Cosa scatena la malattia di Icenko-Cushing?

Le cause della malattia di Itsenko-Cushing non sono state ancora stabilite. Nelle donne, la malattia di Itsenko-Cushing si manifesta più spesso dopo il parto. Nell'anamnesi dei pazienti di entrambi i sessi, si riscontrano traumi cranici, commozioni cerebrali, lesioni craniche, encefalite, aracnoidite e altre lesioni del sistema nervoso centrale.

La base patogenetica della malattia di Itsenko-Cushing è un'alterazione del meccanismo di controllo della secrezione di ACTH. A causa di una diminuzione dell'attività dopaminergica, responsabile dell'effetto inibitorio sulla secrezione di CRH e ACTH, e di un aumento del tono del sistema serotoninergico, il meccanismo di regolazione del sistema ipotalamo-ipofisi-surrene e il ritmo giornaliero della secrezione di CRH-ACTH-cortisolo vengono alterati; il principio di "feedback" con un aumento simultaneo dei livelli di ACTH e cortisolo cessa di funzionare; la reazione allo stress scompare: un aumento del cortisolo sotto l'influenza dell'ipoglicemia insulinica.

Nella maggior parte dei casi, vengono rilevati adenomi ipofisari. I macroadenomi sono presenti nel 10% dei pazienti, mentre nei restanti casi si tratta di microadenomi, che non vengono rilevati dalla radiografia convenzionale della sella turcica e possono essere diagnosticati solo mediante tomografia computerizzata durante l'adenomectomia diagnostica chirurgica (in un piccolo numero di pazienti, i tumori non vengono rilevati, ma l'esame istologico rileva un'iperplasia delle cellule basofile dell'ipofisi).

Le cellule tumorali degli adenomi pituitari rimossi nella malattia di Itsenko-Cushing danno una reazione immunocitochimica positiva all'ACTH, alla beta-lipotropina, alla beta-endorfina, all'alfa-MSH e alla met-encefalina.

Allo stato attuale, non è stato dimostrato in modo definitivo se i tumori ipofisari nella malattia di Itsenko-Cushing siano una lesione ipofisaria primaria o se il loro sviluppo sia associato a un disturbo nelle parti sovrastanti del sistema nervoso centrale. La probabilità di un'origine centrale degli adenomi è indicata da un disturbo del ritmo di secrezione non solo di ACTH e cortisolo, ma anche di ormone somatotropo e prolattina, dalla resistenza ai corticosteroidi esogeni e dall'assenza di stadi III e IV nella fase di sonno lento; al contrario, il ripristino della secrezione giornaliera di ACTH e cortisolo dopo l'asportazione di un tumore ipofisario in un numero significativo di pazienti. La maggior parte degli adenomi secernenti ACTH è localizzata nel lobo anteriore dell'ipofisi (60%), la restante parte nelle sue porzioni posteriore e media.

La patogenesi della malattia di Itsenko-Cushing si basa sia sull'aumentata secrezione di ACTH da parte dell'ipofisi sia sul rilascio di cortisolo, corticosterone, aldosterone e androgeni da parte della corteccia surrenale. La cortisolemia cronica a lungo termine porta allo sviluppo di un complesso sintomatico di ipercorticismo: la malattia di Itsenko-Cushing.

Le alterazioni del rapporto ipotalamo-ipofisi-surrene durante la malattia si associano a cambiamenti nella secrezione di altri ormoni ipofisari trofici. La secrezione dell'ormone somatotropo è significativamente ridotta, i livelli di gonadotropine e TSH diminuiscono e la prolattina aumenta.

L'atrofia del tessuto muscolare e la comparsa di strisce rosse sulla pelle dell'addome e delle cosce sono associate a un disturbo del metabolismo proteico. I processi atrofici colpiscono i muscoli striati e sono particolarmente evidenti nei muscoli degli arti superiori e inferiori. Esaminando il tessuto muscolare, si rileva un grave danno ai mitocondri.

