Che cosa causa la glomerulonefrite?

Le cause della glomerulonefrite sono ancora sconosciute. Nello sviluppo di alcuni di essi stabilito il ruolo dell'infezione - batteriche, ceppi particolarmente nefritogennyh di beta-emolitico di gruppo streptococco A (epidemia di glomerulonefrite post-streptococcica acuta, e rappresentano oggi la realtà), un virus, in particolare di epatite B e l'infezione C, HIV; farmaci (oro, D-penicillamina); tumori e altri fattori di origine esogena ed endogena.

Patogenesi della glomerulonefrite

Infettive e altri stimoli inducono glomerulonefrite, provocando una risposta immunitaria con formazione e deposizione di anticorpi e complessi immuni nel glomerulo renale e / o aumentando la risposta immunitaria cellulo-mediata. Dopo l'attivazione iniziale della lesione complemento verifichi, l'attrazione di leucociti circolanti sintesi di varie chemochine, citochine e fattori di crescita vschelenie enzimi proteolitici, attivazione della cascata della coagulazione, la formazione di sostanze lipidi mediatori. L'attivazione delle cellule residenti nei reni porta a un ulteriore rafforzamento dei cambiamenti distruttivi e allo sviluppo di componenti della matrice extracellulare (fibrosi). Tale cambiamento (rimodellamento) della matrice interstiziale glomerulare e contribuiscono a fattori emodinamici: vnutriglomerulyarnaya ipertensione sistemica e adattivo e iperfiltrazione, nefrotossicità di proteinuria, apoptosi compromessa. Quando i processi infiammatori persistono, la glomerulosclerosi e la fibrosi interstiziale, la base fisiopatologica della progressione dell'insufficienza renale, aumentano.

Quando la microscopia con immunofluorescenza nei glomeruli dei reni ha osservato:

• 75-80% dei pazienti - deposizione granulare di immunocomplessi contenenti IgG, sulle membrane glomerulari basali e nel mesangio;
• nel 5% dei pazienti - deposizione lineare continua di IgG lungo le pareti dei capillari;
• nel 10-15% dei pazienti, i depositi immunitari non vengono rilevati.

Glomerulonefrite anticorpo (anti-BMC). Anticorpi diretti contro l'antigene non collagenous membrana porzione basale glomerulare (glicoproteina), parte del quale reagisce anche con gli antigeni della membrana basale dei tubuli renali e alveoli dei polmoni. Le più gravi lesioni strutturali della membrana basale glomerulare sono state osservate con lo sviluppo del semilunio, della proteinuria massiva e dell'insufficienza renale precoce. Il danno è un importante mediatore di monociti che si infiltrano i glomeruli e mezzaluna formata nella cavità capsula di Bowman (capsula glomerulare), seguita da lì attraverso penetrando difetti anatomici fibrina nella membrana basale glomerulare.

L'immunofluorescenza degli anticorpi alla membrana basale dei glomeruli conferisce una caratteristica luminescenza lineare delle immunoglobuline lungo la membrana basale dei glomeruli. Diagnosi anti-BMP-immunofluorescenza glomerulonefrite si basa sulla rilevazione degli anticorpi di classe IgG deposizione caratteristici (ma talvolta IgA o IgM-AT) lungo la membrana basale glomerulare. Nei 2/3 dei pazienti, i depositi di immunoglobuline sono accompagnati da depositi di C3 e componenti della via classica dell'attivazione del complemento. Gli anticorpi circolanti alla membrana basale dei glomeruli vengono rilevati mediante immunofluorescenza indiretta o mediante un dosaggio radioimmunologico più sensibile.

Nefrite immunocomplessa

I complessi immunitari (IR) sono composti macromolecolari che insorgono durante l'interazione di un antigene con anticorpi, che possono verificarsi sia nel flusso sanguigno (complessi immunitari circolanti) che nei tessuti. Dal flusso sanguigno, i complessi immunitari circolanti vengono rimossi principalmente da fagociti mononucleari fissi del fegato.

Glomerulo in condizioni fisiologiche, immunocomplessi depositati mesangio dove vengono fagocitati dai fagociti mesangiali residenti o provenienti da monociti-macrofagi circolanti circolanti. Se il numero di complessi immuni circolanti depositato supera la capacità di pulizia mesangio, i complessi immuni circolanti permanentemente memorizzati nella mesangio subiscono aggregazione per formare grandi complessi immuni insolubili, che crea le condizioni per danneggiare l'intero attivazione del complemento a cascata.

