Discheratosi congenita: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

La prima descrizione della discheratosi congenita (Dyskeratosis congenita) fu fatta dal dermatologo Zinsser nel 1906 e negli anni '30 fu integrata dai dermatologi Kohl ed Engman, per questo motivo un altro nome per questa rara forma di patologia ereditaria è "sindrome di Zinsser-Kohl-Engman".

La discheratosi congenita (sin. sindrome di Zinsser-Engmann-Cole) è una malattia rara ereditaria nella maggior parte dei casi con carattere recessivo legato al cromosoma X; il gene patologico è localizzato in Xq28.

Sintomi della discheratosi congenita

I principali sintomi clinici sono poichilodermia, alterazioni distrofiche delle unghie e leucoplachia delle mucose del cavo orale e dei genitali. Spesso si osservano cheratosi dei palmi delle mani e delle piante dei piedi, alterazioni di capelli, denti, tessuto osseo e muscolare, occhi e altri organi. Sono presenti alterazioni del sangue simili all'anemia di Fanconi e associate a ipoplasia del midollo osseo. Vi è una maggiore tendenza a sviluppare tumori maligni, anche nella zona leucoplachiale. I maschi sono più frequentemente colpiti. La causa della malattia è sconosciuta. Sono presenti evidenze di interruzione dei processi di divisione cellulare, instabilità cromosomica con aumento dello scambio di cromatidi fratelli e rotture nei loci 2q33 e 8q22, il che suggerisce la localizzazione dell'oncogene in questi punti.

Esistono prove di difetti nelle cellule staminali del midollo osseo e di una risposta immunitaria inadeguata.

La classica triade diagnostica della discheratosi congenita è costituita dai seguenti sintomi: iperpigmentazione reticolare della cute di viso, collo e spalle, distrofia ungueale e leucoplachia delle mucose. In totale, sono stati descritti circa 200 casi di discheratosi congenita. Tre quarti dei casi sono ereditati con modalità recessiva legata al cromosoma X, i restanti sono autosomici recessivi o autosomici dominanti. A seconda del tipo di ereditarietà, il rapporto tra maschi e femmine è di 4,7:1. È interessante notare che i casi di ereditarietà autosomica recessiva e autosomica dominante potrebbero in realtà rappresentare casi di ereditarietà legata al cromosoma X con inattivazione asimmetrica del cromosoma X nelle femmine portatrici, quando solo il cromosoma X che porta la mutazione del gene per la discheratosi congenita è attivo. Uno dei geni per la discheratosi congenita è mappato nella regione Xq28 ed è chiamato discherina. È stato ipotizzato un ruolo della discherina nell'inibizione dell'apoptosi delle cellule che la esprimono.

È importante notare la sorprendente variazione nell'età alla diagnosi. Nel complesso, sembra che la variante autosomica dominante della discheratosi congenita sia più lieve delle varianti legate al cromosoma X e autosomiche recessive.

Circa l'85% dei pazienti sviluppa anemia aplastica, rendendo la discheratosi congenita la seconda forma costituzionale più comune di insufficienza midollare dopo l'anemia di Fanconi. Le alterazioni della pelle e degli annessi cutanei vengono rilevate più spesso nei primi 10 anni di vita, con alterazioni ungueali particolarmente tipiche: inizialmente diventano fragili, acquisiscono striature longitudinali e assomigliano a unghie colpite da un fungo. Con l'età, le alterazioni ungueali progrediscono e spesso nella seconda decade di vita le singole lamine ungueali scompaiono completamente, questo è particolarmente tipico per il quinto dito del piede. La depigmentazione reticolare è variabile: da un effimero reticolo grigiastro della pelle ad ampie aree di depigmentazione, di circa 4-8 mm di diametro, su uno sfondo scuro iperpigmentato. La depigmentazione reticolare è particolarmente pronunciata nella zona del collo e del torace. La leucoplachia della mucosa orale compare più spesso nella seconda decade di vita. Una caratteristica di tutte le manifestazioni cutanee della discheratosi congenita è il loro aggravamento con l'età. Di norma, i segni di discheratosi ectodermica compaiono diversi anni prima dello sviluppo della citopenia; talvolta la diagnosi di discheratosi congenita viene formulata dopo la comparsa di alterazioni ematologiche, sebbene l'analisi retrospettiva consenta spesso di identificare una manifestazione precoce di altri segni caratteristici. È importante notare che sono stati descritti anche casi di comparsa di alterazioni cutanee caratteristiche dopo lo sviluppo di anemia aplastica. Oltre alla classica triade diagnostica, sono state descritte numerose anomalie dei derivati ectodermici in pazienti con discheratosi congenita, che a volte danno origine a combinazioni cliniche molto bizzarre che portano i pazienti a rivolgersi a medici di diverse specialità.

