Valcite

Agente antivirale altamente attivo prescritto ai pazienti con gravi infezioni virali, il cui utilizzo richiede il rispetto di determinate regole.

Indicazioni Valcite

• danni da citomegalovirus alle cellule fotosensibili della retina in pazienti di età superiore ai 16 anni affetti da sindrome da immunodeficienza acquisita;
• prevenzione dell'infezione da citomegalovirus nei riceventi di organi solidi di età superiore ai 16 anni.

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Modulo per il rilascio

Disponibile in compresse rivestite con film. Ogni unità contiene 450 mg di ganciclovir L-valilico estere.

Farmacodinamica

Un derivato del principio attivo (estere L-valilico del ganciclovir o valganciclovir cloridrato) è il ganciclovir, una sostanza sintetica con proprietà simili alla 2-deossiguanosina. Questa sostanza mostra attività contro i seguenti virus: herpes (tipi 1, 2, 6, 7 e 8), virus di Epstein-Barr, varicella, epatite B e citomegalovirus.

I catalizzatori del processo di idrolisi del composto etereo ganciclovir sono gli enzimi esterasi, che scompongono rapidamente il Valcyte penetrato nel corpo umano.

Quando il ganciclovir penetra nelle cellule infette dal virus, inizia una reazione di fosforilazione, catalizzata dalla proteina chinasi virale, con la formazione di monofosfato e poi di trifosfato di questa sostanza. Poiché questo processo è attivato dalla proteina chinasi virale, si verifica principalmente nelle cellule infette.

Il meccanismo di inibizione della biosintesi della desossiribonucleasi virale è dovuto alla sostituzione della deossiguanosina trifosfato nella desossiribonucleasi virale con ganciclovir trifosfato, che viene prodotto al posto dell'elemento naturale e porta all'interruzione della costruzione della catena del DNA virale o ne limita significativamente l'allungamento. Secondo studi di laboratorio, la densità ottimale del principio attivo del farmaco, che sopprime l'attività delle chinasi del citomegalovirus del 50% (IC50), è compresa tra 0,02 μg/ml e 3,5 μg/ml.

All'interno delle cellule colpite, il ganciclovir trifosfato viene gradualmente metabolizzato. Dal momento in cui questa sostanza non è più rilevabile nel liquido extracellulare, il periodo di emivita nelle cellule colpite dal virus della citomegalia è di ¾ di giorno; nel virus dell'herpes simplex, da sei ore a un giorno.

L'effetto virostatico del farmaco è confermato da una diminuzione dell'escrezione del citomegalovirus dal 46 al 7% dall'organismo di individui affetti da AIDS e con retinite associata a citomegalovirus di recente diagnosi dopo quattro settimane di trattamento con Valcyte.

Farmacocinetica

I processi che si verificano nell'organismo dopo la somministrazione di questo farmaco sono stati studiati prendendo come esempio soggetti sottoposti a trattamento, sieropositivi al citomegalovirus e all'HIV, affetti da sindrome da immunodeficienza acquisita e retinite associata al CMV e riceventi organi solidi.

I valori che caratterizzano l'effetto del ganciclovir sull'organismo dopo l'assunzione di Valcyte sono la sua capacità di essere assorbito (biodisponibilità) e il mantenimento della funzionalità renale. La sua biodisponibilità è risultata simile in tutti i gruppi di pazienti trattati con il farmaco. L'effetto sistemico del principio attivo dopo il trapianto d'organo è risultato correlato all'ordine di dosaggio in base alla funzionalità renale.

Aspirazione

Il principio attivo del farmaco è ben assorbito nella zona gastroduodenale e si degrada rapidamente formando ganciclovir, la cui percentuale nel flusso sanguigno generale dopo somministrazione orale di Valcyte è di circa il 60%. L'effetto sistemico del farmaco è insignificante e di breve durata. La concentrazione sierica totale durante il primo giorno di studio e la massima densità plasmatica sono rispettivamente pari a circa l'1% e il 3% della dose del principio attivo. Questi indicatori aumentano quando le compresse di Valcyte vengono assunte con il cibo.