Depositi possono formare immunocomplessi nei glomeruli e viceversa - localmente (in situ) con la deposizione in glomeruli primo antigene, poi anticorpi che si legano all'antigene formando localmente depositi di immunocomplessi nei mesangio e subendothelial. Aumentando la permeabilità della parete capillare antigeni e molecole anticorpali possono attraversare la membrana basale glomerulare e lo spazio sottoepiteliale comunicare tra loro.

La carica negativa della membrana basale glomerulare promuove "impiantare" nella parete capillare carica positiva molecole antigeniche (batteriche, virali, antigeni tumorali, apteni, farmaci, ecc), seguita dalla formazione di immunocomplessi in situ.

Negli studi di immunofluorescenza del tessuto renale, i complessi immunitari danno una caratteristica luminescenza granulare delle immunoglobuline nel mesangio o lungo la membrana basale dei glomeruli.

Il ruolo del complemento nel danno glomerulare è associato alla sua attivazione locale in glomeruli di immunocomplessi o anticorpi alla membrana basale dei glomeruli. Come risultato dell'attivazione, si formano fattori che hanno attività chemiotattica per neutrofili e monociti, causando degranulazione di basofili e mastociti e un "fattore di attacco della membrana" che danneggia direttamente le strutture della membrana. La formazione di un "fattore di attacco della membrana" è un meccanismo di danno alla membrana basale glomerulare nella nefropatia membranosa associata all'attivazione locale del complemento con depositi subepiteliali di complessi immuni.

Citochine e fattori di crescita vengono prodotti come le cellule infiammatorie infiltranti (linfociti, monociti, neutrofili), e le proprie cellule del glomeruli e interstizio. Le citochine agiscono paracrina (su cellule vicine) o autocraticamente (sulla cellula che le sintetizza). I fattori di crescita che hanno un'origine extrarenale possono anche causare reazioni infiammatorie nei glomeruli. Sono stati identificati inibitori naturali delle citochine e dei fattori di crescita, che includono le forme solubili e gli antagonisti dei recettori. Ottenuto con citochine proinfiammatorie (interleuchina-1, TNF-alfa), proliferativo (fattore di crescita derivato dalle piastrine) e fibrosing (TGF-b) effetto, anche se questa divisione è alquanto artificiale a causa del notevole sovrapposizione degli spettri della loro azione.

Le citochine interagiscono con altri mediatori del danno renale. L'angiotensina II (All) in vivo induce l'espressione del fattore di crescita derivato dalle piastrine e del TGF-b nelle cellule muscolari lisce e mesangiali, portando alla proliferazione cellulare e alla produzione di matrice. Questo effetto è significativamente soppresso dalla somministrazione di ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Le manifestazioni tipiche della reazione infiammatoria dei glomeruli al danno immunitario sono la proliferazione (ipercellularità) e l'espansione della matrice mesangiale. Ipercellularità - una caratteristica comune a molte forme di infiammazione glomerulare, conseguenza della infiltrazione di leucociti mononucleati glomeruli e neutrofili, che sono la causa del danno, e una maggiore proliferazione mesangiale proprio, cellule epiteliali e endoteliali del glomerulo circolanti. Si è riscontrato che molti dei fattori di crescita stimolano popolazioni separate di cellule glomerulari e tubulari alla sintesi dei componenti della matrice extracellulare, con conseguente suo accumulo.

L'accumulo della matrice glomerulare è una manifestazione di un'infiammazione a lungo termine, spesso accompagnata da sclerosi e obliterazione dei glomeruli e fibrosi interstiziale. Questo, a sua volta, è il segno più brillante della progressione costante della malattia e dello sviluppo dell'insufficienza renale cronica.

Risposta immunitaria patologica che provoca danni al rene: glomeruli, interstizio e tubuli - in molti casi alla fine si ferma, e ha causato danni alla fine mediante riparazione (la guarigione), con esiti diversi - dalla piena restauro della struttura dei glomeruli a glomerulosclerosi globale - la base di insufficienza renale progressiva.