L'arrossamento, la marezzatura, l'assottigliamento e la secchezza cutanea caratteristici della malattia di Cushing sono associati sia alla policitemia che all'atrofia cutanea causata dall'aumento del catabolismo e dalla ridotta sintesi di collagene, che portano alla translucenza capillare. L'assottigliamento della pelle e il rapido accumulo di grasso portano alla comparsa di smagliature (strie). Queste si riscontrano nel 77% dei pazienti e di solito si manifestano prima o contemporaneamente ad altri sintomi, e sono molto caratteristiche di questa malattia. La loro assenza non esclude la malattia di Cushing.

L'effetto di un eccesso del principale corticosteroide, il cortisolo, nell'organismo è che, con l'interruzione dei sistemi enzimatici, i processi di dissimilazione e deaminazione degli amminoacidi vengono accelerati. Il risultato di questi processi è un aumento della velocità di degradazione delle proteine e un rallentamento della loro sintesi. L'interruzione del metabolismo proteico porta a un aumento dell'escrezione di azoto nelle urine e a una diminuzione del livello di albumina.

Un sintomo caratteristico della malattia è la debolezza muscolare, che si spiega con alterazioni distrofiche nei muscoli e ipokaliemia. L'alcalosi ipokaliemica è associata all'effetto dei glucocorticoidi sul metabolismo elettrolitico. Gli ormoni promuovono la ritenzione di sodio nell'organismo, che porta all'escrezione di sali di potassio. Il contenuto di potassio nel plasma, negli eritrociti, nel tessuto muscolare e nel muscolo cardiaco è significativamente ridotto.

La patogenesi dell'ipertensione arteriosa nella malattia di Itsenko-Cushing è complessa e poco compresa. Un ruolo indubbio è svolto da alterazioni nei meccanismi centrali di regolazione del tono vascolare. Importante è anche l'ipersecrezione di glucocorticoidi con spiccata attività mineralcorticoide, in particolare corticosterone e aldosterone. La disfunzione del sistema renina-angiotensina porta allo sviluppo di ipertensione persistente. L'iperproduzione prolungata di cortisolo porta a un aumento del contenuto di renina, che partecipa alla formazione di angiotensina I e causa un aumento della pressione arteriosa. La perdita di potassio da parte delle cellule muscolari provoca alterazioni della reattività vascolare e un aumento del tono vascolare. Anche il potenziamento dell'effetto delle catecolamine e delle amine biogene, in particolare della serotonina, da parte dei glucocorticoidi svolge un ruolo importante nella patogenesi dell'ipertensione.

Nella patogenesi dell'osteoporosi nella malattia di Itsenko-Cushing, l'effetto catabolico dei glucocorticoidi sul tessuto osseo è di grande importanza. La massa del tessuto osseo stesso, così come il contenuto di materia organica e dei suoi componenti (collagene e mucopolisaccaridi), diminuisce, con conseguente riduzione dell'attività della fosfatasi alcalina. A causa della conservazione della massa e della rottura della struttura della matrice proteica, la capacità del tessuto osseo di fissare il calcio diminuisce. Un ruolo significativo nello sviluppo dell'osteoporosi spetta alla riduzione dell'assorbimento di calcio nel tratto gastrointestinale, associata all'inibizione dei processi di idrossilazione del calciferolo. La distruzione dei componenti proteici dell'osso e la demineralizzazione secondaria portano all'osteoporosi. L'escrezione di grandi quantità di calcio da parte dei reni causa nefrocalcinosi, formazione di calcoli renali, pielonefrite secondaria e insufficienza renale. Le alterazioni del metabolismo dei carboidrati nella malattia di Itsenko-Cushing sono accompagnate da un aumento delle funzioni delle cellule alfa, beta e sesta del pancreas. Nella patogenesi del diabete mellito steroideo, la carenza relativa di insulina, la resistenza all'insulina e l'aumento dei livelli di ormoni controinsulari sono di grande importanza.

