Disturbo del metabolismo della metionina

Diversi difetti nel metabolismo della metionina portano all'accumulo di omocisteina (e del suo dimero, l'omocistina), con effetti negativi tra cui una tendenza alla trombosi, alla lussazione del cristallino e a disturbi del sistema nervoso e scheletrico.

L'omocisteina è un metabolita intermedio della metionina; viene rimetilata per formare metionina o combinata con la serina nella cascata di transulfurazione per formare cistationina e poi cisteina. La cisteina viene poi metabolizzata a solfito, taurina e glutatione. Diversi difetti nella rimetilazione o nella transulfurazione possono portare all'accumulo di omocisteina, che è la causa di malattie.

Il primo passaggio nel metabolismo della metionina è la sua conversione in adenosilmetionina; ciò richiede l'enzima metionina adenosiltransferasi. La carenza di questo enzima provoca livelli elevati di metionina che non sono clinicamente significativi, se non per il fatto che causano risultati falsi positivi nello screening neonatale per l'omocistinuria.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Omocistinuria classica

L'omocistinuria è un disturbo derivante da un deficit di cistationina beta sintetasi, che catalizza la formazione di cistatione da omocisteina e serina, ed è ereditata con modalità autosomica recessiva. L'omocisteina si accumula e dimerizza formando disolfuro di omocisteina, che viene escreto con le urine. Poiché la rimetilazione non è compromessa, parte dell'omocisteina in eccesso viene convertita in metionina, che si accumula nel sangue. L'eccesso di omocisteina predispone alla trombosi e ha un effetto negativo sul tessuto connettivo (probabilmente agendo sulla fibrillina), in particolare su occhi e scheletro; effetti negativi sul sistema nervoso possono derivare dalla trombosi e dall'esposizione diretta.

La tromboembolia arteriosa e venosa può verificarsi a qualsiasi età. Molti pazienti presentano ectopia del cristallino (sublussazione del cristallino), ritardo mentale e osteoporosi. I pazienti possono presentare un fenotipo simile alla sindrome di Marfan, anche se di solito non sono alti.

La diagnosi si basa sullo screening neonatale per l'aumento della metionina sierica; l'aumento dell'omocisteina plasmatica conferma la diagnosi. Vengono utilizzati anche dosaggi enzimatici sui fibroblasti cutanei. Il trattamento prevede una dieta a basso contenuto di metionina e piridossina ad alto dosaggio (un cofattore della cistationina sintetasi) 100-500 mg per via orale una volta al giorno. Poiché circa la metà dei pazienti risponde alla sola piridossina ad alto dosaggio, alcuni medici non limitano la metionina in questi pazienti. Anche la betaina (trimetilglicina), che migliora la rimetilazione, può contribuire a ridurre l'omocisteina; la dose è di 100-120 mg/kg per via orale due volte al giorno. Viene somministrato anche acido folico 500-1000 mcg una volta al giorno. Lo sviluppo intellettivo è normale o quasi normale quando il trattamento viene iniziato precocemente.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Altre forme di omocistinuria

Diversi difetti nel processo di rimetilazione possono portare all'omocistinuria. Tra questi, deficit di metionina sintasi (MS) e MC reduttasi (MCP), assunzione inadeguata di metilcobalamina e adenosilcobalamina e deficit di metilentetraidrofolato reduttasi (MTHFR, necessaria per la formazione di 5-metilentetraidrofolato, necessario per l'azione della metionina sintasi). Poiché la metionina non è elevata in queste forme di omocistinuria, non vengono rilevate dallo screening neonatale.

I sintomi sono simili a quelli di altre forme di omocistinuria. Inoltre, la SM e il deficit di MCP sono associati a compromissione neurologica e anemia megaloblastica. Le manifestazioni cliniche del deficit di MTHFR variano, tra cui ritardo mentale, psicosi, debolezza, atassia e spasticità.

La diagnosi di deficit di MS e MSR è suggerita dalla presenza di omocistinuria e anemia megaloblastica e confermata dal test del DNA. In presenza di difetti di cobalamina, si osservano anemia interregionale e acidemia metilmalonica. Il deficit di MTHFR è diagnosticato tramite test del DNA.

La terapia sostitutiva viene effettuata con idrossicobalamina 1 mg per via intramuscolare una volta al giorno (nei pazienti con difetto di SM, MCP e cobalamina) e acido folico nelle dosi indicate per l'omocistinuria classica.

Cistationinuria

Questa malattia è causata da una carenza di cistationasi, che converte la cistationina in cistina. L'accumulo di cistationina porta a un aumento dell'escrezione urinaria, ma non si manifesta clinicamente.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Deficit di solfito ossidasi

La solfito ossidasi converte il solfito in solfato nella fase finale della degradazione di cisteina e metionina; ciò richiede il cofattore molibdeno. La carenza dell'enzima o del cofattore causa manifestazioni cliniche simili; entrambe sono ereditate con modalità autosomica recessiva. Nelle forme più gravi, le manifestazioni cliniche si sviluppano nel periodo neonatale e includono convulsioni, ipotonia e mioclono, che progrediscono fino alla morte precoce. I pazienti con forme più lievi possono sviluppare manifestazioni cliniche simili alla paralisi cerebrale e possono avere movimenti coreiformi. La diagnosi è suggerita dall'aumento dei livelli di solfito urinario e confermata dalla misurazione dei livelli dell'enzima nei fibroblasti e dei livelli del cofattore nel tessuto epatico. Il trattamento è di supporto.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]