Distribuzione

Poiché il valganciclovir cloridrato viene rapidamente metabolizzato, non si è ritenuto pratico determinarne il legame con l'albumina sierica. Il legame del ganciclovir con l'albumina sierica a una densità del farmaco di 0,5-51 μg/ml è determinato essere dell'1-2%. Il suo volume di distribuzione allo stato stazionario dopo una singola iniezione endovenosa è di 0,680±0,161 l per chilogrammo di peso corporeo.

Metabolismo

Una volta entrato nel corpo umano, il principio attivo del farmaco viene idrolizzato a una buona velocità per formare ganciclovir; non sono stati identificati altri prodotti di degradazione.

Ritiro

Il principio attivo del farmaco e il suo metabolita vengono eliminati attraverso il filtro glomerulare e i tubuli renali. Oltre l'80% della clearance totale del ganciclovir è dovuta alla purificazione del sangue attraverso i reni.

L'insufficienza renale ha determinato una riduzione della clearance ematica del ganciclovir, contribuendo ad un aumento dell'emivita terminale. Questa categoria di pazienti richiede un dosaggio aggiustato.

Gli indici farmacocinetici nei soggetti sottoposti a trapianto di fegato, con una singola somministrazione di una dose standard di Valcyte (900 mg al giorno), erano paragonabili a parametri simili nei soggetti con fegato trapiantato funzionante in modo stabile.

In una singola dose standard di Valcyte (900 mg al giorno), la presenza di fibrosi cistica non ha influenzato l'assorbimento clinico di ganciclovir nei pazienti sottoposti a trapianto di polmone. Il complesso delle manifestazioni cliniche è risultato paragonabile all'esposizione osservata nel trattamento di altri pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi con lesioni associate al citomegalovirus.

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Dosaggio e somministrazione

Questo farmaco richiede un'attenta osservanza delle istruzioni sul dosaggio, poiché il ganciclovir viene assorbito dieci volte meglio rispetto alle capsule con lo stesso nome.

Dosaggi base del farmaco

Terapia di induzione: ai soggetti con infiammazione della retina associata a citomegalovirus in fase acuta viene prescritta una dose singola di 0,9 g (due compresse al mattino e alla sera a distanza di 12 ore) per tre settimane. Si tenga presente che un trattamento di induzione prolungato aumenta la probabilità di mielotossicità.

La terapia di mantenimento prevede una singola dose di 0,9 g al giorno. Le stesse prescrizioni vengono fornite ai pazienti con infiammazione della retina associata a citomegalovirus in remissione. In caso di peggioramento clinico, il medico può prescrivere un trattamento di induzione ripetuto.

Per prevenire l'infezione da citomegalovirus nei riceventi di organi donati, vengono prescritti 0,9 g di Valcyte una volta dal decimo al centesimo giorno postoperatorio.

Utilizzare Valcite durante la gravidanza

La cancerogenicità ammissibile di questo farmaco è stata dimostrata sperimentalmente su animali da laboratorio (topi). Il ganciclovir, che si forma a seguito della scomposizione del principio attivo del farmaco, influisce negativamente sulla capacità riproduttiva e ha proprietà teratogene.

Durante il trattamento con Valcyte, le pazienti in età fertile devono usare metodi contraccettivi affidabili, mentre gli uomini devono usare metodi di barriera per tutta la durata del trattamento e anche dopo la sua conclusione, per almeno tre mesi.

Controindicato per donne in gravidanza e in allattamento.

Controindicazioni

• reazioni allergiche ai componenti del farmaco, nonché ad aciclovir, valaciclovir;
• donne in gravidanza e in allattamento;
• bambini da 0 a 12 anni;
• neutropenia (conteggio assoluto dei neutrofili in 1 µl di sangue <500);
• anemia (livello di emoglobina <80 g/l);
• trombocitopenia (numero assoluto di piastrine in 1 µl di sangue <25 mila);
• clearance della creatinina <10 ml/min.

Bisogna prestare attenzione nella scelta del regime terapeutico per i pazienti anziani e per quelli affetti da disfunzione renale.

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Effetti collaterali Valcite

Gli effetti avversi dell'assunzione di Valcyte, identificati sperimentalmente, sono simili a quelli registrati con l'uso terapeutico del ganciclovir.