L'età media alla diagnosi di aplasia emopoietica nella discheratosi congenita è di circa 8 anni, approssimativamente coincidente con l'età di manifestazione della pancitopenia nell'anemia di Fanconi. I primi sintomi clinici più comuni sono ripetute epistassi dovute alla progressiva trombocitopenia, che spesso precede di diversi anni la comparsa di anemia e neutropenia. Le caratteristiche ematologiche dell'anemia aplastica nella discheratosi congenita non presentano caratteristiche specifiche: oltre alla pancitopenia, si riscontrano macrocitosi e un aumento della concentrazione di HbF. Se l'esame del midollo osseo viene eseguito nella fase precoce della malattia, la sua cellularità può essere aumentata, ma successivamente, con l'aumento della citopenia, la cellularità del midollo osseo diminuisce inevitabilmente.

Nella discheratosi congenita, sono interessati i derivati di tutti e tre i foglietti embrionali: entoderma, mesoderma ed ectoderma. Tra le anomalie descritte nella discheratosi congenita, è interessante notare una grave immunodeficienza progressiva, talvolta associata a ipoplasia cerebellare ( sindrome di Hoyeraall-Hreidarsson), una tendenza a sviluppare cirrosi e fibrosi epatica e polmonare, nonché una predisposizione alle neoplasie maligne. Tumori maligni sono stati registrati in più di 20 pazienti con discheratosi congenita, il più delle volte a interessare l'orofaringe e il tratto gastrointestinale; a seconda del tipo istologico, predominavano adenocarcinomi e carcinomi squamocellulari.

A differenza dell'anemia di Fanconi, gli studi sulla sensibilità ai clastogeni bifunzionali delle cellule di pazienti con discheratosi congenita di tutti i tipi di ereditarietà (diepossibutano, mitomicina o mostarda azotata) non rivelano un aumento del numero di anomalie cromosomiche, il che consente una chiara differenziazione di queste due patologie, talvolta fenotipicamente simili. Il trattamento conservativo dell'insufficienza midollare nella discheratosi congenita è molto difficile e finora non si è rivelato promettente. In alcuni pazienti, è possibile ottenere un miglioramento transitorio dell'emopoiesi con gli androgeni.

Patomorfologia. Rivelano un leggero assottigliamento dell'epidermide, una lieve ipercheratosi, una pigmentazione irregolare dello strato basale, e nel derma un aumento del numero di melanofagi, spesso localizzati perivascolari nello strato papillare e nella parte superiore dello strato reticolare, talvolta anche nel tessuto sottocutaneo.

Nella parte superiore del derma si osservano infiltrati striati o focali di natura linfoistiocitaria. VG Kolyadenko et al. (1979) hanno osservato un'alterazione della struttura delle fibre collagene, caratterizzata da omogeneizzazione e frammentazione delle fibre elastiche.

Trattamento della discheratosi congenita

L'esperienza del trapianto allogenico di midollo osseo nella discheratosi congenita è contraddittoria: l'attecchimento dell'innesto può essere ottenuto nella stragrande maggioranza dei pazienti, ma l'elevata mortalità per GVHD, malattia veno-occlusiva di fegato, reni e polmoni limita l'uso di questo metodo. Con ogni probabilità, la radiochemioterapia ad alte dosi e la reazione da malattia del trapianto contro l'ospite accelerano la naturale evoluzione dei derivati interessati del mesoderma e dell'endoderma, poiché nei pazienti con discheratosi congenita, casi di malattia veno-occlusiva e cirrosi epatica idiopatica, così come polmonite interstiziale idiopatica, sono stati descritti come varianti dell'evoluzione naturale della malattia e al di fuori del contesto del trapianto allogenico di midollo osseo. Un ulteriore ostacolo al successo del trapianto di midollo osseo è il possibile utilizzo di un fratello come donatore che soffre anch'egli di discheratosi congenita ma che non ha ancora manifestato sintomi della malattia.

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