Anatomia patologica della malattia di Itsenko-Cushing

Nella malattia di Itsenko-Cushing, il danno è spesso localizzato nei nuclei paraventricolare e sopraottico dell'ipotalamo e porta a iperplasia diffusa o focale dei corticotrofi e/o alla loro iperfunzione, come evidenziato dall'ipertrofia delle cellule e dei loro organelli. In oltre il 50% dei casi, ciò porta alla formazione di microadenomi da cellule secernenti ACTH con una natura semi-autonoma del funzionamento. Alcuni di questi sono adenomi ipofisari primari. Nel 5-15% dei pazienti, gli adenomi sono basofili-cellulari e rappresentano piccoli tumori solitari del lobo anteriore con granuli neurosecretori specifici di 250-700 nm di diametro, situati lungo la membrana cellulare, e fasci di microfilamenti attorno al nucleo. La maggior parte degli adenomi è di tipo misto (da basofili e cromofobi), meno frequentemente cromofobi-cellulari. I cromofobi tumorali sono ovviamente una variante dei basofili del lobo intermedio dell'ipofisi, specializzati nella produzione di ACTH. Alcuni corticotropinomi sono tumori del lobo intermedio. Sono spesso multipli e contengono tessuto nervoso. Nel tessuto del lobo anteriore che circonda il tumore, si osserva ialinizzazione dei basofili, caratteristica dell'eccesso di corticosteroidi di qualsiasi origine. Alcune cellule del tessuto paraadenomatoso presentano alterazioni degenerative e lo stroma è spesso fibrotico. Sono possibili varianti maligne dei corticotropinomi con crescita aggressiva.

L'iperproduzione di ACTH causa un aumento della massa del tessuto surrenalico e un aumento dell'attività funzionale delle cellule a causa di un aumento del loro numero (iperplasia) e ipertrofia. Questi fenomeni sono più pronunciati nella sindrome da ACTH ectopico. Nei bambini, predominano i segni di un'aumentata attività funzionale delle cellule surrenaliche, mentre nelle persone di età superiore ai 30 anni predominano iperplasia e ipertrofia dell'organo. Le ghiandole surrenali asportate allo stadio II del trattamento chirurgico sono sempre più grandi di quelle asportate allo stadio I. La massa della ghiandola surrenale non dipende dall'età dei pazienti o dalla massa di quella precedentemente asportata. Microscopicamente, sono caratterizzate da un ispessimento della zona fascicolare e, in misura minore, della zona reticolare. Le alterazioni nella zona glomerulare sono varie: da atrofiche a iperplastiche focali. Nel 30% dei pazienti, l'iperplasia è diffusa-nodulare. I noduli si formano principalmente nella zona fascicolare, spesso crescendo attraverso la capsula della ghiandola surrenale e formando escrescenze a forma di fungo sulla superficie. La loro attività funzionale è paragonabile all'attività dell'intera corteccia. Nelle persone di età superiore ai 40 anni si formano noduli di strutture pseudotubulari con scarsa attività funzionale, le cui cellule sono sovraccaricate di lipidi. In 1/3 dei pazienti si sviluppa anche un'iperplasia diffusa-nodulare nel tessuto surrenalico accessorio.

Nella forma puberale-giovanile, spesso familiare, della malattia di Itsenko-Cushing con displasia multinodulare pigmentata della corteccia surrenale, quest'ultima presenta dimensioni e massa normali. Sono facilmente riscontrabili dalla presenza di numerose inclusioni nodulari di colore marrone scuro sulla superficie di taglio; microscopicamente, sono caratterizzate dalla presenza di numerose formazioni nodulari circondate da una corteccia atrofica e formate da grandi cellule con nuclei ipertrofici, spesso polimorfi, il citoplasma è ossifilo, contiene pigmento marrone. Queste ultime presentano un'attività funzionale insolitamente elevata. Lo stroma dei noduli è infiltrato da elementi linfoidi e cellule adipose.

Le disfunzioni mestruali e riproduttive nella malattia di Itsenko-Cushing sono causate da alterazioni atrofiche precoci ma reversibili dell'endometrio, con assottigliamento dello strato funzionale, riduzione del numero di ghiandole e degenerazione cistica di quelle residue. Successivamente si verificano alterazioni ovariche, che si riducono ad alterazioni atrofiche dovute alla morte dell'apparato follicolare, a disturbi nella maturazione dei follicoli rimanenti, all'atrofia del tessuto interstiziale, alla scomparsa delle cellule dell'ilo e alla riduzione degli elementi della rete ovarica.

Anche in altre ghiandole endocrine si sviluppano alterazioni atrofiche con diminuzione dell'attività funzionale: testicoli, paratiroidi, ecc.