Gli effetti avversi più comuni segnalati nei pazienti con retinite da citomegalovirus e sindrome da immunodeficienza acquisita sono diarrea, riduzione della conta dei neutrofili, febbre, infezione orale da Candida, emicrania e affaticamento.

Gli effetti collaterali più comuni segnalati dai riceventi di organi sono stati mal di stomaco, tremori agli arti e in tutto il corpo, rigetto del trapianto, nausea, emicrania, gonfiore alle gambe, stitichezza, insonnia, mal di schiena, ipertensione e vomito. La maggior parte degli effetti avversi è stata di entità lieve o moderata. Secondo i ricercatori, gli effetti collaterali più comuni segnalati dai riceventi di organi solidi sono stati leucopenia, diarrea, nausea e neutropenia di varia gravità.

Effetti collaterali dopo il trapianto di organi osservati in almeno il 2% dei casi e non registrati nel gruppo di persone con retinite associata a CMV: pressione alta, aumento dei livelli di creatinina e/o potassio nel sangue, disfunzione epatica.

Gli effetti collaterali dell'assunzione di Valcyte, osservati più spesso del 5% dei casi di somministrazione profilattica nei riceventi di organi donati, nonché nel trattamento dell'infiammazione della retina associata al citomegalovirus:

Apparato digerente: diarrea, nausea e vomito, dolori addominali ed epigastrici, stitichezza, disturbi digestivi, flatulenza, accumulo di liquidi nella cavità addominale, disfunzione epatica.

Disturbi sistemici: febbre, affaticamento, gonfiore alle gambe, edema periferico, perdita di peso, anoressia, perdita di liquidi, rigetto di trapianto di organi.

Emopoiesi: diminuzione dei livelli di neutrofili, emoglobina, piastrine e leucociti.

Infezione del cavo orale causata dal fungo Candida.

Organi del sistema nervoso centrale e periferico: sindrome dolorosa diffusa alla testa, insonnia, danni ai nervi periferici, intorpidimento e tremore di parti del corpo, vertigini, stati depressivi.

Pelle: irritazioni e prurito, sudorazione eccessiva notturna, acne.

Apparato respiratorio: mancanza di respiro, sintomi respiratori e infezione delle vie respiratorie superiori, accumulo di liquido nella cavità pleurica, polmonite, inclusa polmonite da Pneumocystis.

Vista: visione offuscata, separazione della retina dalla coroide.

Scheletro e muscoli: dolori alla schiena, agli arti, alle articolazioni, spasmi muscolari.

Isolamento: disfunzione renale, disturbi urinari, infezioni del tratto urinario.

Cuore e vasi sanguigni: aumento o diminuzione della pressione sanguigna.

Parametri di analisi: aumento dei livelli di creatinina e potassio, diminuzione dei livelli di potassio, magnesio, glucosio, fosforo, calcio.

Diverse complicazioni postoperatorie: sindrome dolorosa, infezione della ferita postoperatoria, aumento del drenaggio e lenta guarigione.

Effetti collaterali che complicano le condizioni dei pazienti e sono associati all'assunzione del farmaco, la cui frequenza di comparsa non supera il 5%:

Emopoiesi: soppressione dell'attività del midollo osseo e, di conseguenza, insufficiente produzione di cellule del sangue (pancitopenia, anemia aplastica). Una riduzione dei neutrofili a meno di 500 cellule per microlitro di sangue è stata osservata con maggiore frequenza nei pazienti con infiammazione retinica associata a citomegalovirus (16%) rispetto ai riceventi di organi donati (5%).

Isolamento: riduzione della clearance della creatinina e, di conseguenza, iperconcentrazione, osservata con maggiore frequenza nei riceventi di organi donati rispetto ai soggetti con infiammazione retinica associata a CMV. La disfunzione renale è una conseguenza specifica del trapianto.

Emostasi: emorragia pericolosa per la vita, probabilmente dovuta a un forte calo della conta piastrinica.

Sistema nervoso centrale e periferico: spasmi muscolari, allucinazioni, confusione, ipereccitazione e altre anomalie mentali.

Altri: sensibilizzazione a Valcyte.

