Diagnosi delle sindromi dovute ad aberrazioni dei cromosomi sessuali

Il sesso negli esseri umani è determinato da una coppia di cromosomi, X e Y. Le cellule femminili contengono due cromosomi X, mentre quelle maschili contengono un cromosoma X e un cromosoma Y. Il cromosoma Y è uno dei più piccoli del cariotipo e contiene solo pochi geni non coinvolti nella regolazione del sesso. Il cromosoma X, invece, è uno dei più grandi del gruppo C e contiene centinaia di geni, la maggior parte dei quali non è coinvolta nella determinazione del sesso.

Poiché uno dei due cromosomi X in ogni cellula somatica di una donna è geneticamente inattivato nelle prime fasi embrionali dello sviluppo (corpi di Barr), gli organismi femminili e maschili sono bilanciati nel numero di geni funzionanti legati al sesso, poiché gli uomini hanno un cromosoma X e, di conseguenza, un set di geni del cromosoma X. Nelle donne, indipendentemente dal numero di cromosomi X nel genoma, uno rimane attivo e i restanti sono inattivati. Il numero di corpi di Barr è sempre inferiore di uno al numero di cromosomi X.

L'inattivazione del cromosoma X è di grande importanza per la pratica clinica. È questo fattore che determina che le anomalie nel numero di cromosomi X siano clinicamente relativamente più benigne delle anomalie negli autosomi. Una donna con tre cromosomi X può avere uno sviluppo mentale e fisico normale, a differenza delle pazienti con aberrazioni autosomiche (sindrome di Down, trisomie 13 e 18), che manifestano sintomi clinici molto gravi. Analogamente, l'assenza di uno degli autosomi è letale, mentre l'assenza di uno dei cromosomi X, sebbene accompagnata dallo sviluppo di una sindrome specifica (Shereshevsky-Turner), può essere considerata una condizione relativamente benigna.

L'inattivazione del cromosoma X può anche spiegare l'eterogeneità del quadro clinico negli eterozigoti per le malattie recessive legate al cromosoma X. Le donne eterozigoti per i geni dell'emofilia o della distrofia muscolare a volte presentano rispettivamente una tendenza al sanguinamento o alla debolezza muscolare. Secondo l'ipotesi di Lyon, l'inattivazione del cromosoma X è un evento casuale, per cui in ogni donna, in media, il 50% dei cromosomi X materni e il 50% di quelli paterni risultano inattivati. Il processo casuale è soggetto a una distribuzione normale, quindi in rari casi, quasi tutti i cromosomi X materni o, al contrario, quasi tutti i cromosomi X paterni possono essere inattivati. Se l'allele normale viene accidentalmente inattivato nella maggior parte delle cellule di un determinato tessuto di una donna eterozigote, il sintomo della malattia in lei sarà lo stesso di quello di un uomo omozigote.

Sindrome di Turner (disgenesia gonadica). La malattia è causata da una violazione della divergenza dei cromosomi sessuali, che si traduce in una monosomia completa o parziale del cromosoma X. Le manifestazioni cliniche tipiche sono associate al cariotipo 45, X0. Molti neonati presentano un edema linfatico pronunciato del dorso delle mani e dei piedi, nonché della parte posteriore del collo, quest'ultimo quasi patognomonico per la sindrome di Turner. Le ragazze più grandi e gli adulti sono caratterizzati da bassa statura, pieghe pterigoidee del collo, torace a botte, nevi multipli, coartazione dell'aorta, amenorrea, iposviluppo delle ghiandole mammarie e dei genitali esterni.

In alcuni casi, viene rilevata una variante a mosaico della sindrome di Shereshevsky-Turner, ovvero alcune cellule del corpo contengono un corredo cromosomico 45, X0, l'altra parte 46, XX, o 45, X0/47, XXX. Il fenotipo in questi casi varia da tipico della sindrome di Shereshevsky-Turner a quasi normale, e molte donne sono fertili. Il cariotipo consente di diagnosticare la malattia.

Talvolta, nei pazienti con sindrome di Shereshevsky-Turner, il cariotipo rivela che uno dei cromosomi X ha una forma normale, mentre l'altro forma un anello. Questa variante si sviluppa a causa della perdita di frammenti dei bracci corto e lungo.

In alcuni pazienti, un cromosoma X è normale e l'altro è un isocromosoma a braccio lungo. Quest'ultimo si forma dalla perdita dei bracci corti seguita dalla formazione di un nuovo cromosoma contenente solo i bracci lunghi.

In diverse famiglie, i maschi presentavano molte caratteristiche della sindrome di Shereshevsky-Turner, ma il cariotipo di questi bambini era normale, ovvero 46, XY. Il fenotipo della sindrome di Shereshevsky-Turner nei maschi con cariotipo normale era chiamato sindrome di Noonan. Questa sindrome è caratterizzata da alcune differenze fenotipiche rispetto alla sindrome di Shereshevsky-Turner: i pazienti sono più alti, il loro sviluppo sessuale è normale, sono fertili, la stenosi dell'arteria polmonare è più frequente della coartazione aortica e il ritardo mentale di solito non è grave.

