tono vascolare, è stato recentemente scoperto che svolge un ruolo importante nella proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari e delle cellule mesangiali correlate dei glomeruli renali, nell'induzione della loro sintesi di TGF-β, fattore di crescita derivato dalle piastrine, e nell'attivazione di TGF-β dalla sua forma latente.

Il ruolo dell'angiotensina II come fattore di crescita potenzialmente dannoso può spiegare in parte l'osservazione che l'uso di ACE inibitori ha protetto dalla progressione della malattia in assenza di modifiche nell'emodinamica glomerulare o di aumenti nella pressione capillare glomerulare, ovvero i meccanismi di adattamento alla perdita di massa renale possono stimolare la produzione e agire di concerto con fattori che promuovono la fibrosi.

Una caratteristica costante delle forme proteinuriche di nefrite è la presenza di infiammazione sia glomerulare che tubulointerstiziale. Negli ultimi anni, è stato dimostrato che la proteinuria grave e prolungata agisce sull'interstizio come una tossina interna, poiché il riassorbimento delle proteine filtrate attiva l'epitelio dei tubuli prossimali.

L'attivazione delle cellule tubulari in risposta al sovraccarico proteico porta alla stimolazione di geni che codificano sostanze infiammatorie e vasoattive: citochine proinfiammatorie, MCP-1 ed endoteline. Queste sostanze, sintetizzate in grandi quantità, vengono secrete attraverso le porzioni basolaterali delle cellule tubulari e, attraendo altre cellule infiammatorie, contribuiscono alla reazione infiammatoria interstiziale, che nella maggior parte delle forme di glomerulonefrite spesso precede lo sviluppo di nefrosclerosi.

Il TGF-β è la citochina fibrogenica più importante, poiché ne aumenta la sintesi e inibisce la degradazione della matrice, essendo un forte chemioattrattivo per monociti e fibroblasti. La principale fonte di produzione di TGF-β nell'infiammazione interstiziale è apparentemente rappresentata dalle cellule interstiziali e tubulari. Anche il fattore di crescita derivato dalle piastrine ha un effetto fibrogenico e, come il TGF-β, può trasformare i fibroblasti interstiziali in miofibroblasti. Anche l'AN è prodotto dalle cellule tubulari; stimola la produzione di TGF-β nelle cellule tubulari renali e induce l'espressione di TGF-β nei fibroblasti. Infine, un altro mediatore fibrogenico è l'endotelio-1, che, oltre ad altre cellule residenti, è espresso dalle cellule tubulari prossimali e distali. È in grado di stimolare la proliferazione dei fibroblasti renali e di aumentarne la sintesi di collagene.