Idee moderne sulla fibrogenesi regolamentazione suggeriscono che le differenze tra la guarigione con il restauro della struttura e la funzione e lo sviluppo di disturbi di fibrosi dei tessuti normali sono il risultato di equilibrio locale tra il sistema endocrino, paracrino e fattori autocrini che regolano la proliferazione e la funzione di sintesi dei fibroblasti. Un ruolo particolare in questo processo è svolto da tali fattori di crescita come TGF-beta, fattore di crescita derivato dalle piastrine, fattore di crescita dei fibroblasti di base, e angiotensina II, meglio conosciuto per i suoi effetti emodinamici.

Il riassorbimento e l'utilizzazione della matrice mesangiale e interstiziale depositata si verificano sotto l'azione degli enzimi proteolitici rilasciati. In glomeruli normali sono enzimi degradativi della matrice come serina proteasi (plasminogeno, l'elastasi), e metalloproteinasi della matrice (collagenasi interstiziale, gelatinasi, stromolizin). Ciascuno di questi enzimi ha inibitori naturali, tra i quali un ruolo regolatore importante nel rene svolge un tipo inibitore dell'attivatore del plasminogeno 1. Aumento della secrezione o riduzione dell'attività inibitore dell'enzima fibrinolitica può favorire riassorbimento prima deposizione di proteine della matrice extracellulare. Pertanto, l'accumulo della matrice extracellulare è dovuto sia al miglioramento della sintesi di un numero di suoi componenti che alla riduzione della loro scissione.

Presentazione del ruolo di primo piano della regolamentazione delle violazioni della fibrogenesi nella progressione della malattia renale, sotto molti aspetti, spiega l'ipotesi circa l'importanza dei fattori emodinamici e l'ipertrofia glomerulare. Sebbene un meglio noto come fattore che influenza il tono vascolare, al momento attuale è noto che è un fattore importante nella proliferazione delle cellule muscolari lisce di vasi sanguigni e cellule mesangiali simili di glomeruli, induzione di sintesi di TGF-beta, fattore di crescita derivato dalle piastrine e l'attivazione di TGF -beta dalla sua forma latente.

Ruolo di angiotensina II come fattore di crescita potenzialmente dannoso può in parte spiegare l'osservazione che la somministrazione di ACE inibitori proteggere progressione della malattia in assenza di qualsiasi modifica emodinamica glomerulyarnoi o aumentare la pressione nei capillari glomerulari, cioè i meccanismi di adattamento alla perdita di massa renale possono stimolare la produzione e agire insieme ai fattori che contribuiscono allo sviluppo della fibrosi.

Una caratteristica permanente delle forme proteinuriche di nefrite è la presenza simultaneamente con l'infiammazione glomerulare e tubulointerstiziale. Negli ultimi anni, è stato stabilito che la proteinuria pronunciata e prolungata agisce sull'interstizio come tossina interna, poiché il riassorbimento delle proteine filtrate attiva l'epitelio dei tubuli prossimali.

L'attivazione delle cellule tubulari in risposta al sovraccarico di proteine porta alla stimolazione dei geni delle sostanze infiammatorie e vasoattive - citochine pro-infiammatorie, MCP-1 ed endotelina. Queste sostanze vengono sintetizzati in gran quantità, secreta dai servizi basolateral cellule tubulari e attrarre altre cellule infiammatorie contribuiscono reazione infiammatoria interstiziale che nella maggior parte delle forme di glomerulonefrite sono spesso precede lo sviluppo nefrosclerosi.

TGF-beta è la più importante citochina fibrogenica, in quanto migliora la sintesi e inibisce la distruzione della matrice, essendo un forte chemoattrattante per monociti e fibroblasti. La principale fonte di produzione del TGF-beta nell'infiammazione interstiziale, apparentemente, sono cellule interstiziali e tubulari. Il fattore di crescita dei trombociti ha anche un effetto fibrogenico e, come il TGF-beta, può trasformare i fibroblasti interstiziali in miofibroblasti. AN è prodotto anche da cellule tubolari; stimola la produzione di TGF-beta nelle cellule tubulari renali e induce l'espressione di TGF-beta nei fibroblasti. Infine, un altro mediatore fibrogeno è l'endotelio-1, che, in aggiunta ad altre cellule residenti, è espresso dalle cellule dei tubuli prossimale e distale. È in grado di stimolare la proliferazione dei fibroblasti renali e migliorare la sintesi di collagene in essi.