Tutti i pazienti con sindrome di Shereshevsky-Turner necessitano di un cariotipo per escludere un mosaicismo con la presenza di una linea cellulare con cromosoma Y, ovvero cariotipo 46, XY/45, X0. In questi casi, in alcuni pazienti viene rilevata intersessualità. A causa dell'elevato rischio di sviluppare gonadoblastoma in questi pazienti, si raccomanda loro di sottoporsi all'asportazione profilattica delle gonadi durante l'infanzia.

Sindrome da trisomia X (47, XXX). Nelle donne affette da questa sindrome, il cariotipo rileva tre cromosomi X e lo studio della cromatina sessuale rileva due corpi di Barr nelle cellule dell'epitelio cervicale. Le pazienti sono caratterizzate da un lieve calo dell'intelligenza, la fertilità è spesso preservata (è possibile partorire bambini sani con un cariotipo normale) e, in alcuni casi, si riscontrano disturbi del linguaggio.

Nella pratica clinica, le donne presentano anche anomalie più rare dei cromosomi X: 48, XXXX e 49, XXXXX. Queste pazienti non presentano un fenotipo specifico e il rischio di ritardo mentale e malformazioni congenite aumenta con l'aumento del numero di cromosomi X.

La sindrome di Klinefelter (47,XXY) è un tipo di anomalia cromosomica piuttosto comune (osservata in 1 neonato maschio su 700). I pazienti sono tipicamente alti, hanno una corporatura eunucoide e presentano ginecomastia. La pubertà si verifica nei tempi normali. La maggior parte dei maschi ha un'intelligenza normale ma è sterile (probabilmente tutti i pazienti 47,XXY sono sterili).

Sono possibili varianti della sindrome di Klinefelter con 3, 4 e persino 5 cromosomi X (l'intelligenza diminuisce con l'aumentare del loro numero). Alcuni pazienti presentano un cariotipo 46, XX, nel qual caso una piccola porzione del cromosoma Y viene trasferita su uno dei cromosomi X o su un autosoma. La traslocazione non è sempre rilevabile dal cariotipo; la diagnosi viene confermata utilizzando sonde di DNA specifiche per il cromosoma Y. Il mosaicismo nella sindrome di Klinefelter è molto raro.

Sindrome 47, XYY. Le manifestazioni cliniche della sindrome sono lievi, sono possibili disturbi del linguaggio. Il cariotipo rivela la presenza di due cromosomi Y nei pazienti.

Ritardo mentale legato al cromosoma X (sindrome dell'X fragile). Esistono molti geni mutanti legati al cromosoma X che causano ritardo mentale senza malformazioni congenite (principalmente nei maschi). In alcuni di questi pazienti, il cromosoma X presenta una caratteristica strutturale durante il cariotipo: il braccio lungo si restringe bruscamente verso l'estremità e poi si allarga bruscamente, per cui l'estremità del braccio lungo è collegata al resto del cromosoma da un sottile "peduncolo". Durante la preparazione dei preparati cromosomici, questo "peduncolo" si rompe spesso, quindi è necessario utilizzare uno speciale metodo di coltura cellulare per rilevarlo.

Intersessualità. L'intersessualità è determinata geneticamente. In caso di dualità della struttura dei genitali esterni, è necessario eseguire un cariotipo. Utilizzando il metodo citogenetico, è possibile identificare tre cause principali di intersessualità.

• Anomalie cromosomiche.
• Mascolinizzazione 46, XX (pseudoermafroditismo femminile).
• Mascolinizzazione insufficiente 46, XY (pseudoermafroditismo maschile).

Le anomalie dei cromosomi sessuali includono varie forme di mosaicismo (con o senza il cromosoma Y), sindromi da disgenesia gonadica (cariotipo 46,XX e 46,XY) ed ermafroditismo vero (il cariotipo dei linfociti è spesso 46,XX e nelle cellule gonadiche è a mosaico). La dualità dei genitali è possibile anche con le trisomie 13 e 18 e con anomalie di altri autosomi.

La causa più comune di pseudoermafroditismo femminile è la forma virilizzante congenita di iperplasia della corteccia surrenale (sindrome adrenogenitale). La sindrome adrenogenitale è un gruppo di disturbi causati dalla carenza di enzimi deputati alla biosintesi ormonale nella corteccia surrenale, ereditati con modalità autosomica recessiva. Anche gli androgeni esogeni (ad esempio, se la donna incinta ha un tumore che secerne androgeni) possono causare mascolinizzazione fetale.

La causa dello pseudoermafroditismo maschile potrebbe essere una carenza di alcuni enzimi nell'iperplasia congenita della corteccia surrenale, che porta alla formazione di androgeni inattivi, incapaci di fornire un fenotipo maschile al feto maschio. Inoltre, esiste un gruppo di sindromi da resistenza agli androgeni che insorgono a causa di difetti nei geni (solitamente legati al cromosoma X) che codificano per i recettori degli androgeni (ad esempio, la sindrome da femminilizzazione testicolare).

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