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Overdose

Esistono prove dello sviluppo di aplasia midollare con esito fatale in un adulto che ha assunto una dose di farmaco dieci volte superiore (tenendo conto della disfunzione renale) nell'arco di diversi giorni.

Esiste la possibilità che l'assunzione di dosi superiori a quelle raccomandate possa aumentare le proprietà nefrotossiche del farmaco.

È possibile ridurre il contenuto sierico del principio attivo mediante emodialisi e idratazione.

Le conseguenze del superamento delle dosi di ganciclovir somministrate per via endovenosa devono essere considerate quando si valuta il dosaggio di Valcyte, poiché il principio attivo di questo farmaco viene trasformato in ganciclovir. Sono stati descritti episodi di sovradosaggio di ganciclovir durante gli studi clinici e l'uso per iniezione direttamente in vena. In alcuni soggetti osservati, il sovradosaggio non ha causato conseguenze negative.

Nella maggior parte dei casi è stato osservato uno o una combinazione di più dei seguenti effetti tossici:

• sulla composizione del sangue: disfunzione del midollo osseo, diminuzione del numero di tutte le cellule del sangue o di qualsiasi tipo - leucopenia, neutropenia, granulocitopenia;
• sul fegato: epatite, disfunzione;
• sui reni: peggioramento della compromissione renale se presente prima del trattamento, insufficienza renale acuta, ipercreatininemia sierica;
• sul tratto gastrointestinale: dolori addominali, disturbi digestivi:
• sul sistema nervoso: tremore generalizzato, spasmi muscolari.

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Interazioni con altri farmaci

Studi sugli animali non hanno mostrato interazioni significative con i seguenti farmaci che con maggiore probabilità vengono somministrati contemporaneamente a Valcyte: valaciclovir e didanosina, nelfinavir e ciclosporina, micofenolato mofetile e omeprazolo.

Sono prevedibili interazioni con altri farmaci specifici del ganciclovir, poiché la scomposizione del valganciclovir cloridrato avviene con la sua escrezione piuttosto rapidamente.

Il ganciclovir si lega all'albumina plasmatica per non più del 2%, pertanto non sono previste reazioni di sostituzione con i composti risultanti.

L'associazione con l'antibiotico β-lattamico Imipenem+Cilastatina non è auspicabile, poiché in tali casi sono state osservate nei pazienti reazioni convulsive.

La somministrazione combinata con Probenecid può ridurre l'escrezione renale e aumentare l'assorbimento del ganciclovir e quindi la sua tossicità.

L'uso concomitante con Zidovudina aumenta il rischio di neutropenia e anemia; in alcuni pazienti è necessario adattare il dosaggio di questi farmaci.

In associazione con didanosina, le concentrazioni plasmatiche di quest'ultima aumentano significativamente. È necessario tenere conto del possibile effetto tossico della didanosina e monitorare le condizioni dei pazienti che assumono contemporaneamente questi farmaci.

L'associazione di una singola iniezione endovenosa di una dose standard di ganciclovir con la somministrazione di polvere di micofenolato mofetile, dato l'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica di questi farmaci, potrebbe ipoteticamente portare a un aumento delle loro concentrazioni. Si presume che non sia necessario alcun aggiustamento della dose di micofenolato mofetile, ma la dose di Valcyte dovrà essere aggiustata nei pazienti con insufficienza renale, che dovranno essere attentamente monitorati.

Quando associato a Zalcitabina, l'assorbimento orale del ganciclovir aumenta del 13%.

L'associazione con stavudina, trimetoprim e ciclosporina non ha evidenziato interazioni farmacologiche significative e non saranno necessari aggiustamenti del dosaggio.

L'associazione di ganciclovir con altri farmaci ad azione mielosoppressiva o che causano insufficienza renale è sconsigliata, poiché possono amplificare reciprocamente gli effetti indesiderati sull'organismo. Quando si prescrive questi farmaci in associazione con ganciclovir, è necessario valutare attentamente il potenziale beneficio rispetto al probabile rischio.

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Condizioni di archiviazione

Conservare a temperature fino a 30°C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Data di scadenza

La durata di conservazione è di 3 anni.